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Submitted by Marla Tereza Frasson (marla_frasson@hotmail.com) on 2021-01-27T10:42:51Z No. of bitstreams: 1 1 - Dissertação.pdf: 2159924 bytes, checksum: 533b8d2aa1cd502a8e061f63726eeb97 (MD5) Approved for entry into archive by Laudicélia Martins Arantes (lm.arantes@unesp.br) on 2021-01-27T13:15:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 frasson_mt_me_jabo.pdf: 2159924 bytes, checksum: 533b8d2aa1cd502a8e061f63726eeb97 (MD5) Made available in DSpace on 2021-01-27T13:15:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 frasson_mt_me_jabo.pdf: 2159924 bytes, checksum: 533b8d2aa1cd502a8e061f63726eeb97 (MD5) Previous issue date: 2020-12-09 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Carcinomas mamários são neoplasmas de importância mundial, frequentes em cadelas e mulheres. Por se tratar de uma doença heterogênea, suas consequências variam de acordo com diferentes fatores prognósticos, como idade, comportamento biológico, presença de metástase e imunomarcação para determinados anticorpos. Sugere-se que os fibroblastos associados ao câncer (FACs) promovam a iniciação tumoral, progressão, e facilitam a formação de metástases; porém, seu papel no desenvolvimento tumoral ainda é desconhecido. Estas células expressam a marcação para α- actina do músculo liso (α-SMA), sendo que sua imunomarcação em diversos neoplasmas está associada ao pior prognóstico. Objetivou-se com este estudo avaliar se a intensidade de FACs em neoplasmas mamários e/ou linfonodos caninos tem relação com estadiamento mais avançados da doença e, consequentemente, pior prognóstico. Foram estudadas 18 cadelas com carcinoma mamários removidos por meio de mastectomia unilateral radical, sendo 8 com presença de metástase para linfonodos e 10 com linfonodos saudáveis. Foi realizada a imunohistoquímica dos neoplasmas mamários e dos linfonodos com o marcador α-SMA. Na avaliação microscópica classificou-se as imunomarcações em negativa, fraca, moderada e forte. As associações entre os padrões de marcação e os fatores clínicos foram avaliadas através do Teste Exato de Fisher. Os resultados das imunomarcações moderadas e fortes de α-SMA nos linfonodos foram associadas à presença de metástase (estadiamento IV), com valor de p = 0,03. A intensidade da marcação nas mamas estudadas não apresentou associação com a imunomarcação de seu linfonodo correspondente, com estadiamento IV ou com o tamanho do tumor. A idade das cadelas também não apresentou relação com estadiamentos III ou IV. A maior intensidade da imunomarcação de α-SMA nos linfonodos metastáticos parece estar relacionada com a presença de células neoplásicas decorrentes do processo de transição epitélio-mesenquimal e consequente aumento na população de miofibroblastos. As imunomarcações moderadas/fortes nas mamas não foram estatisticamente relacionadas ao estadiamento IV da doença, embora alguns tumores conhecidos como altamente agressivos tiveram imunomarcação forte para o marcador α-SMA. Conclui-se que o tamanho tumoral não influencia nas intensidades de imunomarcação de α-SMA nas mamas. Além disso, não houve associação entre a intensidade de marcação nas mamas e seu linfonodo correspondente. Porém, linfonodos metastáticos apresentam maiores intensidade de FACs. Breast carcinomas are neoplasms of worldwide importance, common in bitches and women. As it is a heterogeneous disease, its consequences vary according to different prognostic factors, such as age, biological behavior, presence of metastasis and immunostaining for certain antibodies. It is suggested that cancer-associated fibroblasts (CAFs) promote tumor initiation, progression, and facilitate the formation of metastases; however, its role in tumor development is still unknown. These cells express the α-smooth muscle actin (α-SMA) labeling, and their immunostaining in several neoplasms is associated with a worse prognosis. The objective of this study was to evaluate whether the intensity of CAFs in breast neoplasms and / or canine lymph nodes is related to more advanced stages of the disease and, consequently, a worse prognosis. Eighteen bitches with breast carcinoma removed by means of radical unilateral mastectomy were studied, 8 with metastasis to lymph nodes and 10 with healthy lymph nodes. Immunohistochemistry of breast neoplasms and lymph nodes was performed with the α-SMA marker. In the microscopic evaluation, immunostaining was classified as negative, weak, moderate and strong. Associations between marking patterns and clinical factors were assessed using Fisher's exact test. The results of moderate and strong α-SMA immunostaining in lymph nodes were associated with the presence of metastasis (stage IV), with a p-value of 0.03. The intensity of the marking on the studied breasts was not associated with the immunostaining of its corresponding lymph node, with stage IV or with the size of the tumor. The age of the dogs was also not related to staging III or IV. The greater intensity of α-SMA immunostaining in metastatic lymph nodes seems to be related to the presence of neoplastic cells resulting from the epithelial-mesenchymal transition process and a consequent increase in the population of myofibroblasts. Moderate / strong immunostaining in the breasts were not statistically related to stage IV of the disease, although some tumors known to be highly aggressive had strong immunostaining for the α-SMA marker. It is concluded that the tumor size does not influence the immunostaining intensities of α-SMA in the breasts. In addition, there was no association between the intensity of marking on the breasts and its corresponding lymph node. However, metastatic lymph nodes have greater intensity of CAFs. CNPq: 130480/2019-3 CAPES: código de financiamento 001

Submitted by BRUNA FERNANDA FIRMO null (brunaf_vetxlv@hotmail.com) on 2020-11-22T19:51:46Z No. of bitstreams: 1 Tese doutorado - Bruna Fernanda Firmo - Parcial.pdf: 850356 bytes, checksum: 4de5c47af1749d788936c1b073aeec03 (MD5) Rejected by Laudicélia Martins Arantes (lm.arantes@unesp.br), reason: Solicitamos que realize correções na submissão seguindo as orientações abaixo: 1 - Segundo a CAPES (Portaria nº 206, de 4 de setembro de 2018), o agradecimento deve conter exatamente a seguinte redação: O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - Brasil (CAPES) - Código de Financiamento 001. 2 - Conforme as normas do Repositório e a Portaria Unesp - 396, de 10-9-2015: "A versão do trabalho que deve ser submetida pelo aluno é sempre a versão INTEGRAL, caso o documento submetido não contenha o texto completo, a submissão será rejeitada". "As modificações para a disponibilização do texto parcial serão elaboradas pelos bibliotecários responsáveis pela revisão da submissão", não sendo necessário realizar nenhuma alteração antes do upload da versão final da tese ou dissertação. Você deve inserir o texto completo para que posteriormente ele seja disponibilizado. "Se você escolheu a opção Texto parcial, é necessário indicar a Data para a disponibilização do texto completo no Repositório Institucional UNESP." • As opções para a disponibilização do texto completo são:  6 meses após a defesa  12 meses após a defesa  18 meses após a defesa  24 meses após a defesa Agradecemos a compreensão. on 2020-11-23T12:17:17Z (GMT) Submitted by BRUNA FERNANDA FIRMO null (brunaf_vetxlv@hotmail.com) on 2020-11-24T00:47:29Z No. of bitstreams: 2 Tese doutorado - Bruna Fernanda Firmo - Parcial.pdf: 850607 bytes, checksum: 91ebb89dc29bba0f97ac01c73db91c44 (MD5) Tese doutorado - Bruna Fernanda Firmo.pdf: 1583475 bytes, checksum: 513ec51e15e5940e01e5f561ce4b1bc5 (MD5) Approved for entry into archive by Laudicélia Martins Arantes (lm.arantes@unesp.br) on 2020-11-24T17:24:40Z (GMT) No. of bitstreams: 1 firmo_bf_dr_jabo_par.pdf: 945601 bytes, checksum: cdb8dc976bebe77bf322e812762d985b (MD5) Made available in DSpace on 2020-11-24T17:24:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 firmo_bf_dr_jabo_par.pdf: 