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Objective To determine the incidence and risk factors of first cardiovascular event (CVE) in patients with chronic inflammatory rheumatic diseases (CIRD). Methods Analysis of data after 2.5 years of follow-up from the prospective study CARMA project, that includes patients with CIRD [rheumatoid arthritis (RA), ankylosing spondylitis (AS), and psoriatic arthritis (PsA)] and matched individuals without CIRD from 67 hospitals in Spain. CVE cumulative incidence per 1000 patients was calculated after 2.5 years from the start of the project. Weibull proportional hazard model was used to calculate hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (95% CI) of the risk factors. Results 2595 (89.1%) patients completed the 2.5 years of follow-up visit. Cumulative incidence of CVE in patients with CIRD was 15.30 cases per 1000 patients (95% CI: 12.93-17.67), being higher in the subgroup with AS; 22.03 (95% CI: 11.01-33.04). Patients with AS (HR: 4.11; 95% CI: 1.07-15.79), those with older age (HR: 1.09; 95% CI: 1.05-1.13), systolic hypertension (HR: 1.02; 95% CI: 1.00-1.04) and long duration of the disease (HR: 1.07; 95% CI: 1.03-1.12) were at higher risk of first CVE during the 2.5 years of follow-up. In contrast, female gender was a protective factor (HR: 0.43; 95% CI: 0.18-1.00). Conclusion Among CIRD patients prospectively followed-up at rheumatology outpatient clinics, those with AS show higher risk of first CVE. Besides cardiovascular risk factors, such as hypertension, being a man and older

The present invention relates to the use of allelic variants of human TLR10, including the allelic variant of human TLR10, I473T, as biomarkers for predicting gravity or prognosis in inflammatory diseases, including rheumatoid arthritis, and/or for predicting the response to a treatment using anti-inflammatory agents such as anti-TNFα agents. RESUMEN: La presente invención se refiere al uso de variantes alélicas de TLR10 humano, incluyendo a la variante alélica de TLR10 humano I473T: como biomarcador para predecir la gravedad o el pronóstico en enfermedades inflamatorias, incluyendo la artritis reumatoide y/o para predecir la respuesta a un tratamiento con agentes antiinflamatorios, tales como agentes anti-TNFα. Solicitud Internacional: PCT/ES2017/000089 (07.07.2017) Nº Pub. Solicitud Internacional: WO2018/020060A1 (01.02.2018)

La presente invención se refiere al uso de variantes alélicas de TLR10 humano, incluyendo a la variante alélica de TLR10 humano I473T, como biomarcador para predecir la gravedad o el pronóstico en enfermedades inflamatorias, incluyendo la artritis reumatoide y/o para predecir la respuesta a un tratamiento con agentes antiinflamatorios, tales como agentes anti-TNF [al]. Solicitud: 201600636 (26.07.2016) Nº Pub. de Solicitud: ES2656587A1 (27.02.2018) Nº de Patente: ES2656587B1(11.12.2018)

Objective Cardiovascular (CV) disease is one of the main causes of morbi-mortality in spondyloarthritis (SpA), partially explained by traditional CV risk factors. Information on lipoprotein(a) [Lp(a)], a non-conventional risk factor, in SpA is scarce. In this study we assessed the prevalence of hyperlipoproteinaemia(a) in SpA patients and analysed the possible related factors. Methods A baseline analysis was made of ankylosing spondylitis (AS) and psoriatic arthritis (PsA) patients and controls included in the CARMA project (CARdiovascular in RheuMAtology), a 10-year prospective study evaluating the risk of CV events in chronic inflammatory rheumatic diseases. A multivariate logistic regression model was performed using hyperlipoproteinaemia( a) (Lp(a) >50 mg/dl) as a dependent variable and adjusting for confounding factors. Results 19.2% (95% CI: 16.80-22.05) of the SpA patients [20.7% (95% CI: 16.91-24.82) of those with AS and 17.7% (95% CI: 14.15-21.75) of those with PsA] and 16.7% (95% CI: 13.23-20.86) of the controls had hyperlipoproteinaemia(a) (p=0.326). Adjusting for age and sex, SpA patients were more likely to have hyperlipoproteinaemia(a) than controls (OR: 1.43, 95% CI: 1.00-2.04; p=0.05), especially those with AS (OR: 1.81, 95% CI: 1.18-2.77; p=0.007). In the adjusted model, apolipoprotein B in all patients, non-steroidal anti-inflammatory drugs in AS, and female sex in PsA, were associated with hyperlipoproteinaemia(a). No disease-specific factors associated with hyperlipoproteinaemia(a) were identified. Conclusion SpA patients show a moderately increased risk of hyperlipoproteinaemia(a) compared to controls, especially those with AS. Lp(a) determination may be of interest to improve the CV risk assessment in SpA patients.