945601 bytes, checksum: cdb8dc976bebe77bf322e812762d985b (MD5) Previous issue date: 2020-09-01 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) Mecanismos associados à promoção tumoral, como aumento da angiogênese, inibição da apoptose, modulação da resposta imune, maior capacidade de invasão e ocorrência de metástases, têm sido propostos para explicar as consequências da super expressão de cicloxigenase-2 (COX-2) nas células neoplásicas. Em virtude da relação da COX-2 com o desenvolvimento do câncer, o objetivo deste trabalho foi avaliar a sobrevida de cadelas com carcinoma mamário, em estadiamento avançado (T3N0-1M0), submetidas à mastectomia acompanhada ou não da administração de carprofeno, bem como a tolerância ao tratamento. Para a realização deste estudo foram selecionadas 20 cadelas com carcinoma mamário, em estádio III e IV, provenientes da rotina do Hospital Veterinário “Governador Laudo Natel” da Faculdade de Ciências Agrárias e Veterinárias da Universidade Estadual Paulista, Campus de Jaboticabal. Em 6 meses de acompanhamento, no grupo controle foram observados dois óbitos, os quais tiveram tempo de sobrevida de 110 e 178 dias, enquanto no grupo tratado, foram observados dois óbitos, os quais tiveram tempo de sobrevida de 87 e 133 dias. Em relação ao tempo livre de doença, observou-se surgimento de nódulos em outros órgãos, no grupo controle em cinco pacientes, sendo com 60 (na pele), 150 (no fígado e nos pulmões) e 180 dias (no baço, fígado e linfonodo esternal cranial), enquanto no grupo tratado em três pacientes, sendo com 60 (na pele), 90 (no pulmão), 120 (no baço), e 180 dias (no pulmão). As pacientes apresentaram 79 nódulos mamários, entre os quais foram observados 100 diagnósticos histopatológicos (variando de 1 a 11 por paciente). A expressão geral de COX-2 foi de 70% (grupo controle = 80% e grupo tratado = 60%; estadiamento IV = 100% e estadiamento III = 50%). Pela análise de correspondência múltipla, houve associação entre pacientes que apresentaram carcinoma grau I e ausência de expressão de COX-2 (p=1). Pacientes que apresentaram sobrevida entre 6 e 12 meses foram associadas àquelas com a apresentação de nódulo único e com tumores de índice mitótico intermediário (entre 9 e 16 figuras de mitose em 10 CGA) (p=1). Pelo teste qui-quadrado, observou-se que o parâmetro índice mitótico analisado no exame histopatológico pode ser capaz de segregar grupos de sobrevida (p=0,06). nenhuma paciente teve efeitos colaterais graves, os quais indicassem a interrupção do tratamento. A expressão de COX-2 identificada na maioria das pacientes (70%) suporta a indicação da terapia anti-inflamatória em neoplasmas mamários caninos. A incorporação de biomarcadores na tomada de decisão clínica é cada vez mais importante na oncologia veterinária, para praticar a terapia individualizada, e assim, predizer os pacientes que irão ou não responder ao tratamento. Além disso, o uso do carprofeno foi seguro para a utilização por períodos prolongados (90 dias) em cães. Mechanisms associated with tumor promotion such as increased angiogenesis, inhibition of apoptosis, modulation of the immune response, increased invasiveness, and metastasis have been proposed to explain consequences of the overexpression of cyclooxygenase-2 (COX-2) in neoplastic cells. Due to the relationship between COX-2 and the development of cancer, the goal of this study was to evaluate survival of bitches with mammary carcinomas in advanced stage (T3N0-1M0) submitted to mastectomy with or without carprofen administration, as well the tolerance of the treatment. For this study, 20 female dogs with stage III and IV mammary carcinoma were selected from the routine of the Veterinary Hospital "Governador Laudo Natel" of the Faculty of Agrarian and Veterinary Sciences of the Universidade Estadual Paulista, Jaboticabal. In 6 months of follow-up, two deaths were observed in the control group, which had a survival time of 110 and 178 days, while in the treated group, two deaths were observed, which had a survival time of 87 and 133 days. Regarding disease-free time, nodules on organs were observed in the control group in five patients, with 60 (on the skin), 150 (in the liver and lungs), and 180 days (in the spleen, liver and cranial sternal lymph node), while in the group treated were observed in three patients, with 60 (on skin), 90 (in the lungs), 120 (in the spleen), and 180 days (in the lung). The patients had 79 nodules, among which 100 histopathological diagnoses (ranging from 1 to 11 per patient). The general expression of COX-2 was 70% (control group = 80% and treated group = 60%; stage IV = 100% and stage III = 50%). By the multiple correspondence analysis, there was an association between patients whose presented grade I carcinoma with absence of COX-2 expression (p = 1). Patients whose performed survival between 6 and 12 months were associated with those which presentation of a single nodule and those with tumors of intermediate mitotic index (among 9 and 16 mitosis figures in 10 CGA) (p = 1). By the chi-square test, it was observed that the mitotic index parameter analyzed in the histopathological exam may be able to segregate survival groups (p = 0.06). No patient had serious side effects, which indicated the interruption of treatment. COX-2 expression identified in most patients (70%) supports the indication of anti-inflammatory therapy in canine mammary carcinoma. The inclusion of biomarkers in clinical decision-making is increasingly important in veterinary oncology to practice individualized therapy, and thus, predict patients whose will respond to treatment or will not. In addition, the use of carprofen was safe for use for prolonged periods (90 days) in dogs.

FAPEMIG - Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais A Catecol-O-Metiltransferase (COMT) é uma enzima que participa na inativação de metabólitos de estrógeno que são potencialmente carcinogênicos. O polimorfismo no gene que codifica esta enzima influencia na sua capacidade de atividade. O status do receptor de estrógeno na cadela pode ser um fator determinante na influência do genótipo COMT no resultado de neoplasias mamárias. Por isso, o objetivo do presente trabalho foi avaliar a correlação entre o polimorfismo do genótipo COMT e o status do receptor de estrógeno, além de verificar a relação do polimorfismo da enzima com variáveis clinicopatológicas. Foram utilizadas 59 cadelas, sendo 51 com neoplasias mamárias (GE) e oito sem neoplasia mamária (GC). O polimorfismo da enzima foi avaliado por meio de PCR-RFLP e os receptores de estrógeno (RE-α) por imuno-histoquímica (IHQ). Na IHQ, 19,6% e 87,5% dos tumores expressaram receptor de estrógeno no GE e GC, respectivamente. A PCR foi realizada em 42 animais. Dezessete cadelas (47,2%) do GE e apenas uma do GC (16,6%) apresentaram polimorfismo (genótipo GA). Não houve correlação entre o polimorfismo e as variáveis clinopatológicas, assim como entre a expressão de REα e o polimorfismo da enzima (p=0.148) em análise univariada. Porém houve correlação do polimorfismo com a ocorrência de carcinoma receptor de estrógeno negativo na análise de regressão múltipla. Por isso, conclui-se que cadelas portadoras de polimorfismo da enzima COMT desenvolvem com maior frequência carcinoma mamário receptor de estrógeno negativo. Catechol-O-methyltransferase (COMT) is an enzyme that acts in the inactivation of estrogen metabolites, which are potentially carcinogenic. The gene polymorphism that codifies this enzyme influences in its activity capacity. The estrogen receptor status of the bitch may be a determining factor in the influence of the COMT genotype in the result of mammary neoplasia. Thus, the aim of the present study was to evaluate the correlation between the the polymorphism of the COMT genotype and the status of the estrogen receptor, besides verifying the relation of the enzyme polymorphism with clinicopathological variables. A total of 59 bitches were used, of which 51 had mammary neoplasms (EG) and eight had no mammary neoplasia (CG). The enzyme polymorphism was evaluated through PCR-RFLP and the estrogen receptors (RE-α) through immunohistochemistry (IHQ). In IHQ, 19,6% and 87,5% of the tumors expressed estrogen receptor in EG and CG, respectively. PCR was performed in 42 animals. Seventeen dogs (47,2%) from EG and only one from CG (16,6%) presented polymorphism (GA genotype). There was no correlation between polymorphism and clinopathological variables, as well as between REα expression and enzyme polymorphism (p = 0.148) in univariate analysis. However, there was correlation of the polymorphism with the occurrence of negative estrogen receptor carcinoma in the multiple regression analysis. Therefore, the conclusion was that female dogs with polymorphism of the COMT enzyme develop more frequently estrogen negative receptor mammary carcinoma. Dissertação (Mestrado)