L’embaràs a l’Artritis Reumatoide (AR) proporciona un model únic per l’estudi dels mecanismes biològics de la malaltia. Durant l’embaràs, generalment, es produeix una interrupció transitòria de l’activitat de l’AR que es reprèn després del part. En conseqüència, l’estudi dels patrons moleculars associats als canvis en l’activitat de la malaltia durant l’embaràs podria proporcionar una informació essencial sobre les principals vies biològiques de la malaltia. Aquí perfilem els transcriptomes de 8.604 cèl·lules mononuclears de sang perifèrica d’alta qualitat (CMSP) amb sc-RNAseq de dues dones amb AR a la setmana 30 de gestació i la setmana 8 del postpart. Es van estudiar les CMSP després de cultiu in vitro durant 48 hores amb i sense estimulació de cèl·lules T. El present estudi és el primer atles amb single cell de CMSP a AR durant l’embaràs i el postpart. L’anàlisi inicial agrupat de les cèl·lules va dividir-les en cèl·lules Natural Killer i T no estimulades, cèl·lules T estimulades, cèl·lules mieloides i cèl·lules B. Aquests clústers es van subdividir en 35 clústers més específics. Hem detectat un gradient d’activitat efectora al compartiment de cèl·lules T no estimulades. Al postpart, l’anàlisi de la composició cel·lular va revelar, en les cèl·lules no estimulades, un augment de les cèl·lules T naïf en repòs i de les cèl·lules T CD8+ que produeixen GZMA+ GNLY+. En les cèl·lules estimulades, l’anàlisi va revelar un augment de cèl·lules de memòria central T activades amb alt contingut ribosòmic i les cèl·lules T naïf activades recentment. A les cèl·lules de l’embaràs, hem trobat una resistència immune a l’estimulació cel·lular en els monòcits CD14+ i NK CD16+ CD56dim. Finalment, l'expressió gènica diferencial en els diferents tipus cel·lulars va revelar gens potencialment relacionats amb la modulació de la malaltia durant l'embaràs. També gens que podrien estar implicats en l’embaràs i l’oncogènesi i, gens implicats en RA i preeclàmpsia. El embarazo en la Artritis Reumatoide (AR) proporciona un modelo único para el estudio de los mecanismos biológicos de la enfermedad. Durante el embarazo, generalmente, se produce una interrupción transitoria de la actividad de la AR que se retoma después del parto. En consecuencia, el estudio de los patrones moleculares asociados a los cambios en la actividad de la enfermedad durante el embarazo podría proporcionar una información esencial sobre las principales vías biológicas de la enfermedad. Aquí perfilamos los transcriptomas de 8.604 células mononucleares de sangre periférica de alta calidad (CMSP) con sc-RNAseq de dos mujeres con AR en la semana 30 de gestación y en la semana 8 del postparto. Se van a estudiar las CMSP después de cultivo in vitro durante 48 horas con y sin estimulación de células T. El presente estudio es el primer atlas con single cell de CMSP en AR durante el embarazo y el postparto. El análisis inicial agrupado de las células las divide en células Natural Killer y T no estimuladas, células T estimuladas, células mieloides y células B. Estos clústeres se subdividieron en 35 clústeres más específicos. Hemos detectado un gradiente de actividad efectora en el compartimento de células T no estimuladas. En el postparto, el análisis de la composición celular reveló, en las células no estimuladas, un aumento de las células T naïf en reposo y de las células T CD8+ que producen GZMA+ GNLY+. En las células estimuladas, el análisis reveló un aumento de células de memoria central T activadas con alto contenido ribosómico y las células T naïf activadas recientemente. En las células del embarazo, hemos encontrado una resistencia inmune a la estimulación celular en los monocitos CD14+ y NK CD16+ CD56dim. Finalmente, la expresión génica diferencial en los diferentes tipos celulares reveló genes potencialmente relacionados con la modulación de la enfermedad durante el embarazo. También genes que podrían estar implicados en el embarazo y la oncogénesis y, genes implicados en RA y preeclampsia. Pregnancy in Rheumatoid Arthritis (RA) provides a unique model to study the biological mechanisms of the disease. In RA pregnancy, there is generally a transitory interruption of disease activity that is resumed after delivery. Consequently, the study of the molecular patterns associated with changes in disease activity during pregnancy could provide essential information on the main biologic pathways in the disease. Here we profile the transcriptomes of 8,604 high quality peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) with sc-RNAseq from two RA women at the 30th week of gestation and at the 8th week of postpartum. PBMCs were studied after in vitro culture for 48 hours with and without T cell stimulation. The present study is the first single-cell atlas of PBMCs of RA during pregnancy and postpartum. An initial cell clustering analysis divided the cells into NK and unstimulated T cells, stimulated T cells, myeloid cells and B cells. These clusters could be further subdivided into 35 highly specific clusters. We detected an effectorness gradient in the unstimulated T cell compartment. In postpartum, cell composition analysis revealed an increase in unstimulated resting naïve T cells and GZMA+ GNLY+ producing CD8+ T cells. In stimulated cells, the analysis revealed an increase in activated T central memory cells with high ribosomal content and recently activated naïve T cells. In cells from pregnancy, we found an immune resistance to cell stimulation in CD14+ monocytes and CD16+ CD56dim NKs. Finally, differential gene expression between the different cell clusters revealed genes related possibly associated to modulation of disease during pregnancy. Also, genes that could be involved in pregnancy and oncogenesis and genes involved in RA and preeclampsia. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Introducció. Resulta d’especial interès estudiar la relació existent entre la Fibromiàlgia i la Sensibilitat al Gluten No Celíaca (SGNC) per la prevalença d’ambdues malalties, pels símptomes extra intestinals semblants i per la resposta a una Dieta Sense Gluten (DSG) objectivada en alguns pacients amb Fibromiàlgia. Hipòtesi. La prevalença de la SGNC seria més gran en pacients amb Fibromiàlgia que l’estimada a la població general, un percentatge de pacients amb Fibromiàlgia superior al 25% respondria a una DSG de sis setmanes de durada, un percentatge de pacients responedors a la DSG superior al 50 % no compliria els criteris diagnòstics per a SGNC i les característiques basals dels pacients s’associarien tant a la resposta a la DSG com al compliment dels criteris diagnòstics de SGNC. Objectius. L’objectiu principal va ser establir la prevalença de la SGNC segons els criteris dels experts de Salerno en una cohort de pacients adults amb Fibromiàlgia d’una unitat hospitalària especialitzada. Els objectius secundaris van ser avaluar la resposta clínica a la DSG de sis setmanes de durada, l’evolució de la simptomatologia intestinal i extra intestinal, el percentatge de pacients responedors a la DSG que no van complir els criteris diagnòstics i les característiques basals que es van associar tant a la resposta a la DSG com al compliment dels criteris diagnòstics de SGNC. Mètodes. Estudi experimental no controlat dut a terme en una cohort de pacients amb Fibromiàlgia d’una Unitat Hospitalària entre Juny de 2018 i Desembre de 2019. Dels candidats a participar a l’estudi, pacients adults que complien criteris de classificació i de diagnòstic per a Fibromiàlgia, es van excloure aquells amb diagnòstics previs d’Al·lèrgia al Blat (AB), Malaltia Celíaca (MC) i aquells que estaven realitzant una DSG. Posteriorment, se’ls va fer una analítica i una fibrogastroscòpia i es van descartar aquells pacients que complien criteris d’AB o MC. Tots els pacients seleccionats van seguir els dos passos dels criteris de Salerno: avaluació de la resposta a la DSG i provocació amb gluten controlada amb placebo a simple cec als responedors a la dieta. Es va analitzar el percentatge de pacients que complien els criteris diagnòstics de Salerno, que responien a la DSG, que milloraven més del 30% i del 50% en determinades variables clíniques després de la dieta, el canvi mitjà en aquestes variables, les diferències en les característiques basals entre pacients responedors i no responedors a la dieta i entre complidors i no complidors dels criteris i els factors predictors de resposta i de compliment dels criteris mitjançant els tests estadístics corresponents. Resultats. 142 pacients amb Fibromiàlgia van ser seleccionats per participar a l’estudi. Es va objectivar una prevalença de la SGNC del 5,6%, similar a l’estimada a la població general. Només un 21,8% dels pacients va respondre a la DSG, preferentment a expenses de millora en la simptomatologia intestinal. No es va observar una millora significativa de la simptomatologia extra intestinal. Un 74,2% dels pacients que van respondre a la DSG no van complir els criteris diagnòstics de SGNC. Els factors predictors de la resposta a la DSG van ser la presència de diarrea i de limfòcitosi intraepitelial i un menor grau d’ansietat. No es van trobar característiques basals associades al compliment dels criteris de SGNC en responedors a causa del baix nombre de pacients que van discriminar entre gluten i placebo. Conclusió. Segons els resultats obtinguts en aquest estudi, no es pot recomanar una DSG de forma sistemàtica a tots els pacients amb Fibromiàlgia, encara que es podria valorar en aquells amb presència de diarrea i/o de limfocitosi intraepitelial per avaluar si es produeixen millores en la seva simptomatologia intestinal. Introducción. Resulta de especial interés estudiar la relación existente entre la Fibromialgia y la Sensibilidad al Gluten No Celíaca (SGNC) por la prevalencia de ambas enfermedades, por sus síntomas extra intestinales parecidos y por la respuesta a una Dieta Sin Gluten (DSG) objetivada en algunos pacientes con Fibromialgia. Hipótesis. La prevalencia de la SGNC sería mayor en pacientes con Fibromialgia que la estimada en la población general, un porcentaje de pacientes con Fibromialgia superior al 25% respondería a una DSG de seis semanas de duración, un porcentaje de pacientes respondedores a la DSG superior al 50% no cumpliría los criterios diagnósticos para SGNC y características basales de los pacientes se asociarían tanto a la respuesta a la DSG como al cumplimiento de los criterios diagnósticos de SGNC. Objetivos. El objetivo principal fue establecer la prevalencia de la SGNC según los criterios de los expertos de Salerno en una cohorte de pacientes adultos con Fibromialgia de una unidad hospitalaria especializada. Los objetivos secundarios fueron evaluar la respuesta clínica a la DSG de seis semanas de duración, la evolución de la sintomatología intestinal y extra intestinal, el porcentaje de pacientes respondedores a la DSG que no cumplieron los criterios diagnósticos y las características basales que se asociaron tanto a la respuesta a la DSG como al cumplimiento de los criterios diagnósticos de SGNC. Métodos. Estudio experimental no controlado llevado a cabo en una cohorte de pacientes con Fibromialgia de una Unidad Hospitalaria entre Junio de 2018 y Diciembre de 2019. De los candidatos a participar en el estudio, pacientes mayores de edad que cumplían criterios de clasificación y de diagnóstico para Fibromialgia, se excluyeron aquellos con diagnósticos previos de Alergia al Trigo (AT), Enfermedad Cedlíaca (EC) y aquellos que estaban realizando una DSG. Posteriormente, se les realizó una analítica y una fibrogastroscopia y se descartaron aquellos pacientes que cumplían criterios de AT o EC. Todos los pacientes seleccionados siguieron los dos pasos de los criterios de Salerno: evaluación de la respuesta a la DSG y provocación con gluten controlada con placebo a simple ciego en los respondedores a la dieta. Se analizó el porcentaje de pacientes que cumplían los criterios diagnósticos de Salerno, que respondían a la DSG, que mejoraban más del 30% y del 50% en determinadas variables clínicas tras la dieta, el cambio medio en estas variables, las diferencias en las características basales entre pacientes respondedores y no respondedores a la dieta y entre cumplidores y no cumplidores de los criterios y los factores predictores de respuesta y de cumplimiento de los criterios mediante los test estadísticos correspondientes. Resultados. 142 pacientes con Fibromialgia fueron seleccionados para participar en el estudio. Se objetivó una prevalencia de la SGNC del 5,6%, similar a la estimada en la población general. Sólo un 21,8% de los pacientes respondió a la DSG, preferentemente a expensas de mejoría en la sintomatología intestinal. No se observó mejoría significativa de la sintomatología extra intestinal. Un 74,2% de los pacientes que respondieron a la DSG no cumplieron los criterios diagnósticos de SGNC. Los factores predictores de la respuesta a la DSG fueron la presencia de diarrea y de linfocitosis intraepitelial y un menor grado de ansiedad. No se hallaron características basales asociadas al cumplimiento de los criterios de SGNC en respondedores debido al bajo número de pacientes que discriminaron entre gluten y placebo. Conclusión. Según los resultados obtenidos en este estudio, no puede recomendarse una DSG de forma sistemática a todos los pacientes con Fibromialgia, aunque podría valorarse en aquellos con presencia de diarrea y/o de linfocitosis intraepitelial para evaluar si se producen mejorías en su sintomatología intestinal. Introduction. It is of special interest to study the relationship between Fibromyalgia and Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS), for its prevalence, for its similar extra intestinal symptoms and for the response to a Gluten Free Diet (FGD) objectified in some patients with Fibromyalgia. Hypothesis. The prevalence of NCGS would be higher in patients with Fibromyalgia than the estimated in the general population, a percentage of Fibromyalgia patients greater than 25% would respond to a six-week GFD, a percentage of responders to a GFD greater than 50% would not fulfill the NCGS diagnostic criteria and there would be baseline characteristics of the patients that would be associated with the response to a GFD and the fulfillment of the NCGS diagnostic criteria. Objectives. The main objective of the study was to establish the prevalence of NCGS according to the Salerno experts’ criteria in a cohort of Fibromyalgia patients from a Specialized Hospital Unit. The secondary objectives were to evaluate the clinical response to the six-week GFD, the evolution of intestinal and extra intestinal symptoms, the percentage of responders to the GFD who did not fulfill the NCGS diagnostic criteria and the baseline characteristics that were associated with the response to the GFD and the fulfillment of the NCGS diagnostic criteria. Methods. Uncontrolled experimental study in a cohort of patients with Fibromyalgia from a Hospital Unit between June 2018 and December 2019. Of the candidates for the participation in the study, consecutive patients who fulfilled the classification and the diagnostic criteria for Fibromyalgia at least 18 years old, those with previous diagnoses of Wheat Allergy (WA) or Celiac Disease (CD) and those who were already following a GFD were excluded. Subsequently, a blood test and a fibro gastroscopy were performed and those patients who fulfilled criteria for WA or CD were excluded. All the selected patients followed the two steps of the Salerno Experts’ criteria: evaluation of the response to the six-week GFD and placebo-controlled gluten challenge in responders performed by a single blinded procedure. The percentage of patients that fulfilled the Salerno Experts’ Criteria for NCGS, that responded to a six-week GFD, that achieved greater than 30% and 50% improvements in clinical outcomes, the mean changes in these outcomes from baseline, the differences in baseline characteristics between responders and non-responders to the GFD and between criteria fulfillers and criteria non-fulfillers and baseline characteristics associated with the response to the GFD and the fulfillment of the NCGS diagnostic criteria were analyzed using appropriate statistical test. Results. 142 patients with Fibromyalgia in whom CD and WA had been excluded were selected for participating in the study. A prevalence of NCGS of 5.6%, similar to that estimated in the general population (0.6-6%), was observed. Only 21.8% of the patients responded to the GFD, preferably at the expense of improvement in intestinal symptoms. No significant improvement in extra intestinal symptoms was observed. 74.2% of the patients who responded to the GFD did not fulfill the Salerno Experts’ Criteria for NCG. Predictive factors of the response to the GFD were the presence of diarrhea and intraepithelial lymphocytosis and lower levels of anxiety. No baseline characteristics were found associated with the fulfillment of the NCGS criteria in responders to the GFS due to the low number of patients who discriminated between gluten and placebo in placebo-controlled gluten challenge. Conclusion. According to the results obtained in this study, a FGD cannot be systematically recommended to all patients with Fibromyalgia, although it could be evaluated in those with diarrhea or intraepithelial lymphocytosis to evaluate if there are improvements in their intestinal symptoms. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

L'artritis inflamatòria representa una gran càrrega social i econòmica tot i els recents avenços terapèutics. Malgrat un millor coneixement dels mecanismes patogénics, l'elecció de l'tractament encara es realitza a manera de prova, el que condueix a una manca de control de l'activitat de la malaltia en aproximadament el 30% dels pacients i una alta taxa d'efectes secundaris. La identificació de mediadors de malaltia i predictors de resposta a el tractament és necesaria per permetre el tractament adequat i aconseguir la remissió clínica o al menys una baixa activitat de la malaltia. És poc prob-able que un sol biomarcador proporcioni informació suficient per explicar aquestes malalties heterogènies. La metabolòmica és una eina que es pot utilitzar per al descobriment de biomarcadors, ja que pot identificar perfils d'una gran quantitat de metabòlits en diferents tipus de mostres. Els metabòlits no són només el resultat final dels processos químics que tenen lloc en la cèl·lula, sinó que també juguen un paper crític en una varietat de processos cel·lulars, com les modificacions postranslacionals i la regulació de les cèl·lules immunes. Amb la hipòtesi que els metabòlits circulants reflecteixen processos sinovials, aquest projecte va tenir com a objectiu estudiar els metabòlits circulants en relació amb l'activitat de la enfermedad y la resposta als fàrmacs antireumàtics modificadors de la malaltia. Descrivim diferents perfils metabolòmics en pacients amb artritis inflamatòria comparats amb controls. També identifiquem metabòlits que es correlacionen amb l'activitat de la malaltia i que poden ser mediadors de la malaltia, així com metabòlits associats amb la resposta a el tractament. La artritis inflamatoria representa una gran carga social y económica a pesar de los recientes avances terapéuticos. A pesar de un mejor conocimiento de los mecanismos patogénicos, la elección del tratamiento todavía se realiza a modo de prueba, lo que conduce a una falta de control de la actividad de la enfermedad en aproximadamente el 30 % de los pacientes y una alta tasa de efectos secundarios. La identificación de mediadores de enfermedad y predictores de respuesta al tratamiento es necesaria para permitir el tratamiento adecuado y lograr la remisión clínica o al menos una baja actividad de la enfermedad. Es poco probable que un solo biomarcador proporcione información suficiente para explicar estas enfermedades heterogéneas. La metabolómica es una herramienta que se puede utilizar para el descubrimiento de biomarcadores, ya que puede identificar perfiles de una gran cantidad de metabolitos en diferentes tipos de muestras. Los metabolitos no son solo el resultado final de los procesos químicos que ocurren en la célula, sino que también juegan un papel crítico en una variedad de procesos celulares, como las modificaciones postranslacionales y la regulación de las células inmunes. Con la hipótesis de que los metabolitos circulantes reflejan procesos sinoviales, este proyecto tuvo como objetivo estudiar los metabolitos circulantes en relación con la actividad de la enfermedad y la respuesta a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Describimos diferentes perfiles metabolómicos en pacientes con artritis inflamatoria comparados con controles. También identificamos metabolitos que se correlacionan con la actividad de la enfermedad y que pueden ser mediadores de la enfermedad, asi como metabolitos asociados con la respuesta al tratamiento. Inflammatory arthritis represents a great social and economic burden despite recent therapeutic advances. Although we have a better understanding of the pathogenic mechanisms, treatment election is still made on a trial basis, which leads to lack of control of disease activity in approximately 30% of patients and a high rate of side effects. The identification of disease mediators and predictors of response to treatment are needed to allow the adequate treatment and achieve clinical remission or at least low disease activity. A single biomarker is unlikely to provide sufficient information to explain these heterogeneous diseases. Metabolomics is a tool that can be used for biomarker discovery as it can identify profiles of a large number of metabolites in different types of samples. Metabolites are not just the end result of chemical processes that occur in the cell, but also play critical role in a variety of cellular processes, such as post-translational modifications and immune cell regulation. With the hypothesis that circulating metabolites reflect synovial processes, this project aimed to study circulating metabolites in relation to disease activity and response to disease modifying anti- rheumatic drugs. We described different metabolomic profiles in patients with inflammatory arthritis compared to controls. We also identified metabolites that correlate with disease activity and that may be mediators of disease, as well as metabolites that are associated with response to treatment.

L'artritis reumatoide (AR) és una malaltia inflamatòria crònica de caràcter sistèmic que afecta de manera preferent a les articulacions. El tractament de l'AR ha canviat de forma radical en l'última dècada. Això és a causa del desenvolupament de nous tractaments biològics dirigits contra molècules directament implicades en la patogènesi de l'AR. Un d'aquests tractaments és el Tocilizumab (RoACTEMRA ®) un anticòs monoclonal humanitzat que bloqueja l'acció de la Interleucina-6. TCZ ha estat aprovat recentment per al tractament de l'AR. El present projecte té com a objectiu avaluar la seguretat i eficàcia de TCZ en pacients amb AR inclosos en l'assaig clínic ACT-SURE (MA21573), provinents de la consulta externa monogràfica de pacients amb AR de l'Hospital Universitari Vall d'Hebron. La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica de carácter sistémico que afecta de forma preferente a las articulaciones. El tratamiento de la AR ha cambiado de forma radical en la última década. Esto es debido al desarrollo de nuevos tratamientos biológicos dirigidos contra moléculas directamente implicadas en la patogénesis de la AR. Uno de estos tratamientos es el Tocilizumab (RoACTEMRA®) un anticuerpo monoclonal humanizado que bloquea la acción de la Interleucina-6. TCZ ha sido aprobado recientemente para el tratamiento de la AR. El presente proyecto tiene como objetivo evaluar la seguridad y eficacia de TCZ en pacientes con AR incluidos en el ensayo clínico ACT-SURE (MA21573), provenientes de la consulta externa monográfica de pacientes con AR del Hospital Universitari Vall d'Hebron.

La fatiga és un símptoma freqüent entre els pacients amb malalties cròniques com la AR. És un concepte on interaccionen aspectes biològics, psicològics i socials. Des de la perspectiva dels pacients amb AR, la fatiga és un dels aspectes més importants de la seva malaltia, la defineixen com a incontrolable. Té una prevalença del 40-80% depenent de l'escala utilitzada per a la seva ponderació. Els factors que es relacionen amb més freqüència amb la fatiga són el dolor, les alteracions del somni, la deterioració de la funció física i les alteracions de l'estat d'ànim. La correlació entre activitat de malaltia i el llindar de fatiga és controvertida. En la pràctica clínica habitual es disposen de nombrosos tractaments per a la AR, no obstant això, no existeix un tractament específic per a la fatiga. La fatiga en la AR d'inici no és un símptoma molt estudiat. Els estudis publicats no investiguen la seva evolució ni les seves possibles trajectòries en el curs de la malaltia. La present tesi, pretén donar a conèixer els factors relacionats amb la fatiga al inici de la AR, els factors que influeixen durant la seva evolució amb els possibles predictors de la persistència de fatiga. El coneixement d'aquests diferents factors podria desenvolupar importants estratègies de prevenció i tractament. La fatiga es un síntoma frecuente entre los pacientes con enfermedades crónicas tales como la AR. Es un concepto complejo en donde interaccionan aspectos biológicos, psicológicos y sociales. Desde la perspectiva de los pacientes con AR, la fatiga es uno de aspectos más importantes de su enfermedad, la definen como incontrolable y abrumadora. Tiene una prevalencia del 40-80% dependiendo de la escala usada para su ponderación. Los factores que se relacionan con más frecuencia con la fatiga son el dolor, las alteraciones del sueño, el deterioro de la función física y las alteraciones del estado de ánimo. La correlación entre actividad de enfermedad y el umbral de fatiga es controvertida. En la práctica clínica habitual se disponen de numerosos tratamientos para la AR, no obstante no existe un tratamiento específico para la fatiga. La fatiga en la AR de inicio no es un síntoma muy estudiado. Los estudios publicados no investigan su evolución ni sus posibles trayectorias en el curso de la enfermedad. La presente tesis, pretende dar a conocer los factores relacionados con la fatiga en el inicio de la AR, los factores que influyen durante su evolución con los posibles predictores de la persistencia de fatiga. El conocimiento de estos distintos factores podría desarrollar importantes estrategias de prevención y tratamiento. Fatigue is a frequent symptom in patients with rheumatic diseases including RA. RA-related fatigue is complex concept with biological, psychological and social interactions. From a patient perspective, fatigue is one of the most important manifestations to address and it is defined as an uncontrollable and overwhelming symptom. The reported prevalence of fatigue in RA varies widely depending on the criteria used, but the prevalence of clinically relevant fatigue is commonly given as between 40 and 80%. Fatigue in patients with established RA has been related to pain, sleep quality, activity limitación, mental health problems. The relationship between fatigue and disease activity is contrversial. Over the last decades, the increasing knowledge in the area of rheumatoid arthritis has progressively expanded the arsenal of available drugs however; specific pharmacologic interventions for RA fatigue have not yet been developed. For fatigue in early RA only a limited number of studies are available, most of which did not study fatiguetrajectories. The present work set out to identify factors associated with fatigue at baseline, to determine its trajectories and predictors of persistent fatigue. The identification of distinct longitudinal fatigue trajectories and their relation with specific patient or illness related aspects can provide the opportunity to know about fatigue in early RA and might provide indications for tailored interventions. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