Submitted by Andre Hideo Motoki (andre.motoki@unesp.br) on 2020-06-19T21:02:25Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Mestrado Andre Motoki repositorio.pdf: 1747536 bytes, checksum: e69fb27c52d7bac9aca7732820969b3a (MD5) Rejected by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo as orientações abaixo: Problema 1: capa As informações colocadas na capa da dissertação devem estar na cor verde. Sugiro que veja os modelos de capa defendidas em seu programa de pós e/ou verifique os critérios para a elaboração de teses e dissertações desse programa. Assim que tiver efetuado a correção submeta o arquivo, em formato PDF, novamente. Agradecemos a compreensão. on 2020-06-22T15:34:11Z (GMT) Submitted by Andre Hideo Motoki (andre.motoki@unesp.br) on 2020-07-07T23:57:31Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Mestrado Andre Motoki repositorio.pdf: 1751314 bytes, checksum: 22c00063c85c0e077f090e85052e6bfa (MD5) Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2020-07-08T14:31:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 motoki_ah_me_bot.pdf: 1751314 bytes, checksum: 22c00063c85c0e077f090e85052e6bfa (MD5) Made available in DSpace on 2020-07-08T14:31:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 motoki_ah_me_bot.pdf: 1751314 bytes, checksum: 22c00063c85c0e077f090e85052e6bfa (MD5) Previous issue date: 2020-02-14 Objetivo: Avaliar a associação entre a síndrome metabólica (SM) e o perfil imuno-histoquímico (IHQ) do câncer de mama em mulheres na pós-menopausa. Métodos: Realizou-se estudo clínico de corte transversal com 189 mulheres, idade entre 45-75 anos, atendidas em Hospital Universitário. Foram incluídas mulheres em amenorreia >12 meses e idade ≥ 45 anos, com diagnóstico recente de câncer de mama, sem tratamento oncológico prévio. Por meio de entrevista foram coletados dados clínicos, antropométricos (peso, altura e circunferência da cintura) e bioquímicos (colesterol total, HDL-c, LDL-c, triglicerídeos (TG) e glicose). A partir do anatomopatológico e da imuno-histoquímica foram coletados dados sobre o câncer de mama (histopatológico, grau, estádio do tumor, linfonodos) e o status hormonal (receptor de estrogênio, RE; receptor de progesterona, RP; receptor do fator de crescimento epidérmico humano-2, HER-2) e a atividade proliferativa epitelial (Ki67). Por convenção da IHQ, os tumores foram agrupados em cinco subtipos: Luminal A (RE +, RP +, HER-2 - e Ki-67 88 cm; TG  150 mg/dL; HDL colesterol < 50 mg/dL; pressão arterial 130/85 mmHg; glicose 100 mg/dL. Para análise estatística foram empregados o teste t-student, a Distribuição Gama (variáveis assimétricas), o teste do Qui-quadrado e a regressão logística (odds ratio-OR). Resultados: No momento do diagnóstico do câncer de mama, a SM foi diagnosticada em 33,3% (63/189) das mulheres. A média etária, tempo de menopausa e índice de massa corpórea (IMC) foram de 59.0 ± 10.6 anos, 11.4 ± 9.6 anos e 28.5 ± 5.5 kg/m2, respectivamente, sem diferença entre mulheres com ou sem SM (controle). Mulheres com SM apresentaram maior frequência de tumores ≤ 2cm quando comparadas às sem SM (49.2% vs 31.8%, respectivamente) (p=0.038). Em relação ao grau histológico, estadiamento e envolvimento dos linfonodos axilares não houve diferenças (p>0.05). As pacientes com SM apresentaram maior proporção de tumores com RP positivos (p=0.006), HER-2 negativo (p=0.034) e de tumores do subtipo Luminal B HER-2 negativo (p=0.038) quando comparado a mulheres sem SM (79.4% vs 61.8%, 89.9% vs 78.6%, e 44,5% vs 27,8%, respectivamente). Mulheres com obesidade abdominal (CC > 88cm) também apresentaram maior frequência de tumores com RP positivos (p=0,049) comparadas a mulheres sem deposição central de gordura (75.2% vs 60.0%, respectivamente). Nas pacientes obesas (IMC ≥ 30 kg/m2) foi observada maior ocorrência de tumores HER-2 negativos (p=0,047) e consequentemente de tumores do subtipo Luminal B HER-2 negativo (p=0,032) em comparação àquelas não obesas (90.9% vs 80.5% e 43.9% vs 27.7%, respectivamente). Na análise multivariada, ajustada para idade, tempo de menopausa e IMC, foi observado maior risco para tumores do subtipo Luminal B HER-2 negativo entre as mulheres com SM (OR 2.00, IC 95% 1.03-3.89), obesas (OR 2.03, IC 95% 1.06-3.90) e com deposição central de gordura (OR 1.96, IC 95% 1.01-4.03). Os demais subtipos do câncer de mama (Luminal A, Luminal B HER-2 positivo, Não-luminal HER-2 e Triplo negativo) não apresentaram associação com a SM, ou com seus componentes. Conclusão: Em mulheres na pós-menopausa com diagnóstico recente de câncer de mama, a presença de síndrome metabólica associou-se com indicadores de bom prognóstico do câncer de mama, como menor tamanho tumoral, positividade para receptor de progesterona e negatividade para receptor HER-2 e com tumores do subtipo Luminal B. Objective: To evaluate the association between metabolic syndrome (MetS) and the breast cancer immunohistochemical profile in postmenopausal women. Methods: An analytical cross sectional study was conducted with 189 women, aged 45-75 years, attended at University Hospital. Women with newly diagnosed breast cancer, no previous cancer treatment, in amenorrhea> 12 months and age ≥ 45 years, were included. Clinical, anthropometric and biochemical (total cholesterol, HDL, LDL, triglycerides (TG) and glucose) data were collected. Data on breast cancer (histopathology, grade, tumor stage, lymph nodes), hormone status (estrogen receptor, ER, progesterone receptor, PR, human epidermal growth factor receptor-2, HER2) and epithelial proliferative activity (Ki67) were collected. Tumors were grouped into five subtypes: Luminal A (ER +, PR +, HER-2 -, Ki-67 0.05). Patients with MetS had a higher proportion of tumors with positive PR (p = 0.006), negative HER-2 (p = 0.034) and Luminal B HER-2 negative tumors (p = 0.038) when compared to women without MetS (79.4% vs 61.8%, 89.9% vs 78.6%, and 44.5% vs 27.8%, respectively). Women with abdominal obesity (WC> 88cm) also had a higher frequency of tumors with positive PR (p = 0.049) compared to women without abdominal obesity (75.2% vs 60.0%, respectively). In obese patients (BMI ≥ 30 kg/m2), a higher occurrence of HER-2 negative tumors (p = 0.047) and, consequently, Luminal B HER-2 negative tumors (p = 0.032) compared to non-obese patients (90.9% vs 80.5% and 43.9% vs 27.7%, respectively). Multivariate analysis, adjusted for age, time at menopause and BMI, showed a higher risk for Luminal B HER-2 negative tumors among women with MetS (OR 2.00, 95% CI 1.03-3.89), obese (OR 2.03, 95% CI 1.06-3.90) and with abdominal obesity (OR 1.96, 95% CI 1.01-4.03). The other breast cancer subtypes (Luminal A, Luminal B HER-2 positive, Non-luminal HER-2 and Triple-negative) were not associated with MetS or its components. Conclusion: In postmenopausal women with newly diagnosed breast, the presence of metabolic syndrome was associated with indicators of better breast cancer prognosis, such as smaller tumor size, progesterone receptor positivity and HER-2 receptor negativity, and Luminal B HER-2 negative tumors subtype.