L’artritis inflamatòria representa una gran càrrega social i econòmica tot i els recents avenços terapèutics. Malgrat un millor coneixement dels mecanismes patogénics, l’elecció de l’tractament encara es realitza a manera de prova, el que condueix a una manca de control de l’activitat de la malaltia en aproximadament el 30% dels pacients i una alta taxa d’efectes secundaris. La identificació de mediadors de malaltia i predictors de resposta a el tractament és necesaria per permetre el tractament adequat i aconseguir la remissió clínica o al menys una baixa activitat de la malaltia. És poc prob-able que un sol biomarcador proporcioni informació suficient per explicar aquestes malalties heterogènies. La metabolòmica és una eina que es pot utilitzar per al descobriment de biomarcadors, ja que pot identificar perfils d’una gran quantitat de metabòlits en diferents tipus de mostres. Els metabòlits no són només el resultat final dels processos químics que tenen lloc en la cèl·lula, sinó que també juguen un paper crític en una varietat de processos cel·lulars, com les modificacions postranslacionals i la regulació de les cèl·lules immunes. Amb la hipòtesi que els metabòlits circulants reflecteixen processos sinovials, aquest projecte va tenir com a objectiu estudiar els metabòlits circulants en relació amb l’activitat de la enfermedad y la resposta als fàrmacs antireumàtics modificadors de la malaltia. Descrivim diferents perfils metabolòmics en pacients amb artritis inflamatòria comparats amb controls. També identifiquem metabòlits que es correlacionen amb l’activitat de la malaltia i que poden ser mediadors de la malaltia, així com metabòlits associats amb la resposta a el tractament. La artritis inflamatoria representa una gran carga social y económica a pesar de los recientes avances terapéuticos. A pesar de un mejor conocimiento de los mecanismos patogénicos, la elección del tratamiento todavía se realiza a modo de prueba, lo que conduce a una falta de control de la actividad de la enfermedad en aproximadamente el 30 % de los pacientes y una alta tasa de efectos secundarios. La identificación de mediadores de enfermedad y predictores de respuesta al tratamiento es necesaria para permitir el tratamiento adecuado y lograr la remisión clínica o al menos una baja actividad de la enfermedad. Es poco probable que un solo biomarcador proporcione información suficiente para explicar estas enfermedades heterogéneas. La metabolómica es una herramienta que se puede utilizar para el descubrimiento de biomarcadores, ya que puede identificar perfiles de una gran cantidad de metabolitos en diferentes tipos de muestras. Los metabolitos no son solo el resultado final de los procesos químicos que ocurren en la célula, sino que también juegan un papel crítico en una variedad de procesos celulares, como las modificaciones postranslacionales y la regulación de las células inmunes. Con la hipótesis de que los metabolitos circulantes reflejan procesos sinoviales, este proyecto tuvo como objetivo estudiar los metabolitos circulantes en relación con la actividad de la enfermedad y la respuesta a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Describimos diferentes perfiles metabolómicos en pacientes con artritis inflamatoria comparados con controles. También identificamos metabolitos que se correlacionan con la actividad de la enfermedad y que pueden ser mediadores de la enfermedad, asi como metabolitos asociados con la respuesta al tratamiento. Inflammatory arthritis represents a great social and economic burden despite recent therapeutic advances. Although we have a better understanding of the pathogenic mechanisms, treatment election is still made on a trial basis, which leads to lack of control of disease activity in approximately 30% of patients and a high rate of side effects. The identification of disease mediators and predictors of response to treatment are needed to allow the adequate treatment and achieve clinical remission or at least low disease activity. A single biomarker is unlikely to provide sufficient information to explain these heterogeneous diseases. Metabolomics is a tool that can be used for biomarker discovery as it can identify profiles of a large number of metabolites in different types of samples. Metabolites are not just the end result of chemical processes that occur in the cell, but also play critical role in a variety of cellular processes, such as post-translational modifications and immune cell regulation. With the hypothesis that circulating metabolites reflect synovial processes, this project aimed to study circulating metabolites in relation to disease activity and response to disease modifying anti- rheumatic drugs. We described different metabolomic profiles in patients with inflammatory arthritis compared to controls. We also identified metabolites that correlate with disease activity and that may be mediators of disease, as well as metabolites that are associated with response to treatment. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

[spa] INTRODUCCION: Las enfermedades inflamatorias mediadas por mecanismos inmunes (Immune Mediated Inflammatory Diseases, IMIDs) son un conjunto de enfermedades inflamatorias crónicas, de etiología desconocida que comparten una serie de características fisiopatológicas, clínicas y terapéuticas. Afectan de forma preferente a una población laboralmente activa y sin un tratamiento adecuado en las fases más iniciales de la enfermedad producen una marcada discapacidad y un elevado gasto sanitario. Las más representativas son: la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistémico (LES), la psoriasis (Ps), la artritis psoriásica (APs), la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn (EC). La enfermedad cardiovascular tiene un marcado componente ambiental, sin embargo los FRCV tradicionales explican parcialmente esta condición. En este sentido, en los últimos años se han llevado a cabo numerosos estudios que confirman la existencia de un componente genético asociado a la ECV. En los últimos años los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han permitido la identificación de nuevos genes y vías génicas que no se habían asociado con anterioridad a la ECV y en el momento actual representan una estrategia fundamental en el estudio del riesgo cardiovascular en los pacientes con una enfermedad IMID. La enfermedad cardiovascular en las enfermedades IMID ha sido reconocida como una importante causa de morbilidad y mortalidad, pero específicamente en la última década este tema ha suscitado gran interés sobre todo debido al desarrollo de las terapias biológicas y a los recientes avances en el conocimiento de la inflamación crónica. Actualmente está ampliamente aceptado que el proceso inflamatorio contribuye de forma clara al desarrollo de la arteriosclerosis y que en determinadas condiciones patológicas la persistencia de la inflamación acentúa de forma independiente la formación de la placa de ateroma. En este sentido las enfermedades IMID constituyen un ejemplo claro de la relación existente entre inflamación crónica y aterosclerosis acelerada. Los pacientes con enfermedades IMID tienen un elevado riesgo cardiovascular, determinado por la presencia tanto de los FRCV no genéticos como de FRCV genéticos. Es imprescindible estratificar al paciente, en el momento del diagnóstico, en función del riesgo cardiovascular e incorporarlo al decidir la estrategia terapéutica. METODOLOGÍA: Estudio transversal y multicéntrico de una gran cohorte de 9.951 pacientes con enfermedades inflamatorias mediadas por inmunidad (IMID): artritis reumatoide (AR), artritis psoriásica (APs), psoriasis (Ps), lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU). Los datos de los pacientes incluidos en el estudio se recogieron entre junio de 2007 y diciembre de 2010, todos procedentes del Consorcio IMID (IMIDC), constituido por una red española de investigadores clínicos cuyo objetivo es caracterizar la base genética de las enfermedades IMID más prevalentes. Todos los pacientes fueron recogidos de las consultas externas de más de 80 departamentos de reumatología, dermatología y gastroenterología, de 51 hospitales universitarios españoles pertenecientes al IMIDC y coordinados por la Dra. Sara Marsal. Los sujetos control fueron proporcionados por el Banco Nacional de ADN manteniendo la distribución geográfica homogénea de todos los centros participantes y siendo superponible a la de los departamentos médicos participantes. Debido a que el objetivo del IMIDC es investigar sobre los antecedentes genómicos comunes entre las distintas enfermedades IMID, se incluyeron enfermedades con una superposición genética conocida o sospechada. Además, se seleccionaron las condiciones con una mayor carga asociada, en términos de prevalencia, discapacidad y mortalidad. Todos los sujetos firmaron el consentimiento informado previo a su inclusión al estudio. En el momento de la inclusión, los datos demográficos y clínicos se recopilaron y registraron siguiendo un protocolo estándar de cuestionarios, completado después de una entrevista clínica con preguntas cerradas y una revisión de registros médicos. Algunos ítems de los cuestionarios eran comunes a todas las enfermedades (datos demográficos, factores de riesgo cardiovascular y eventos cardiovasculares), mientras que otros ítems eran específicos para cada IMID. Los protocolos y los cuestionarios fueron revisados y aprobados por el Comité Ético de Investigación Clínica del Institut de Recerca Vall d’Hebron. Finalmente, el estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki. La variable dependiente en nuestro análisis fue la presencia de enfermedad cardiovascular. Clínicamente, la ECV fue definida como la presencia o ausencia de al menos una de las siguientes manifestaciones cardiovasculares desarrollada posterior al diagnóstico de la enfermedad IMID: 1) Cardiopatía isquémica: comprende a los pacientes con infarto agudo de miocardio, angina de pecho estable y angina de pecho inestable; 2) Accidente cerebrovascular: engloba a los casos de ACV de etiología isquèmica o de etiología hemorrágica y 3) Enfermedad arterial periférica de causa isquémica o de causa obliterante. Para evaluar el componente genético asociado a la ECV en las IMID se llevó a cabo un estudio de asociación de genoma completo (GWAS) en una cohorte de 6.485 pacientes con distintas enfermedades IMID (citadas previamente) y en un grupo control de individuos sanos. En el análisis GWAS identificó un listado de SNPs asociadas a la presencia/ausencia de ECV. Una vez descartadas aquellas SNPs redundantes y potenciales falsos positivos, se seleccionarán un conjunto de marcadores para la validación en la cohorte independiente. Para este objetivo se utilizará un primer criterio de significación estadística y un segundo criterio de significación biológica. Con la finalidad de poder identificar los patrones genéticos asociados con el riesgo de ECV en enfermedades IMID, realizamos un metaanálisis de fenotipo cruzado de genoma completo (cross-phenotype meta-analysis aproach, CPMA), el cual es un enfoque novedoso que permite la identificación de variantes genéticas asociadas con múltiples fenotipos mediante la integración de estadísticas de GWAS. OBJETIVOS: Objetivos primarios 1.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) la influencia de las variables demográficas y clínicas en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 2.- Investigar la base genética del riesgo de enfermedad cardiovascular en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas (artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) Objetivos secundarios 1.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de las variables demográficas en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 2.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de las variables clínicas en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 3.- Analizar en varias enfermedades inflamatorias inmune mediadas la influencia de los factores de riesgo cardiovascular tradicionales en la prevalencia de la enfermedad cardiovascular 4.- Comparar las prevalencias estandarizadas de enfermedad cardiovascular entre las distintas enfermedades inflamatorias inmune mediadas 5.- Analizar la asociación genética de los loci de riesgo cardiovascular establecidos en cada una de las enfermedades inflamatorias inmune mediadas 6.- Analizar la asociación genética de los loci de riesgo establecidos para las enfermedades inflamatorias inmune mediadas con la enfermedad cardiovascular 7.- Identificar patrones genéticos asociados al riesgo de enfermedad cardiovascular en las enfermedades inflamatorias inmune mediadas RESULTADOS Y CONCLUSIONES: 1.- En nuestra cohorte de pacientes con IMID, una mayor edad, una mayor duración de la enfermedad inflamatoria y el género masculino fueron los factores de riesgo cardiovascular asociados de forma independiente a todas las enfermedades inflamatorias inmune mediadas. 2.- La presencia de FRCV tradicionales se asoció de forma independiente al riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. 3.- El lupus eritematoso sistémico y la colitis ulcerosa son las enfermedades inflamatorias inmune mediadas que presentan una mayor y menor prevalencia estandarizada de enfermedad cardiovascular, respectivamente. La prevalencia estandarizada de enfermedad cardiovascular tras ajustar por los factores de riesgo cardiovascular ha sido para el lupus eritematoso sistémico 4.5, la artritis reumatoide 1.3, la psoriasis 0.9, la enfermedad de Crohn 0.8, la artritis psoriásica 0.6 y la colitis ulcerosa 0.5. 4.- En un primer análisis de asociación de genoma completo, 17 loci de riesgo cardiovascular establecidos se han asociado de forma significativa con la presencia de enfermedad cardiovascular en nuestra cohorte de pacientes con enfermedades inflamatorias inmune mediadas. 4 de estos loci presentaron un efecto genético diferente entre las distintas enfermedades. Estos hallazgos confirman que las variaciones genéticas asociadas con el desarrollo de enfermedad cardiovascular en la población general también están asociadas con el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular en este grupo de pacientes. Se ha demostrado por primera vez, que los factores de riesgo genéticos para la enfermedad cardiovascular se modulan por la presencia de una enfermedad inflamatoria inmune mediada. 5.- En un segundo análisis de asociación de genoma completo, 6 loci de riesgo establecidos para el desarrollo de enfermedades inflamatorias inmune mediadas se han asociado de forma significativa con el riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. Cuatro de estas variantes fueron polimorfismos de un único nucleótido de riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal y dos fueron marcadores asociados con la susceptibilidad a la artritis reumatoide. 6.- En un metaanálisis de fenotipo cruzado de genoma completo se han identificado 10 clústers genéticos fuertemente asociados al riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular en todas las enfermedades inflamatorias inmune mediadas. Dos de estos clústers están altamente enriquecidos con vías génicas previamente asociadas con la etiología de estas enfermedades, en concreto la vía del TNF-α y la vía del IFN-γ, [eng] To analyze in several immune-mediated inflammatory diseases (IMIDs) the influence of demographic and clinical-related variables on the prevalence of cardiovascular disease (CVD), and compare their standardized prevalences. Cross-sectional study, including consecutive patients diagnosed with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, psoriasis, systemic lupus erythematosus, Crohn disease, or ulcerative colitis, from rheumatology, gastroenterology, and dermatology tertiary care outpatient clinics located throughout Spain, between 2007 and 2010. Our main outcome was defined as previous diagnosis of angina, myocardial infarction, peripheral vascular disease, and/or stroke. Bivariate and multivariate logistic and mixed-effects logistic regression models were performed for each condition and the overall cohort, respectively. Standardized prevalences (in subjects per 100 patients, with 95% confidence intervals) were calculated using marginal analysis. We included 9.951 patients. For each IMID, traditional cardiovascular risk factors had a different contribution to CVD. Overall, older age, longer disease duration, presence of traditional cardiovascular risk factors, and male sex were independently associated with a higher CVD prevalence. After adjusting for demographic and traditional cardiovascular risk factors, systemic lupus erythematosus exhibited the highest CVD standardized prevalence, followed by rheumatoid arthritis, psoriasis, Crohn disease, psoriatic arthritis, and ulcerative colitis (4.5 [95% confidence interval (CI): 2.2, 6.8], 1.3 [95% CI: 0.8, 1.8], 0.9 [95% CI: 0.5, 1.2], 0.8 [95% CI: 0.2, 1.3], 0.6 [95% CI: 0.2, 1.0], and 0.5 [95% CI: 0.1, 0.8], respectively). Systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and psoriasis are associated with higher prevalence of CVD compared with other IMIDs. Specific prevention programs should be established in subjects affected with these conditions to prevent CVD.