Introdução: Os transtornos do sono-vigília têm sido uma queixa freqüente em mulheres com câncer de mama em quimioterapia. Objetivo: avaliar os transtornos do sono-vigília em mulheres com câncer de mama, que apresentaram fadiga secundária a quimioterapia (FSQ). Percurso teórico-metodológico: Trata-se de um estudo prospectivo, com abordagem de métodos mistos. A amostra foi composta por 47 mulheres, apresentando FSQ, identificada em consulta de enfermagem, através do diagnóstico de enfermagem e do Pictograma de Fadiga. Das 47, 15 mulheres foram identificadas como participantes chaves e concederam entrevistas para a abordagem qualitativa. Foram utilizados os instrumentos validados: Escala de Fadiga de Piper Revisada (PIPER) e Índice de Qualidade de Sono de Pittsburgh (PSQI-BR); para abordagem qualitativa, utilizou-se entrevistas semi-estruturadas audiogravadas. A coleta de dados aconteceu no momento de diagnóstico da fadiga (T1), e no ciclo quimioterápico seguinte (T2). Para análise estatística, o Teste-t comparou as variáveis quantitativas dos instrumentos, em T1 e T2. A associação entre as variáveis, qualidade do sono e fadiga, foi medida pela correlação não paramétrica de Spearman. O nível de significância foi estabelecido como p

Submitted by Boris INFORMAT (boris@uerj.br) on 2021-04-26T01:12:14Z No. of bitstreams: 1 Renata Machado Brandao Costa Tese completa.pdf: 6613075 bytes, checksum: f049ac323e4f5f707c8a9d54c619285c (MD5) Made available in DSpace on 2021-04-26T01:12:14Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Renata Machado Brandao Costa Tese completa.pdf: 6613075 bytes, checksum: f049ac323e4f5f707c8a9d54c619285c (MD5) Previous issue date: 2018-03-20 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico Alterations in the composition and architecture of the extracellular matrix (ECM) can influence cancer growth and dissemination. ECM is a complex physical barrier that must be overcome by tumor cells to allow their escape from primary sites and invasion of tissues during metastasis. Epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a cellular process that allows a polarized epithelial cell to assume a mesenchymal cell phenotype, contributing to metastasis. During EMT, epithelial cells change their profile from cell-cell contacts to mostly cell-matrix interactions. Breast tumors usually present cells at different stages of differentiation that are able to produce distinct extracellular matrices. However, the contribution of ECM derived from metastatic tumor cells to EMT has not yet been investigated. Here, we have investigated the mechanisms involved in the effects resulting from the interaction of MCF-7, a low-metastatic epithelial breast cancer cell line, with the ECM produced by MDAMB-231, a high-metastatic breast tumor cell line. Our data show that compared to the ECM derived from MCF-7 (MCF-ECM), the ECM produced by MDAMB-231 cells (MDA-ECM) has considerably different composition, with higher expression of tenascin-C, laminin, osteopontin, and vitronectin contents and lower expression of fibronectin. The interaction of MCF-7 cells with MDA-ECM induced morphological changes in MCF-7 cells, characteristics of mesenchymal cells. There was a decrease in expression of the epithelial marker E-cadherin and up-regulated mesenchymal markers, contributing to the increase in their migration capability. Induction of EMT was independent of the presence of TGF-β and dependent on the direct contact of MCF-7 cells with MDA-ECM. These interactions triggered the activation of integrin-associated signaling, increasing the phosphorylation of FAK, ERK, and AKT and activating SMAD2 and SMAD4 nuclear translocation in MCF-7 cells. Blockage of integrins impaired the shift to the EMT profile induced by MDA-ECM, maintaining epithelial morphology and E-cadherin-mediated adhesions, and inhibited SMAD2 phosphorylation. Preliminary analysis, by microarray, of MCF-7 cells that interacted with the MDA-MEC showed modification of genes involved in cell-ECM adhesion, migration, EMT and tumor progression. Our findings revealed ECM derived from metastatic tumors may act as a trigger of EMT in breast cancer epithelial cells, mediated by integrin-associated signaling, leading to a mesenchymal cell transition. These data contribute to the understanding of adhesion-related interactions during breast cancer progression and may aid in the development of antimetastatic therapies. Alterações na composição e arquitetura da matriz extracellular (MEC) podem influenciar no crecimento e disseminação tumoral. A MEC se comporta como uma barreira física que precisa ser atravessada pelas células tumorais, permitindo que estas células saiam do sítio primário e invadam outros tecidos durante o processo de metástase. A transição epitélio-mesênquima (TEM) é um processo que permite a polarização das células epiteliais para assumir um fenótipo mesenquimal, contribuindo para a metástase. Durante a TEM, as células epiteliais modificam o seu fenótipo, passando da adesão célula-célula para interações célula-matriz. Os tumores de mama frequentemente apresentam células em diferentes estágios de diferenciação que, por sua vez, produzem MEC distintas. Porém, a possível contribuição da MEC derivada de células tumorais metastáticas para a TEM ainda não foi investigada. Neste trabalho, investigamos os mecanismos envolvidos no efeito da interação de células MCF-7, uma linhagem celular de câncer de mama com baixo potencial metastático, com a MEC produzida pelas células MDAMB-231, uma linhagem celular de câncer de mama com alto potencial metastático. Nossos dados mostraram que a MEC produzida pelas células MDAMB-231 (MDA-MEC) tem composição glicoproteica diferente da MEC derivada das células MCF-7 (MCF-MEC), apresentando maior expressão de tenascina-C, laminina, osteopontina e vitronectina e menor quantidade de fibronectina. A interação das células MCF-7 com a MDA-MEC induziu mudanças morfológicas nas células MCF-7, características de células mesenquimais. Ocorreu uma diminuição dos níveis do marcador epitelial E-caderina e aumento de marcadores mesenquimais, contribuindo para o aumento da sua capacidade migratória. A indução de TEM ocorreu independente da presença de TGF-β, sendo dependente do contato direto das células MCF-7 com a MDA-MEC. Estas interações levaram à ativação de integrinas e suas vias de sinalização, aumentando a fosforilação de FAK, ERK e AKT e ativando SMAD2 e a translocação de SMAD4 para o núcleo nas células MCF-7. O bloqueio das integrinas impediu a TEM induzida pela MDA-MEC, mantendo a morfologia epitelial e adesões célula-célula mediadas por E-caderina, além de inibir a fosforilação de SMAD2. A análise preliminar por microarray de células MCF-7 que interagiram com a MDA-MEC mostrou a modificação de genes envolvidos em processos de adesão célula-MEC, migração, TEM e progressão tumoral. Nossos resultados revelam que a MEC extraída de tumores de mama metastáticos pode desencadear a TEM em células de tumor de mama com características epiteliais, através da ativação de integrinas e de vias de sinaliazação associadas, levando a um fenótipo mesenquimal. Esse trabalho contribui para o melhor entendimento das interações de adesão célula-célula durante a progressão do câncer de mama e pode ajudar no desenvolvimento de terapias anti-metastáticas.

A radioterapia (RT) é uma das modalidades terapêuticas empregadas no tratamento de neoplasias mamárias, doença que figura entre as principais causas de morte por câncer no mundo. O sucesso da RT depende do emprego correto das doses prescritas. Deste modo, cada serviço deve manter um rígido controle de qualidade (CQ) que garanta tal especificidade. Objetos simuladores de tecidos do corpo humano (fantomas) podem ser empregados para auxiliar na dosimetria e CQ dos serviços. Assim, o objetivo central desse trabalho foi desenvolver um fantoma de tórax com mama removível para ser empregado exclusivamente em avaliações dosimétricas de tratamentos radioterápicos de mama. Além, de avaliar e comparar experimentalmente a dosimetria oriunda de sistemas de planejamento de tratamentos (TPS), de 4 técnicas de RT mamário: terapia em arco volumétrico com campos complementares utilizando a técnica field-in-field, terapia de campos paralelos opostos com técnica field-in-field, terapia de arco volumétrico e terapia conformacional com campos paralelos, de 4 e 6 MeV, realizados em 5 centros de RT da Espanha e do Brasil, empregando o fantoma desenvolvido nesta pesquisa. Esse fantoma foi construído com base na literatura disponível, e apresentou compatibilidade antropomórfica, antropométrica equivalente ao corpo humano. Sua composição elementar, número de Housfield, densidade, os coeficientes de atenuação mássico e coeficientes fluxo/Kerma foram avaliados, e demonstraram similitude com as referências disponíveis na literatura e equivalência com biótipos femininos e masculinos, pois o emprego de mamas removíveis permite tal especificidade. Foi demonstrado que o fantoma é uma ferramenta adequada para ser empregado em CQ de RT mamárias femininas, e após adequações masculinas. A metodologia de irradiação consistiu em realizar TPS e exposição no tecido substituto (TS) mamário do fantoma, indicados por cada serviço. A mensuração da dose foi realizada por meio de filmes radiocrômicos posicionados no interior do TS mamário do simulador. A distribuição de dose foi comparada com a dose prescrita (DP) pelos TPS dos serviços avaliados. Dos resultados, na técnica da terapia em arco volumétrico com campos complementares utilizando a técnica field-in-field a média das doses foi 20% menor do que a DP de 200cGy, devido à porção do filme que ficou fora do TS mamário na interface ar-pele; entretanto, a dose modal na porção do filme interna atingiu a DP. A técnica de campos paralelos opostos com field-in-field ofereceu dados dosimétricos que não corroboraram para uma boa comparação com os achados dosimétricos experimentais, contudo dentro do valor especificado pelo sistema de 200 cGy. Na terapia de arco volumétrico, em um teste para a aplicação do fantoma em mama masculina, houve valores até 68% menores do que a DP (200 cGy). Neste caso, constatou-se a necessidade de ajustes no simulador, pois a dose medida representou valores de dose de entrada na pele, já que o simulador não apresentou profundidade adequada. Nas duas exposições utilizando a terapia conformacional com campos paralelos, de 4 e 6 MeV, os valores medidos atenderam a DP (180 cGy). Todos os serviços apresentaram pontos aleatórios de altas doses, atribuídos a não uniformidade do filme, e comportamento similar no perfil de dose em profundidade, com presença do efeito build-up. Constatou-se que, nas técnicas utilizadas nos centros de RT da Espanha, as doses foram mais homogêneas, contudo as técnicas nos centros de RT nacionais entregam doses dentro dos padrões da RT. Além da presença equipamentos mais modernos no exterior, outra diferença percebida entre as RT na Espanha e no Brasil foi a maior liberdade da equipe do hospital em definir a quantidade de campos de a ser empregado, sem redução do tempo de tratamento. Os achados nessa pesquisa demonstraram a viabilidade da utilização do fantoma em RT mamários femininos e masculinos, após readequações. A dosimetria experimental em fantomas auxilia na garantia de qualidade e traz resultados interessantes, que contribuem para garantir a qualidade dos tratamentos Radiotherapy (RT) is one of the therapeutic modalities used in the treatment of breast neoplasms, disease that is one of the main causes of cancer death in the world. The success of RT depends on the correct use of the prescribed doses. In this way, each service must maintain a strict quality control (QC) that guarantees such specificity. Objects simulating human body tissues (phantoms) can be used to aid in the dosimetry and QC of services. Thus, the central objective of this work was to develop a phantom with removable breast to be used exclusively in dosimetric evaluations in radiotherapeutic breast treatments. In addition, to evaluate and experimentally compare the dosimetry from treatment planning systems (TPS) of 4 techniques of mammary RT: Volumetric arc therapy with complementary fields using the field-in-field technique, opposite parallel fields with field-in-field technique, volumetric arch theraphy and conformational therapy with parallel fields of 4 and 6 MeV, performed in 5 RT centers in Spain and Brazil, using the phantom developed in this research. This phantom was constructed based on the available literature, and presented anthropomorphic, anthropometric equivalents compatibility to the human body. Its elemental composition, Housfield number, density, mass attenuation coefficients and flow / Kerma coefficients were evaluated and demonstrated similarity with the references available in the literature and equivalence with female and male biotypes, since the use of removable breasts allows such specification. It has been shown that the phantom is a suitable tool to be employed in female breast RT and QC, and after adjustments male. The irradiation methodology consisted in performing TPS and exposure in the mammary substitute tissue (TS) of the phantom, indicated by each service. Dose measurement was performed by radiocromic films positioned inside the mammary TS of the simulator. The dose distribution was compared to the prescribed dose (PD) by the TPS of the evaluated services. From the results, in the Volumetric arc therapy with complementary fields using the field-infield technique the mean dose was 20% lower than the PD of 200cGy, due to the portion of the film that was outside the mammary TS at the air-skin interface; however, the modal dose in the portion of the internal film reached PD. The opposite parallel fields with field-in-field technique provided dosimetric data that did not corroborate for a good comparison with the experimental dosimetric findings, however within the PD value of 200 cGy. In the volumetric arch theraphy, in a test for the application of the phantom as male breast, there were values up to 68% lower than the PD (200 cGy). In this case, it was verified the need for adjustments in the simulator, as the measured dose represented values of entrance dose in the skin, since the simulator did not present adequate depth. In the two exposures using the conformational therapy with parallel fields, of 4 and 6 MeV, the measured values attended to PD (180 cGy). All services presented random points of high doses, attributed to non- uniformity of the film, and similar behavior in the profile of deep dose, with presence of the build-up effect. It was found that the RT techniques in Spain provide doses more homogeneous, however the techniques in Brazilian RT centers deliver doses within the RT patterns. In addition to the presence of more modern equipment abroad, another perceived difference between RT in Spain and Brazil was the greater freedom of the hospital staff to define the number of fields to be employed, without reducing treatment time. The findings in this research demonstrated the feasibility of phantom use in QC of RT female and male, after adjustment. The experimental dosimetry in phantoms assists in quality assurance and brings interesting results, which contribute to guarantee the quality of the treatments

A obesidade e a síndrome metabólica estão positivamente associadas com o risco aumentado de câncer de mama, além do impacto negativo no prognóstico da doença. A determinação correta das necessidades energéticas é fundamental para o controle do peso, estratégia importante na recuperação destas pacientes. O presente estudo avaliou o estado nutricional e o gasto energético de pacientes com câncer de mama, atendidas no Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC/UFMG). Ademais, mulheres controles sadias foram incluídas para comparação do gasto energético de repouso (GER). O estado nutricional dos dois grupos foi avaliado por antropometria e bioimpedância, e o GER foi medido por calorimetria indireta (GERm). A avaliação do estado nutricional das pacientes também incluiu avaliação global subjetiva (AGS), avaliação bioquímica e análise da ingestão alimentar. O GERm dessas pacientes foi comparado ao estimado pelas equações de Harris-Benedict (HB) e Mifflin St. Jeor (Mifflin). O gasto energético total (GET) considerado padrão (GERm multiplicado pelo fator atividade 1,3) foi comparado ao GET estimado pela equação de HB multiplicada por dois fatores de correção e pela estimativa simplicada de 25 kcal/kg/dia. A análise dos dados incluiu os testes t de Student, Mann-Whitney, regressão linear múltipla, teste T pareado, análise de Bland-Altman e adequação individual. Dezessete mulheres com câncer de mama e 19 mulheres controles sadias foram avaliadas. A maioria das pacientes apresentaram sobrepeso/obesidade (64,7%) e excesso de gordura corporal (88,2%), 47,1% foram diagnosticadas com síndrome metabólica, e todas subestimaram o consumo alimentar. As pacientes e as mulheres sadias apresentaram características nutricionais semelhantes. A massa livre de gordura (MLG) foi o principal determinante do GER. O GERm das pacientes foi semelhante ao das mulheres sadias, mesmo após o ajuste por MLG. Além disso, características clínicas não influenciaram o GER das pacientes. Equações de predição podem provocar erros na estimativa do gasto energético quando utilizadas individualmente. Em conclusão, mulheres com câncer de mama apresentaram elevada prevalência de excesso de peso e síndrome metabólica, e todas subestimaram o consumo alimentar. O GER das pacientes foi semelhante ao de mulheres sadias. A estimativa do gasto energético pode ser feita pela recomendação de 25 kcal/kg/dia, o que já permite a obtenção do GET. Porém, deve ser utilizado com cautela nessa população, pois pode provocar erros quando analisado individualmente. Trabalhos adicionais de acompanhamento nutricional são importantes para avaliar a eficácia da terapia nutricional. Obesity and metabolic syndrome are positively associated with increased risk of breast cancer, and the negative impact on the prognosis of the disease. The correct determination of energy needs is key to weight control, important strategy in the recovery of these patients. The present study evaluated the nutritional status and energy expenditure in patients with breast cancer treated at the Hospital das Clínicas da Universidade de Minas Gerais (HC / UFMG). Moreover, healthy female controls were included for comparison of resting energy expenditure (REE). The nutritional status of the two groups was assessed by anthropometry and bioimpedance, and REE was measured by indirect calorimetry (REEm). The nutritional status of patients also included subjective global assessment, biochemical evaluation and analysis of food intake. The REEm of these patients was compared to that estimated by the equations of Harris-Benedict (HB) and Mifflin St. Jeor (Mifflin). Total energy expenditure (TEE) considered standard (GERm multiplied by the activity factor 1.3) compared to the GET estimated by the HB equation multiplied by two correction factors and the simple estimated 25 kcal / kg / day. Data analysis included the Student's t test, Mann-Whitney test, multiple linear regression, paired t test, Bland-Altman analysis and individual suitability. Seventeen women with breast cancer and 19 healthy female controls were evaluated. Most patients were overweight / obese (64.7%) and excess body fat (88.2%), 47.1% were diagnosed with metabolic syndrome, and all underestimated food intake. The patients and healthy women showed similar nutritional characteristics. The fat-free mass (FFM) was the main determinant of REE. The REEm of the patients was similar to healthy women, even after adjustment for FFM. Moreover, clinical characteristics did not affect the REE patients. Prediction equations may cause errors in the estimation of energy expenditure when used individually. In conclusion, women with breast cancer showed high prevalence of overweight and metabolic syndrome, and all underestimated food intake. The REE of patients was similar to healthy women. The estimate of energy expenditure may be made by recommendation of 25 kcal / kg / day, which already allows obtaining the GET. However, it should be used with caution in this population, which may cause errors when analyzed individually. Work additional nutritional counseling is important for evaluating the effectiveness of nutritional therapy.

Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2021-01-05T18:13:53Z No. of bitstreams: 1 Alan Cesar Nunes de Moraes Dissertacao completa.pdf: 2210264 bytes, checksum: e115829a8f2404b54f7de406c25ebb46 (MD5) Made available in DSpace on 2021-01-05T18:13:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Alan Cesar Nunes de Moraes Dissertacao completa.pdf: 2210264 bytes, checksum: e115829a8f2404b54f7de406c25ebb46 (MD5) Previous issue date: 2015-08-24 Breast cancer (BC) is the second most common cancer worldwide. It is known that the highest incidence of BC occurs in postmenopausal women, however an increasing number of young women have been affected by this disease. CM treatment may include: chemotherapy, radiotherapy and/or hormonotherapy. Chemotherapy is a systemic treatment that can cause significant side effects, including the ovarian failure induced by chemotherapy (CIOF). The main consequences of CIOF are infertility, and late complications related to the reduction of estrogen, such as osteoporosis and cardiovascular disease. The chemotherapy regimen TC, adopts the combination of docetaxel with cyclophosphamide as an option by drugs that result in rate of survival free cancer, and fewer side effects. This study aimed to determine the late effects in the ovary caused by the treatment with the combination of two chemotherapy agents: docetaxel and cyclophosphamide (TC), using an animal model with Wistar rats. To check the synergism of these chemotherapy agents and thus analyze the effect of co-administration, Wistar female rats were divided into two groups: a control group and a TC group. They were subjected to euthanasia five months after the end of treatment, and their plasma and ovaries were collected. Important alterations were noted. The plasma estradiol level was significantly reduced in the TC group compared with the control group. Additionally, the number of apoptotic nuclei was higher in the TC group. The role of the inflammatory response in the development of ovarian damage was investigated, and we found an increased number of mast cells and increased expression of Tumor necrosis fator-α (TNF-α) in the TC group. The involvement of fibrosis was also investigated. The results showed that the TC group had increased expression levels of Transforming growth factor-β1 (TGF-β1), Collagen Type I (col-I) and Collagen Type III (col-III) compared with the control group. Ultrastructural analysis revealed the presence of collagen bundles in the treated group and showed that the ovarian tissue architecture was more disorganized in this group than in the control group. The results of this study indicate that the combination of cyclophosphamide and docetaxel, a recent proposed chemotherapy regimen for the treatment of CM can lead to significant changes in the ovary. The inflammatory process, triggered by the administration of chemotherapy, stimulates apoptosis and release of TGF- β1 in ovarian stroma, which induces extracellular matrix production, and subsequent, replacement of healthy tissue by fibrous tissue. The main consequence of this process is the reduction or loss of ovarian function, leading to early menopause and possible infertility. It is important to understand the mechanisms involved in the infertility provoked by the TC treatment, in order to study new methods which avoid this undesirable effect on women submitted to BC treatment. O câncer de mama (CM) é o segundo tipo de câncer mais comum no mundo. Sabe-se que a maior incidência de CM ocorre nas mulheres pós-menopausa, entretanto é crescente o número de mulheres jovens acometidas por esta doença. O tratamento do CM pode incluir: quimioterapia, radioterapia e/ou hormonioterapia. A quimioterapia, por se ser um tratamento sistêmico, pode causar importantes efeitos colaterais, entre eles a falência ovariana induzida por quimioterapia (FOIQ). As principais consequências da FOIQ são a infertilidade, além de complicações tardias relacionadas à diminuição do estrogênio, como a osteoporose e doenças cardiovasculares. O regime quimioterápico TC, adota a associação do docetaxel com a ciclofosfamida, como uma opção por fármacos que resultem numa taxa de sobrevida livre do câncer, e menores efeitos colaterais. Este trabalho teve como objetivo estudar os efeitos tardios no ovário causados pelo tratamento com a associação dos quimioterápicos docetaxel e ciclofosfamida (TC), em modelo animal com ratos Wistar. Para verificar o sinergismo desses quimioterápicos e assim analisar o efeito da administração conjunta, ratos Wistar fêmeas foram divididos em dois grupos: um grupo controle e um grupo que recebeu quimioterapia (TC). Os animais foram submetidos a eutanasia cinco meses após o fim do tratamento, e foram recolhidos o plasma e os ovários. Foram observadas alterações importantes. O nível de estradiol no plasma foi significativamente reduzido no grupo de TC em comparação com o grupo controle. Além disso, o número de núcleos apoptóticos foi maior no grupo TC. O papel da resposta inflamatória no desenvolvimento da lesão ovariana foi também investigado, e notou-se um aumento do número de mastócitos, e aumento da expressão de Fator de Necrose Tumoral-α (TNF-α) no grupo TC. O envolvimento de fibrose nesse processo, foi também investigado. Os resultados mostraram que níveis de expressão de Fator de Crescimento Tumoral-β1 (TGF-β1), Colágeno Tipo I (Col-I) e Colágeno Tipo III (Col-III) estavam maiores no grupo TC em comparação com o grupo de controle. A análise ultraestrutural revelou a presença de feixes de colágeno no grupo tratado, e mostrou que a arquitetura do tecido do ovário estava mais desorganizada neste grupo comparado ao grupo controle. Os resultados obtidos neste trabalho indicam que a combinação de ciclofosfamida e docetaxel, um recente regime quimioterápico proposto para o tratamento do CM, pode levar a importantes alterações no ovário. O processo inflamatório, desencadeado pela administração dos quimioterápicos, estimula a apoptose e liberação de TGF-β no estroma ovariano, que induz a produção de matriz extracelular e subsequente, substituição do tecido sadio por tecido fibrótico. A principal consequência deste processo é a diminuição, ou perda, da função ovariana, levando à menopausa precoce e possível infertilidade. É importante compreender os mecanismos envolvidos na infertilidade provocada pelo regime TC, a fim de estudar novos métodos que evitem este efeito indesejável em mulheres submetidas a tratamento do CM.