OBJETIVOS: El objetivo del presente proyecto ha sido describir las características epidemiológicas de una gran cohorte de pacientes representativos de la población española con enfermedades mediadas por mecanismos inmunes como son la Artritis Reumatoide (AR), la Artritis Psoriásica (Aps) y el Lupus Eritematoso Sistémico (LES). MATERIAL Y METODOS: Se trata de un estudio transversal, descriptivo, comparativo y multicéntrico en el que han participado más de 90 centros pertenecientes al Sistema Nacional de Salud (SNS). Los pacientes incluidos en el presente proyecto fueron seleccionados en el marco del Proyecto Científico-Tecnológico Singular y Estratégico del Plan Nacional de Biotecnología “Desarrollo de un kit diagnóstico para las enfermedades mediadas por mecanismos inmunes, IMID-Kit" (PSE-10000-2006-6/PSE-10000-2008-9). Como grupo control se incluyeron sujetos sanos hipernormales para las enfermedades IMID procedentes del Banco Nacional de ADN (Salamanca). Para la obtención de los datos se utilizó el cuestionario epidemiológico elaborado por el Banco Nacional de ADN en el que se registran entre otros, datos relativos a la edad, género, peso, altura, estilo de vida y nivel de estudios. RESULTADOS: En el presente trabajo se han incluido un total de 4.199 pacientes (AR n= 2.136; Aps n= 1.204; LES n=859) y 1.534 controles sanos. Entre los pacientes con AR y LES se observó un predominio del género femenino (77%; 92,8%) con un valor de la media de la edad de 60 y 45 años respectivamente. Se observó un predominio del género masculino (52,8%) entre los pacientes con Aps con un valor de la media de edad de 52 años. El IMC fue de 26,22, 30 y 25,28 entre los pacientes con AR, Aps y LES. El porcentaje de pacientes con estudios superiores fue del 11.7% en la AR, 15% en la Aps y 22,58% en LES. La mayoría de los pacientes con AR y LES eran amas de casa (43%; 35%) mientras que los pacientes con APs eran trabajadores por cuenta ajena (29%). El valor de la media del consumo de café/te fue de 1,4±1,2/1,7±1,3/1,4±1,3 tazas al día en los pacientes con AR, Aps y LES respectivamente. El porcentaje de fumadores activos fue del 20,2%, 23,4% y 29,2% entre los pacientes con AR, Aps y LES. En los pacientes con AR el valor medio del número de hijos era de 2,29 ± 1,15. En los pacientes con Aps, un valor medio de 2,09 ± 1,01 hijos y en los pacientes con LES 1,9± 0,9 hijos. En relación al análisis comparativo se observó que el valor de la media del IMC, consumo medio de café/te, consumo de alcohol y el porcentaje de pacientes que realizaba ejercicio de forma habitual era inferior entre los pacientes con AR en relación a los controles; En los pacientes con Aps y LES el porcentaje de pacientes que realizaban una actividad física, consumo de café/te, consumo de alcohol fue inferior de forma estadísticamente significativa en relación al grupo control. CONCLUSIONES: El presente estudio ha permitido describir las características epidemiológicas de una gran cohorte de pacientes con AR, Aps y LES representativa de la población española. Se han estudiado un elevado número de variables epidemiológicas, algunas de ellas no reportadas previamente en la literatura. OBJECTIVES: To describe the epidemiological characteristics of a large cohort of patients representative of the Spanish population with immune mediated diseases such as Rheumatoid Arthritis (RA), Psoriatic Arthritis (PsA) and Systemic Lupus Erythematosus. (SLE). METHODS: A cross-sectional, descriptive, comparative and multicenter study it’s performed. In this study have participated more than 90 hospitals belonging to the National Health System (SNS). The patients included in the present project were selected within the framework of the Singular and Strategic Scientific-Technological Project of the National Biotechnology Plan "Development of a diagnostic kit for immune mediated diseases, IMID-Kit" (PSE-10000-2006- 6 / PSE-10000-2008-9). The control group included healthy hyper-normal subjects for IMID diseases from the National DNA Bank (Salamanca). Data about age, gender, weight, height, lifestyle and educational level was obtained from a self-administered questionnaire prepared by the National DNA Bank. RESULTS: A total of 4,199 patients were included (RA n = 2,136, PsA n = 1,204, SLE n = 859) along with 1,534 healthy controls. Among the patients with RA and SLE, a predominance of the female gender was observed (77%, 92.8%) with a mean age of 60 and 45 years respectively. A predominance of males was observed (52.8%) among patients with PsA with a mean age of 52 years. The BMI was 26.22, 30 and 25.28 among the patients with RA, Aps and SLE. Higher education studies were observed in 11.7% of patients with RA, 15% of patients with PsA and 22.58% of patients with SLE. Most of patients with RA and SLE were housewives (43%, 35%) while patients with PsA were employed (29%). The mean coffee / tea consumption was 1.4 ± 1.2 / 1.7 ± 1.3 / 1.4 ± 1.3 cups per day in patients with RA, Aps and SLE respectively. The percentage of active smokers was 20.2%, 23.4% and 29.2% among patients with RA, Aps and SLE. Patients with RA had 2.29 ± 1.15 children. Patients with PsA had 2.09 ± 1.01 children and patients with SLE had 1.9 ± 0.9 children. In the comparative analysis, the average BMI, average coffee / tea consumption, alcohol consumption and the percentage of patients who exercised regularly was lower among the RA than the healthy controls; patients with Aps and SLE who performed physical activity, coffee / tea consumption, alcohol consumption was statistically significantly lower than the healthy controls. CONCLUSIONS: The present study has allowed to describe the epidemiological characteristics of a large cohort of patients with RA, PsA and SLE representative of the Spanish population. A number of epidemiological variables have been studied, some of them not previously reported in the literature.

Objetivo: El objetivo principal de nuestro estudio fue identificar los predictores de remisión y baja actividad (LDA) mantenida valorada por los diferentes índices de respuesta terapéutica en una cohorte de pacientes con artritis reumatoide (AR) que recibían tratamiento con fármacos biológicos. Los objetivos secundarios fueron determinar los factores de remisión y LDA mantenida para los diferentes fármacos anti-TNFα: adalimumab (ADA), etanercept (ETA) and infliximab (INF). Determinar los factores de remisión y LDA mantenida para el tratamiento con tocilizumab (TCZ) y definir perfiles de pacientes que permitan identificar subgrupos de pacientes candidatos a alcanzar la remisión o la baja actividad mantenida tras el tratamiento con infliximab, etanercept, adalimumab y tocilizumab. Pacientes y métodos: Realizamos un estudio restrospectivo en una cohorte de pacientes con AR activa a pesar de recibir tratamiento con fármacos modificadores de la enfermedad (DMARDs) que iniciaron tratamiento con fármacos anti-TNFα (ETA, INF, ADA) o anti-IL6 (TCZ). Se incluyeron a todos los pacientes que alcanzaron como mínimo las 12 semanas de seguimiento. Se recogieron las características basales de los pacientes y las valoraciones clínicas realizadas cada 3 meses y la capacidad funcional con el Health Assessment Questionnaire (HAQ). La actividad de la enfermedad a las 12, 24 y 48 semanas se evaluó con diferentes medidas de respuesta: índices DAS28, CDAI y SDAI, respuestas EULAR y ACR, valores de la VSG y la capacidad funcional con el HAQ. Se definió remisión-LDA mantenida si el paciente alcanzaba la remisión-LDA en el índice DAS28, el índice CDAI, la buena-moderada respuesta EULAR, la respuesta ACR 70-50, valores de la VSG≤50 o HAQ≤1.5 y la mantuvieran durante las 48 semanas de seguimiento o durante los últimos seis meses. El efecto de las características basales en la respuesta terapéutica se evaluó utilizando un estudio de regresión multivariante. Resultados: En nuestro estudio observamos que una menor discapacidad a la semana basal fue el predictor de remisión-LDA mantenida en pacientes tratados con terapias biológicas y en los pacientes tratados con fármacos anti-TNFα. Un menor número de articulaciones dolorosas (NAD) a la semana basal fue el predictor de remisión-LDA en pacientes tratados con terapias biológicas y en pacientes tratados con ETA. Unos menores valores basales de la VSG fue el predictor de remisión-LDA mantenida en pacientes tratados con terapias biológicas, ETA e INF. Un menor número de DMARDs previos fue el predictor de remisión-LDA mantenida en pacientes tratados con INF, el tratamiento concomitante con DMARDs fue el predictor de remisión-LDA mantenida en pacientes tratados con TCZ y un menor daño estructural fue el predictor de remisión-LDA en pacientes tratados con terapias biológicas. Conclusiones: En nuestra serie de pacientes con artritis reumatoide que han recibido tratamiento con terapias biológicas, los predictores de remisión-LDA mantenida fueron una menor discapacidad a la semana basal, un menor NAD, el tratamiento concomitante con DMARDs, un menor valor basal VSG y la ausencia de erosiones óseas. Los predictores de remisión-LDA mantenida en el tratamiento de ETA fueron una menor discapacidad a la semana basal, un menor NAD y un menor valor basal de la VSG. En el tratamiento con INF fueron un menor valor basal de VSG, una menor discapacidad a la semana basal y un menor número de DMARDs previos. En el tratamiento con ADA fue una menor discapacidad a la semana basal. El único predictor de remisión-LDA mantenida en el tratamiento con TCZ fue tratamiento concomitante con DMARDs. El paciente que con mayor probabilidad alcanzará la remisión-LDA mantenida con el tratamiento de ETA será un paciente que a la semana basal presente una mínima afectación de la capacidad funcional, un menor NAD y una VSG normal. El paciente que con mayor probabilidad alcanzará la remisión-LDA mantenida con el tratamiento de INF será un paciente que a la semana basal presente un valor VSG globular en el rango inferior de la normalidad, una mínima afectación de la capacidad funcional y un menor número de DMARDs previos. El paciente que con mayor probabilidad alcanzará la remisión-LDA mantenida con el tratamiento de ADA será un paciente que a la semana basal presente una mínima afectación de la capacidad funcional. El paciente que con mayor probabilidad alcanzará la remisión-LDA con el tratamiento de TCZ será un paciente que reciba tratamiento combinado con DMARDs., Objective. The primary outcome of this study was to identify predictors of maintained remission and low disease activity (remission-LDA) measured by different response parameters in rheumatoid arthritis (RA) patients treated with biological therapies. The secondary outcomes were identify predictors of maintained remission-LDA to anti-TNFα therapies: adalimumab (ADA), etanercept (ETA) and infliximab (INF). Identify predictors of maintained remission-LDA to anti-IL-6 therapy: tocilizumab (TCZ). Define candidate patient to reach the maintained remission-LDA with treatment of infliximab, etanercept, adalimumab and tocilizumab Patients and methods. We have performed a retrospective study in a cohort of RA patients with active disease despite treatment with DMARDs who started treatment with TNF-α o anti-IL-6 inhibitors drugs. We included all patients with RA who had started ETA, INF, ADA or TCZ and which had achieved a minimum of 12 week follow-up. Baseline patient’s characteristics and standard assessments were done every 3 months, including clinical and biological parameters and Health Assessment Questionnaire (HAQ). The disease status at the baseline and at 12 weeks, 24 weeks and 48 weeks was assessed using the DAS28, CDAI and SDAI index, EULAR and ACR response, ESR and HAQ. We defined a maintained remission-LDA if patients achieved DAS28-remission-LDA, CDAI-remission-LDA, good-moderate EULAR response, ACR70-ACR50 response, ESR≤50 or HAQ≤1,5 and maintained them all the follow-up (48 weeks) or during the last 6 month. The effect of baseline characteristics on therapeutic response was studied using multivariate ordinal logistic regression. Results. In our study we found that a lower baseline HAQ score was the predictor of maintained remission or low disease activity in patients treated with biological therapies and in patients treated with anti-TNFα therapies. Less number of tender joint counts (TJC) at baseline was the predictor of maintained remission-LDA in patients treated with biological therapies and patients treated with ETA. Low rate in erythrocyte sedimentation rate (ESR) was the predictor of maintained remission-LDA in patients treated with biological therapies and patients treated with ETA and INF group. Less number of previous DMARDs was the predictor of maintained remission-LDA in patients treated with INF, and current use of DMARDs, the predictor maintained remission-LDA in patients treated with TCZ and absence of erosions was the predictor of maintained remission-LDA in patients treated with biological therapies. Conclusions. Predictors of maintained remission-LDA in the patients treated with biological therapies were: a lower baseline HAQ score, less number of tender joint counts (TJC), current use of DMARDs, low rate in (ESR), and absence of erosions. Predictors of maintained remission-LDA in the patients treated with ETA were a lower baseline HAQ score, less number of TJC and low rate in ESR. Predictors of maintained remission-LDA in the patients treated with INF were: low rate in ESR, a lower baseline HAQ score and less number of previous DMARDs. Predictor of maintained remission-LDA in the patients treated with ADA was a lower baseline HAQ score. Predictor of maintained remission-LDA in the patients treated with TCZ was current use of DMARDs. The patient with an increased likelihood of maintained remission and LDA in treatment with ETA was a patient with a lower baseline HAQ score, less number of TJC and low rate in ESR. The patient with an increased likelihood of remission and LDA in treatment with INF was a patient with a baseline lower rate in ESR, a lower baseline HAQ score and less number of previous DMARDs. The patient with an increased likelihood of remission and in treatment with ADA was a patient with a lower baseline HAQ score. The patient with an increased likelihood of remission and LDA in treatment with TCZ was a patient treated with current use of DMARDs

Antecedentes. La artritis idiopática juvenil (AIJ) es una enfermedad inflamatoria crónica que sin un tratamiento adecuado produce un deterioro de la calidad de vida de los pacientes. Las terapias biológicas han supuesto un gran avance, a pesar de que se conocen muy pocos datos acerca de la pérdida de eficacia de estas terapias en los pacientes con AIJ. En la Unidad de Reumatología Pediátrica del Hospital Universitario Vall d'Hebron (HUVH), existe una experiencia de más de 30 años en el seguimiento y tratamiento especializado de esta enfermedad. Este hecho ha permitido observar diferencias en la necesidad de tratamiento concomitante y las pautas de administración entre pacientes pediátricos y adultos en tratamiento anti-TNFα. Objetivos. El objetivo principal del presente proyecto es analizar variaciones del sistema inmune en pacientes con AIJ pediátricos y adultos, en función de la actividad inflamatoria (determinada mediante exploración clínica y ecográfica) y el tratamiento inmunosupresor. Como objetivos secundarios destaca determinar la correlación clínico-ecográfica, las diferencias en el inmunofenotipo celular y la capacidad inmunogénica de los fármacos anti-TNFα. Metodología. Estudio prospectivo y no intervencionista de una cohorte de 106 pacientes con AIJ en tratamiento con terapias anti-TNFα o metotrexato. Se incluyeron consecutivamente todos los pacientes que cumplían los criterios de inclusión y exclusión procedentes de las consultas externas de Reumatología Pediátrica. Se realizó una visita basal, a los 6 y 12 meses. En cada visita se realizó una exploración física competa, valoración de la actividad de la enfermedad, analítica de sangre y un índice ecográfico poliarticular en escala de grises y power Doppler. El estudio del inmunofenotipo se realizó en la visita basal mediante citometría de flujo. En cada visita, se determinaron mediante ELISA las concentraciones séricas de fármaco anti-TNFα y de anticuerpos antifármaco, a los pacientes que recibían terapias anti-TNFα. El análisis estadístico se llevó a cabo con la Unidad de Estadística y Bioinformática del Instituto de Investigación HUVH. El proyecto fue aprobado por el CEIC del HUVH. Resultados y Conclusiones. Los índices ecográficos poliarticulares variaron de forma paralela y significativa con la mayoría de las variables de actividad de la enfermedad. Se detectó sinovitis subclínica, independientemente de la actividad de la enfermedad, en un 42% de los pacientes, siendo más frecuente en adultos. En los sujetos pediátricos se observó un mayor número de células T naïve y de células B naïve, y un menor número de células T de memoria y efectoras de memoria que en los sujetos adultos. Las principales diferencias entre los controles sanos y los pacientes con AIJ se observaron en el compartimento de células T en la población pediátrica, y en el compartimento de células B en la población adulta. Los pacientes pediátricos que recibían metotrexato en monoterapia presentaron una disminución de las células T efectoras de memoria y un aumento de las células T naïve en relación a los pediátricos que recibían anti-TNFα. No se identificaron diferencias en las concentraciones séricas de fármaco anti-TNFα entre los pacientes con AIJ pediátricos y adultos, ni tampoco en relación a ninguna de las variables clínicas y biológicas. Se identificaron anticuerpos antifármaco únicamente pacientes con AIJ que recibían adalimumab. Se observó una correlación inversa entre la concentración sérica de adalimumab y la concentración sérica de anticuerpos anti-adalimumab. No se observó ninguna asociación entre el inmunofenotipo celular y las características clínico-ecográficas de los pacientes con artritis idiopática juvenil. Los pacientes con artritis idiopática juvenil pediátricos que recibían tratamiento con fármacos anti-TNFα precisaban una pauta de tratamiento intensificada y combinada con fármacos modificadores de enfermedad con mayor frecuencia que los pacientes adultos para mantener una situación clínica similar., Background. Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) is a chronic inflammatory condition of unknown origin. Without the proper treatment, this disease can cause a significant deterioration in patients' quality of life. Biological therapies have been a great advancement in JIA treatment, however very few data are published about the loss of efficacy of these therapies have on patients with JIA. The Pediatric Rheumatology Unit of Vall d’Hebron University Hospital, has more than 30 years’ experience in the specialized treatment of this disease. We observed that anti-TNFα treatment schedule and concomitant therapy were administered differently during adulthood than during childhood. Objectives. The main objective of the present study is to analyze the variations of the immune system in pediatric and adolescent patients with juvenile idiopathic arthritis, depending on the inflammatory activity (determined by clinical and by ultrasound examination) and immunosuppressive treatment. Secondary objectives include to determine correlation of clinical and ultrasound findings, differences in immunophenotype and immunogenicity of anti-TNFα drugs, in pediatric, adult patients and in the group of patients with JIA. Methodology. A prospective and non-interventional cohort study of 106 patients with JIA treated with anti-TNFα or methotrexate therapies was conducted. Patients meeting inclusion and exclusion criteria from the outpatient clinics of the Pediatric Rheumatology Unit were consecutively included. Follow-up was performed at baseline, 6 and 12 months. In each visit patients had a complete physical examination, an assessment of disease activity, a routine blood test and a polyarticular ultrasound score (grey scale and power Doppler). Peripheral blood samples were obtained in each visit to determine immunogenicity and an extra sample was also obtained in the basal visit to determine immunophenotype. Serum anti-TNFα concentrations and anti-drug antibodies were determined using an ELISA test. Cellular immunophenotyping was performed by flow cytometry. A database was created specifically for the project according to the current regulations. Statistical analysis was performed in collaboration with the Statistics and Bioinformatics Unit of Vall d’Hebron Research Institute. The project has the clinical research ethics committee’s official approval. Results and conclusions. In JIA, both ultrasound scores changed significantly mirroring most of the variables of disease activity. Subclinical synovitis was detected by ultrasound in 42% of juvenile idiopathic arthritis patients, being more frequent in adults than in children. There was no correlation between the presence of subclinical synovitis and disease activity. Pediatric subjects exhibited higher numbers of naïve T cells and naïve B cells, and lower numbers of effector memory and memory T cells than adults. The major differences between healthy controls and JIA patients were observed in the T cell compartment in pediatric population and in the B cell compartment in adult population. Pediatric JIA patients receiving methotrexate in monotherapy presented a decrease in effector memory T cells and an increase in naïve T cells in relation to pediatric patients receiving anti-TNFα treatment. There were no differences in serum anti-TNFα concentrations between adult and pediatric JIA patients, nor with any of the clinical and biological variables related to the disease. Anti-drug antibodies were only identified in JIA patients treated with adalimumab. An inverse correlation between adalimumab and anti-adalimumab antibodies concentrations was observed. No associations were found between cellular immunophenotype and clinical or ultrasonography characteristics in JIA patients. Pediatric JIA patients receiving anti-TNFα treatment, needed an intensified treatment schedule and combined treatment with disease modifying drugs more frequently than adult patients to maintain a similar clinical situation.