O avanço da biologia molecular propicia um aumento na procura pela identificação de biomarcadores tumorais que auxiliem no diagnóstico precoce, prognóstico e tratamento mais eficazes para o câncer de mama. Moléculas associadas à presença do câncer têm sido extensivamente investigadas e utilizadas na prática clínica em medicina humana, como por exemplo, a superexpressão sérica demucinas MUC -1 e MUC-16, e a superexpressão do fator de crescimento epidermal HER-2. Apesar da alta incidência de neoplasias mamárias em cadelas, poucos trabalhos abordam a relação da expressão sérica e tecidual de MUC-1 e HER-2 em carcinomas mamários caninos e investigar sua relação com a presença de metástases em linfonodos regionais. Além disso, avaliar e relacionar a dosagem sérica e a expressão tecidual de MUC-1 e MUC-16 em cadelas com carcinomas mamário metastático, com sobrevida e com a expressão tumoral de receptor de estrógeno (RE), receptor de progesterona (RP), E-caderina, HER-2 E ki-67. Para o estudo foram selecionadas 38 cadelas diagnosticadas com carcinoma mamário e metástase linfática, submetidas à exérese tumoral seguido de tratamento quimioterápico., 14 cadelas diagnosticadas com carcinoma mamário sem evidências de metástase linfonodal e 20 cadelas hígidas. Os imunoensaios foram realizados para MUC-1, MUC-16 e HER-2 pela técnica de ELISA de acordo com o protocolo estabelecido pelo próprio fabricante. As dosagens séricas foram realizadas no momento cirúrgico e durante o período de tratamento para o grupo metatático. Foi realizada imuno-histoquímica, para MUC-1, MUC-16, RE, RP, E-caderina, HER-2 e Ki-67. Como resultado observou-se uma concentração significativamente maior de MUC-1 sérico nas cadelas com carcinoma mamário com metástases linfáticas, e uma diminuição significativa da expressão sérica de MUC-1 e MUC-16 após o tratamento quimioterápico com aumento no tempo de sobrevida destes animais. A imunoexpressão de RE, RP, E-caderina, HER-2 E ki-67 não apresentou associação com a expressão sérica e tecidual de MUC-1 e MUC-16. Os achados sugerem que a expressão das mucinas seja independente da expressão dos fatores prognósticos RE, RP,E-caderina, HER-2 e Ki67 e que a dosagem sérica das mucinas possa ser utilizada na avaliação da resposta do tumor frente ao tratamento, sendo a MUC-1 uma ferramenta de auxílio no diagnóstico de carcinoma mamário metastático na espécie canina. Advances in molecular biology provides an increasing demand for the identification of tumor biomarkers that aid in early diagnosis, prognosis and more effective mammary cancer treatments . Molecules associated with the presence of cancer have been extensively investigated and used in clinical practice in human medicine, such as serum overexpression demucinas MUC-1 and MUC-16, and overexpression of epidermal growth factor HER-2. Despite the high incidence of mammary tumors in female dogs, few studies address the relationship of serum and tissue expression of MUC-1 and HER-2 in canine mammary carcinomas and to investigate its relationship with the presence of metastases in regional lymph nodes. In addition, to evaluate and correlate serum levels and tissue expression of MUC-1 and MUC-16 dogs with metastatic breast carcinoma with survival and tumor expression of estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), E-cadherin, HER-2 and ki-67. For the study were selected 38 dogs diagnosed with breast carcinoma and lymph node metastasis who underwent tumor resection followed by chemotherapy., 14 dogs diagnosed with breast carcinoma without evidence of lymph node metastases and 20 otherwise healthy dogs. The immunoassays were conducted to MUC-1, MUC-16 and HER-2 by ELISA according to the protocol established by the manufacturer. Serum levels were measured in surgical time and during the treatment period for metatático group. Immunohistochemistry was performed to MUC-1, MUC-16, ER, PR, E-cadherin, HER-2 and Ki-67. As a result there was a significantly higher concentration of MUC1 serum in dogs with mammary carcinoma with lymph node metastases and a significant decrease in serum expression of MUC-1 and MUC-16 after chemotherapy with increased survival time of the animals . The immunostaining of ER, PR, E-cadherin, HER-2 and Ki-67 was not associated with serum and tissue expression of MUC-1 and MUC-16. The findings suggest that the expression of mucins is independent of the expression of prognostic factors ER, PR, E-cadherin, HER-2 and Ki67 and serum levels of mucin can be used to assess tumor response against the treatment, being MUC-1 is an ancillary diagnostic tool in metastatic mamamary gland carcinomas in the canine species.

O objetivo deste trabalho é compreender possíveis associações entre o envolvimento religioso e o enfrentamento da doença para pacientes diagnosticados com câncer de mama. Foram realizadas 19 entrevistas individuais em profundidade com pacientes em tratamento quimioterápico contra o câncer de mama, bem como aplicados umquestionário padrão a todas as entrevistadas. A análise das entrevistas foi feita a partir da análise do conteúdo (AC). Observou-se que as mulheres entrevistadas apontaram que não somente a sua cura, mas também a possibilidade de passar pela experiência do adoecimento, serviu para fortalecer suas convicções religiosas, bem como apontaramque sua fé teve papel fundamental na sua cura e no fato de passar pelo processo da doença de forma positiva. Sendo assim, elas acabaram criando um ciclo em que tanto as convicções religiosas quanto a sua saúde são vistas como fortalecidas. The purpose of this work is to understand possible associations between religious involvement and coping for patients diagnosed with breast cancer. It was conducted 19 individuals in depth interviews with patients undergoing chemotherapy for breast cancer, and applied a survey questionnaire to all of them. The data analysis was made from the content analysis (CA). It was observed that the women interviewed pointed out that not only your healing, but also the possibility of passing the illness experience, served to strengthen their religious convictions, and pointed out that their faith played a key role in their healing and in the fact go through process positively disease. Thus, they ended up creating a cycle in which both religious beliefs as their health are seen as strengthened.

Neoplasias mamárias caninas são as lesões mais frequentes em cadelas. Recentemente, o Consensus for the Diagnosis, Prognosis and Treatment of Canine Mammary Tumors estabeleceu critérios que possibilitaram orientar o diagnóstico, prognóstico e o tratamento de neoplasias mamárias em cadelas. Visando avaliar a adoção desses critérios, o presente estudo tem por objetivo apresentar levantamento de dados epidemiológicos, clínicos e patológicos de cadelas com carcinomas mamários. Foram avaliados 1238 prontuários, sendo 84% referentes as neoplasias malignas, as quais foram agrupadas em carcinomas em tumores mistos (CTM), carcinomas papilares invasores, carcinomas sólidos, carcinomas micropapilares, carcinossarcomas e carcinomas tubulares. Através da formação destes grupos foi possível correlacionar os fatores prognósticos como tamanho do tumor, estadiamento clínico e tipo histológico com complementação terapêutica e a sobrevida global. O tamanho tumoral foi associado com menor sobrevida global quando apresentando diâmetro 3,0cm (p

Introdução: Angiossarcomas (AS) primários (ASP) e secundários (ASS) da mama são raros, agressivos, com alta morbi-mortalidade. Lesões vasculares atípicas (LVA) são proliferações vasculares que se desenvolvem no sítio prévio de irradiação, em geral, com evolução benigna. AS de baixo grau e LVA compartilham semelhanças morfológicas, porém sem critérios específicos para distinção inequívoca entre estas lesões. A amplificação e expressão do MYC têm sido indicadas como uma ferramenta diagnóstica na distinção das lesões vasculares da mama induzidas por radiação. Objetivos: Os objetivos do presente estudo foram avaliar as características clinicopatológicas, imuno-histoquímicas e evolutivas de uma série de casos de LVA da mama; investigar a amplificação e superexpressão do MYC em uma série de LVA e AS da mama; verificar o papel diagnóstico e se o MYC está envolvido na patogênese e prognóstico de LVA e AS. Material e método: Foram identificados 30 casos de LVA e 49 de AS da mama diagnosticados entre 1999 a 2014. Fez-se estudo imuno-histoquímico (IHQ) para CD31, D2-40, CD105 e Ki-67 em todos os casos de LVA. As LVA foram classificadas em tipo-linfático, LVA-TL (D2-40 positivo), ou tipo vascular, LVA-TV (D2-40 negativo). Analisamos a amplificação do gene MYC e sua expressão proteica pelas técnicas de hibridização in situ por fluorescência (FISH) e IHQ, respectivamente, em LVA, ASP e ASS da mama. Dados sobre a evolução clínica das pacientes foram coletados e realizadas análises de sobrevida, correlacionando-as com a amplificação do MYC. Resultados: Vinte e dois casos de LVA foram classificados com LVA-TL, seis casos como LVA-TV, e o D2-40 não foi testado em 2 casos. Três casos com margens cirúrgicas positivas para LVA evoluíram desfavoravelmente: um caso apresentou recidiva local de LVA 32 meses após o diagnóstico inicial, e outras duas pacientes, uma como LVA-TL e a outra como LVA-TV, progrediram para AS de alto-grau, 19 e 89 meses depois, respectivamente. Quarenta e nove pacientes tiveram o diagnóstico de AS da mama. Trinta e sete pacientes tinham ASS e 12 pacientes tinham ASP. Vinte de 37 casos de ASS (54%) mostraram amplificação do MYC. Não foi observada amplificação do MYC em nenhum caso de LVA ou de ASP. A concordância entre os resultados do FISH e IHQ das LVA, ASP e ASS foi de 100%. Análises de sobrevida mostraram que ASS com MYC amplificado apresentaram pior sobrevida global quando comparados com casos sem