L’osteoporosi és una complicació coneguda en el trasplantament pulmonar que pot representar una reducció de la seva capacitat funcional i de la qualitat de vida secundàries a una fractura. Objectiu: determinar la prevalença d’osteoporosi i de fractures en els pacients candidats a un trasplantament pulmonar i post trasplantats així com determinar els factors de risc associats a una pèrdua de massa òssia en aquests pacients. Material i mètodes: estudi retrospectiu en el qual s’inclouen 179 pacients adults, trasplantats pulmonars des de l’any 1990 fins al 2014 en un centre de referència en trasplantaments pulmonars. Es van recollir les dades demogràfiques i els factors de risc coneguts d’osteoporosi. Els pacients es van diferenciar en 3 grups segons la patologia pulmonar que presentaven: malaltia pulmonar obstructiva crònica (MPOC), malalties pulmonars intersticials difuses (MPID) i altres patologies pulmonars. Abans del trasplantament, es va considerar si rebien tractament amb glucocorticoides i es va estratificar la dosi en elevada o dosis baixa. Posteriorment al trasplantament, es va calcular la dosi acumulada de glucocorticoides així com la de la resta d’immunosupressors. Es va estudiar la presència d’osteoporosi i de fractures, l’efecte dels factors de risc en la massa òssia, la variació de la massa òssia posterior al trasplantament, l’efecte dels fàrmacs immunosupressors així com l’efecte del tractament per l’osteoporosi en la prevenció de la pèrdua de massa òssia. Resultats: S’inclouen 179 pacients, edat 51±10 anys, 109 homes i 70 dones, 66% postmenopàusiques. En el grup MPOC es van incloure 65 pacients, 82 en el grup MPID i 32 en el grup amb altres patologies. Els factors de risc més prevalents en els pacients MPOC en comparació als altres dos grups van ser el tabaquisme i el sedentarisme. El tractament amb glucocorticoides va ser més prevalent en els MPOC respecte al grup amb altres patologies mentre que la presa de dosis elevades va ser superior en els pacients amb altres patologies. La prevalença d’osteoporosi prèvia al trasplantament va ser del 38% en el total dels pacients, sent superior en el grup de pacients amb MPOC respecte als altres dos grups. Els factors de risc que es van relacionar amb la presència d’osteoporosi en el total de pacients van ser l’IMC baix, el tabaquisme i l’antecedent d’una fractura. La prevalença de fractures pretrasplantament va ser del 9,5%. La prevalença d’osteoporosi post trasplantament va ser del 38,5% i la de fractures del 11,2%. La variació de DMO observada post trasplantament va ser d’un guany del 1,3% a L2-L4 i d’una pèrdua del 2,1% tant a coll femoral com a fèmur total. Segons el període de realització de la DXA post trasplantament, els pacients amb la DXA realitzada entre els 7-12 mesos presentaven una major pèrdua de DMO. La pèrdua de DMO en totes les regions valorades va ser superior en els pacients amb altres patologies i menor en els MPOC. Els pacients en tractament per l’osteoporosi van presentar una menor pèrdua de DMO post trasplantament a coll femoral, respecte als pacients no tractats. A L2-L4 els pacients tractats presenten un increment de DMO. En un subgrup de 136 pacients tractats amb tacrolimus i micofenolat sòdic es va estudiar l’efecte del glucocorticoides sobre la massa òssia, sense poder-se relacionar les dosis acumulades del fàrmac amb la pèrdua de massa òssia observada post trasplantament. Conclusions: La prevalença d’osteoporosi prèvia al trasplantament va ser del 38%. Els principals factors de risc associats a una osteoporosi van ser el tabaquisme, un índex de massa corporal baix i l’antecedent de fractures. La prevalença de fractures pretrasplantament va ser del 9,5%. La prevalença d’osteoporosi post trasplantament va ser del 38,5%. La prevalença de fractures post trasplantament va ser de l’11,2%. La pèrdua de massa òssia post trasplantament varia entre l’1 i el 2% segons la regió valorada. Les regions més afectades són les regions femorals i el grup de patologia amb una pèrdua de DMO superior és el grup amb altres patologies. Els pacients que han rebut tractament per l’osteoporosi han presentat una menor pèrdua de DMO post trasplantament. No s’ha evidenciat associació entre el tractament amb glucocorticoides i altres immunosupressors i la pèrdua de massa òssia posterior al trasplantament pulmonar., Osteoporosis is a known complication in lung transplantation that may represent a reduction in functional capacity and quality of life secondary to fracture. Objective: To determine the prevalence of osteoporosis and fractures in patients candidates for a lung transplant and post transplantation and to determine risk factors that are associated with bone loss in these patients. Secondly, we also determine the prevalence of symptomatic fractures and studied the effect of treatment for osteoporosis in lung transplanted patients. Methods: Retrospective study including 179 adult lung transplants between 1990 and 2014 evaluated at the Rheumatology Outpatient Clinic to study osteoporosis of which had a density (BMD) lumbar and femoral before and after the transplant. We collected demographic data and known risk factors for osteoporosis. Patients were differentiated into three groups by presenting lung disease: chronic obstructive pulmonary disease (COPD), diffuse interstitial lung diseases (MPID) and other lung diseases. Before the transplant, it was considered if received glucocorticoid treatment and stratified in high doses or low doses. After the transplant we calculated cumulative dose of glucocorticoids and other immunosuppressants. We studied the presence of osteoporosis and fractures, variation in bone mass after transplantation, the effect of risk factors on bone mass and immunosuppressive drugs and the effect of treatment for osteoporosis in prevention of bone loss. Results: 179 patients included, age 51 ± 10 years, 109 men and 70 women, 66% postmenopausal. In the COPD group we included 65 patients, in the group MPID 82 and 32 in the group with other diseases. The most prevalent risk factors in COPD patients compared to the other two groups were smoking and physical inactivity. Treatment with glucocorticoids was more prevalent in the COPD group compared to other diseases while taking high doses was higher in patients with other diseases. The prevalence of osteoporosis prior to transplantation was 38%, being higher in the group of patients with COPD compared to the other two groups. The risk factors that were associated with the presence of osteoporosis in all patients were low BMI, smoking and the presence of a previous fracture. The prevalence of fractures prior to transplantation was 9.5%. The prevalence of osteoporosis after transplantation was 38.5% and 11.2% of the fractures. The variation in bone mineral density observed after transplantation was a gain of 1.3% in L2-L4 and a loss of 2.1% at the femoral neck and total femur. As the period of implementation of the DXA post transplantation, the patients with DXA conducted between 7-12 months showed a greater loss of BMD. The loss of BMD in all measured areas was higher in patients with other diseases and lower in COPD. Patients who performed treatment for osteoporosis showed a smaller loss of femoral neck BMD post-transplant compared to untreated patients. At L2-L4 treated patients showed an increase in BMD. In a subgroup of 136 patients treated with tacrolimus and mycophenolate sodium was studied the effect of glucocorticoids on bone mass, without being able to relate the cumulative dose of the drug with bone loss observed after transplantation. Conclusions: The prevalence of osteoporosis in our series prior to transplantation was 38%. The main risk factors associated with osteoporosis were smoking, low body mass index and the presence of previous fractures. The prevalence of symptomatic fractures prior to transplantation was 9.5%. The prevalence of osteoporosis after transplantation was 38.5%. The prevalence of symptomatic fractures after transplantation was 11.2%. The bone loss after transplantation varies between 1 and 2% depending on the region valued. The regions most affected are the femoral regions and the disease group with a higher bone mineral density loss is the group with other diseases. Patients who have received treatment for osteoporosis showed less loss of bone mineral density after transplantation. It was not found an association between treatment with corticosteroids and other immunosuppressive and bone loss after lung transplant.

During the last decade, genomics have been widely used to the characterization of the molecular basis of common diseases. Genome-wide association studies (GWAS) have been highly successful in characterizing the genetic variation that influences human traits including the susceptibility to common diseases. In metabolomics, recent improvements of analytical technologies have enabled the analysis of complete metabolomic profiles. Using this approach, high-throughput metabolomics studies have already demonstrated a high potential for the discovery of disease biomarkers. The use of powerful high-throughput measurement technologies has resulted in the generation of large datasets of biological variation. In order to extract relevant biological information from this data, highly specialized bioinformatics methods are required. This thesis is focused on the development of new methodological tools to improve the processing of genomics and metabolomics high-throughput data. These new tools have been used in the analysis framework of the Immune-Mediated Inflammatory Diseases (IMIDs) Consortium. The IMID Consortium is a large Spanish network of biomedical researchers on autoimmune diseases, which holds one of the largest collections of biological samples from this group of diseases, as well as healthy controls. The first analysis tool that has been developed is a computationally efficient algorithm for simultaneous genotyping of single nucleotide polymorphisms (SNPs) and copy number variants (CNVs) using microarray data. This bioinformatics tool, called GStream, integrates the genotyping of both types of genomic variants into a single processing pipeline. We demonstrate that the developed algorithms provide a significant increase in genotyping accuracy and call rate when compared to previous algorithms. Using GStream, the researchers performing large-scale GWASs will not only benefit from the combined and fast genotyping of SNPs and CNVs but, more importantly, they will also improve the accuracy and therefore the statistical power of their studies. The second tool that was developed during this thesis was FOCUS, a bioinformatics framework that provides a complete data analysis workflow for high-throughput metabolomics studies based on one-dimensional nuclear magnetic resonance (NMR). FOCUS workflow includes quality control, peak alignment, peak picking and metabolite identification. The algorithms included in FOCUS were designed to overcome several technical challenges that can dramatically affect the quality of the results. FOCUS allows users to easily obtain high-quality NMR feature matrices, which are ready for chemometric analysis, as well as metabolite identification scores for each peak that greatly simplify the biological interpretation of the results. When tested against previous NMR data processing methodologies, FOCUS clearly showed a superior performance, even in datasets with high levels of spectral unalignment. he final research work included in this thesis is a GWAS in Crohn's disease (CD) clinical phenotypes. CD is the most prevalent chronic inflammatory disease of the bowel, and is characterized by segmental and transmural inflammation of the gastrointestinaltract. CD is a highly heterogeneous disease, with patients showing different degrees of severity. The identification of the genetic basis associated with disease severity is therefore a major objective in CD translational research. The present PhD thesis includes the first GWAS of clinically relevant phenotypes in CD. A total of 17 phenotypes associated with different clinical complications were analyzed. In this study, we identified new genetic regions significantly associated to complicated disease course, disease location, mild disease course, and erythema nodosum. These findings are of high relevance since they show the existence of a genetic component for disease heterogeneity that is independent of the genetic variation associated with susceptibility to CD., Durant la darrera dècada, la genòmica ha jugat un paper clau en la caracterització de la base molecular de les malalties complexes. Els estudis d'associació de genoma complet (GWAS) han permès caracteritzar les regions genètiques que influencien fenotips humans tals com la susceptibilitat a desenvolupar malalties complexes. En metabolòmica, millores en les tecnologies analítiques han impulsat l'obtenció de perfils metabolòmics en grans cohorts de mostres. Els estudis resultants han demostrat també un gran potencial per a identificar biomarcadors d'utilitat en malalties humanes. L'aplicació de les tecnologies high-throughput permet generar grans conjunts de dades de variació biològica i l'extracció de la informació rellevant requereix l'aplicació de potents eines bioinformàtiques. Aquesta tesi es centra en el desenvolupament de nous mètodes per a millorar i agilitzar el processat de dades genòmiques i metabolòmiques high-throughput, així com la seva posterior implementació en forma d'aplicacions bioinformàtiques. Aquestes aplicacions s'han incorporat al flux d'anàlisi del consorci IMID (malalties inflamatòries mediades per immunitat). Aquest consorci és una xarxa espanyola d'investigadors biomèdics amb l'interès comú de l'estudi de malalties autoimmunes i disposa d'una de les col·leccions de mostres més extenses de pacients d'aquestes malalties. La primera eina bioinformàtica implementada consisteix en un conjunt d'algoritmes que integren el genotipat de polimorfismes de nucleòtid simple i variacions de nombre de còpies sobre dades de microarrays de genotipat. Aquesta eina, anomenada GStream, incorpora de forma eficient tot el flux d'anàlisi necessari per al genotipat en GWAS. S'ha demostrat que els algoritmes desenvolupats milloren significativament la precisió del genotipat i augmenten el nombre de variants genètiques identificades respecte a les metodologies anteriors. La utilització d'aquesta eina permet doncs ampliar el nombre de variants genètiques analitzades, incrementant de forma significativa el poder estadístic dels estudis genètics GWAS. La segona eina desenvolupada ha estat FOCUS. Es tracta d'una eina bioinformàtica integrada que inclou totes les etapes de processat d'espectres de ressonància magnètica nuclear per a estudis de metabolòmica. El flux d'anàlisi inclou el control de qualitat, l'alineament/quantificació de pics espectrals i la identificació dels metabolits associats als pics quantificats. Tots els algoritmes han estat dissenyats per a corregir els biaixos que limiten considerablement la qualitat dels resultats i que són un dels reptes tècnics de la metabolòmica actual. FOCUS obté una matriu numèrica d'alta qualitat llesta per a l'anàlisi quimiomètric, i genera uns scores d'identificació que simplifiquen la interpretació biològica dels resultats. FOCUS ha assolit un rendiment significativament superior al de metodologies prèvies. Aquesta tesi conclou amb el primer GWAS de fenotips clínics de malaltia de Crohn. Aquesta malaltia IMID és la malaltia inflamatòria intestinal de major prevalença i és molt heterogènia, amb pacients que presenten graus molt diferents de gravetat. La identificació de variants genètiques associades als fenotips d'aquesta malaltia és, per tant, un dels objectius més rellevants per a la investigació translacional. Un total de 17 fenotips han estat analitzats utilitzant cohorts de descobriment i validació per tal d'identificar i replicar loci de risc associats a cadascun d'ells. Els resultats de l'estudi han permès identificar, per primer cop, regions genètiques associades a l'evolució de la malaltia i a la seva localització. Aquests resultats són de gran rellevància ja que no tan sols han permès identificar noves vies biològiques associades a fenotips clínics, sinó que també demostren, per primer cop, la existència d'un component genètic de la heterogeneïtat a la malaltia de Crohn i que és independent de la variació genètica associada al risc de patir la malaltia.

Rheumatoid Arthritis (RA) is one of the most prevalent autoimmune diseases in the world and is characterized by the chronic in ammation of the synovial joints. The origin of the disease is unknown but it is actually accepted that it is caused by the complex interaction of a genetic susceptibility background and environmental factors. To date, the characterization of the genetic architecture of RA is far from complete. In the present work we will use the power of two distinct genomic approaches to identify new candidate genes for the susceptibility to RA. In the rst genomic approach, we have used gene expression microarrays to characterize the in vitro transcriptional response of the synovial broblast (SF) to the stimulation with RA synovial uid. Using a reverse engineering approach, we have inferred the main transcriptional regulatory network that governs the response to this complex proin ammatory stimulus. We have then studied the genes in this regulatory network as risk factors for RA susceptibility using a casecontrol approach. We have analyzed the association of each gene with disease independently, but we have also analyzed the presence of higher order interactions associated with disease risk (i.e. epistasis) using the Multifactor Dimensionality Reduction method. In the second genomic approach, we have used whole genome genotyping microarrays targeting more than 300,000 SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) markers to perform a Genome-wide Association Study (GWAS) in RA. In order to increase the statistical power of our study we have implemented a liability-based design. We have subsequently validated those loci showing highest evidence of association using an independent replication cohort. Also, in order to integrate our ndings with the evidence of previous GWAS in RA, we have determined those genomic loci showing increased clustering of signals between studies. Finally, we have performed an exhaustive genome-wide analysis of the two-way epistatic interactions associated with RA applying parallel computation. Using the SF in vitro stimulation model we have identi ed n = 157 genes signi cantly associated with the response to RA proin ammatory stimulus. Within this set of di erentially expressed genes there are genes that have been clearly associated to RA pathophisiology but also new genes not previously linked to this disease. From the di erential expression data we have been able to identify a 13 gene Nuclear Factor kappa-Beta (NF-kB) transcriptional regulatory network, as the key transcriptional regulatory force in this RA SF model. Whilst several of the genes in the network showed nominal association to disease, we have identi ed a signi cant epistatic interaction between interleukin 6 (IL6 ) and interleukin 4 induced 1 (IL4I1 ) genes. In the GWAS approach we have identi ed several candidate genes for RA, advanced RA and chronic arthritis risk. Using an independent replication dataset we have found an intronic SNP in Kruppel-Like Factor 12 (KLF12) gene as the most strongly associated SNP with RA. The meta-analysis with previous GWAS results has also identi- ed several genomic regions -including KLF12 locus- that are likely to harbour new risk variants for RA. In the genome-wide epistasis analysis we have found a number of SNP pairs associated with RA with a signi cance close to the conservative multiple test correction threshold. Also, we have found that two-way interactions including the HLA region, the strongest main e ect in RA, are ranked secondarily to many other potentially interacting loci, thus suggesting a minor role for this locus in the epistatic susceptibility to disease. The two alternative genomic approaches we present in this work have identi ed a group of new loci which are likely to be associated with the risk to RA. This group of candidate loci should be now validated in independent populations to con rm their implication in RA susceptibility.