amplificação (P=0,035). Foi identificada tendência não-significativa a pior sobrevida livre de doença nos casos de ASS com amplificação do MYC em relação aos casos sem amplificação (P=0,155). Conclusões: Não identificamos nenhum marcador imuno-histoquímico específico para a distinção entre LVA e AS de baixo-grau. O subtipo de LVA, baseado na expressão do D2-40, não teve papel discriminador na evolução das LVA, pois observamos o mesmo risco de progressão para AS nos dois tipos de LVA. Margens comprometidas associaram-se a evolução clínica desfavorável. Recomendamos excisão completa das LVA e seguimento clínico periódico, até que a história natural destas lesões seja esclarecida. A amplificação do MYC é um marcador de alta especificidade e baixa sensibilidade para ASS e está associada a prognóstico desfavorável em ASS. As alterações genéticas e moleculares envolvidas na patogênese dos AS e LVA permanecem obscuras; novos estudos são necessários para melhor conhecimento da patogênese e evolução destas lesões. Introduction: Angiosarcomas (AS) of the breast, primary (PAS) or secondary (SAS) to radiotherapy, are rare and aggressive, with significant risk of morbidity and mortality. Atypical vascular lesions (AVL) are vascular proliferations that develop within previously irradiated skin usually with a benign clinical course. Low-grade AS and AVL share morphological similarities, and, to date, there are no specific criteria to distinguish them. Recently, MYC amplification and overexpression have been pointed as an important diagnostic tool to distinguish post-radiation cutaneous vascular lesions of the breast. Purpose: We evaluated clinicopathological, immunohistochemical, and evolutive characteristics of a series of AVL of the breast. We also investigated and further compared the presence of MYC amplification and overexpression in a series of AVL, PAS and SAS to verify whether MYC is a useful diagnostic tool, and if it is implicated in the pathogenesis and prognosis of radiation-induced vascular proliferations. Methods: We selected 30 cases of AVL and 49 cases of AS of the breast diagnosed between 1999 and 2014. Immunohistochemical study for CD31, D2-40, CD105, and Ki-67 was performed in all AVL cases. AVL were classified based on D2-40 expression: lymphatic type, LT-AVL, (D2-40 positive) or vascular type, VT-AVL (D2-40 negative). We analyzed MYC amplification and protein expression by fluorescent in situ hybridization (FISH) and IHC in AVL, PAS and SAS. Follow-up data were collected, and survival analyses were performed, comparing them with MYC amplification. Results: Twenty-two AVL were classified as LT, six cases were classified as VT, and D2-40 was not tested in 2 cases. In three cases when margin was compromised, the patients presented with unfavorable outcomes: one patient had local recurrence of AVL 32 months after the diagnosis of AVL, and the other two cases progressed to high-grade AS 19 and 89 months later: one case was LT-AVL, and the other was VT-AVL, respectively. Of the 49 patients diagnosed with breast AS, thirty-seven patients had SAS, and twelve patients had PAS. Between 37 patients with SAS, twenty cases showed high-level MYC amplification and protein overexpression (54%). None of PAS or AVL cases showed MYC amplification or protein expression. Concordance between MYC amplification (FISH) and protein expression (IHC) was 100% in AVL, PAS, and SAS. Survival analysis of the SAS patients demonstrates that cases with MYC amplification had a significantly worse overall survival compared with cases without MYC amplification (P=0.035). There was a non-significant trend toward a poor disease-free survival between cases with and without MYC amplification (P=0,155) Conclusions: Our study could not identify a specific immunohistochemical marker to distinguish AVL from low-grade AS. We cast doubt on the importance of classifying AVL according to D2-40 expression, since we found the same risk for malignant progression on both types of AVL. Since compromised surgical margins were associated with unfavorable outcomes in AVL, we recommend complete excision and close follow-up of patients until the natural history of the AVL is better explained. MYC amplification is a highly specific but poorly sensitive marker for SAS, and was associated with adverse prognosis. The genetic and molecular aberrations involved in AS and AVL tumorigenesis remain poorly understood, and further studies are necessary to better understand the pathogenesis and progression of these lesions.

Introdução: Os erros com antineoplásicos são considerados potencialmente danosos devido às características farmacológicas e terapêuticas destes medicamentos. Dentre eles destacam-se os erros de prescrição, os quais podem causam danos mais graves aos pacientes. Estudos apresentam ampla variação da frequência desses erros e deixam lacunas no conhecimento sobre seus determinantes principais. Objetivo: Analisar a associação entre tipos, gravidade e preditores sociodemográficos e clínico-assistenciais de erros de prescrição na oncologia. Métodos: Estudo transversal com avaliação das prescrições emitidas no período de setembro a novembro de 2013 para mulheres com câncer de mama atendidas em um ambulatório de quimioterapia de um hospital público brasileiro. Os principaisdesfechos avaliados foram a frequência e gravidade dos erros de prescrição, categorizados em erros de redação e erros de decisão. Análises univariada e multivariada foram desenvolvidas para identificação de fatores de risco. Resultados: Foram analisados 231 antineoplásicos em 150 prescrições de 58 pacientes. Das prescrições, 49,3% apresentavam erros de redação e 80% erros de decisão. A taxa de erros para os antineoplásicos foi de 52,4% (8,2% de redação,39,8% de decisão e 4,4% de redação e decisão). Dos medicamentos prescritos 32% possuíam erro no tempo de infusão, 11,3% estavam com sequência de administração inadequada, 5,2% erro na dose diária e 4,3% continham abreviaturas perigosas. Erros de redação foram considerados de baixa gravidade, porém alguns erros de decisão, como a infusão de doxorrubicina em velocidade superior ao recomendado, foram considerados potencialmente graves. O esquema de tratamento, a especialidade do médico, o número de medicamentos e o estadiamento da doença mostraram associação com a ocorrência do erro. Conclusão:Observou-se altas taxas de erros, e potencial elevado de gravidade para dois tipos de erros de decisão. O esquema de tratamento esteve associado aos três tipos de erros, entretanto de forma divergente. A especialidade médica em oncologia, o maior número de antineoplásicos na prescrição e o estádio menos avançado mostraram-se como fatores de proteção contra o erro. Esses achadosreforçam a necessidade de um modelo mais seguro para a prescrição de antineoplásicos. Introduction: Errors with antineoplastic drugs are considered potentially harmful due to pharmacological and therapeutic characteristics of that drugs. Among them, we highlight the prescription errors, which one can cause serious harm to patients. Studies show wide variation in the frequency of these errors and leave gaps in knowledge about its main determinants. Objective: To analyze the association between types, severity and sociodemographic and clinical care predictors of oncology prescription errors. Metods: Cross-sectional study with assessment of orders issued from September to November 2013 for women with breast cancer treated at a chemotherapy clinic of a Brazilian public hospital. Main outcome assessed were frequency and severity of prescription errors categorized as prescription writing or prescribing decision error.Univariate and multivariate analyzes were performed to identify risk factors. Results: Some 231 antineoplastic drugs were analyzed in 150 orders from 58 patients. Of all orders, 49.3% had prescription writing errors and 80% prescribing decision errors. The error rate for antineoplastic drugs was 52.4% (8.2% for writing, 39.8% for decision and 4.4% for prescription writing and prescribing decision). Of theprescribed drugs, 32% had an infusion time error, 11.3% had an inadequate administration sequence, 5.2% had an error in the daily dose and 4.3% contained dangerous abbreviations. Prescription writing errors were considered of low severity, but some decision errors, such as the infusion of doxorubicin at a higher than recommended rate were considered potentially serious. The chemotherapy, the physician's specialty, the number of medications in the order and the disease staging showed an association with the occurrence of errors.Conclusion: Elevated error rates and high potential for severity for two types of decision errors were observed. The treatment regimen was associated with three types of errors, although in different ways. The physicians oncology specialty, the largest number of antineoplastic drugs in the prescription and the less advanced stage were shown as protective factors against errors. These findings reinforce theneed for a safer antineoplastic drug prescription model.

Os lipídeos da dieta têm demonstrado influenciar o desenvolvimento do câncer da mama em vários estágios do processo cancerígeno. Dessa forma, o objetivo do presente trabalho foi investigar o efeito de diferentes óleos, contendo baixa relação n-6/n-3, no desenvolvimento neoplásico e na disseminação metastática do carcinoma mamário murino 4T1. Camundongos BALB/c fêmeas foram distribuídos aleatoriamente em quatro grupos com 14 animais cada, alimentados com dieta semi-sintética AIN-93G contendo 4g/100g de óleo de soja (Controle), óleo de canola (Canola), óleo de peixe (Peixe) ou óleo de linhaça (Linhaça). Os animais foram alimentados ad libitum por 50 dias, sendo que, no 30º dia sete animais de cada grupo foram inoculados com células 4T1 (2,5 x 106) e denominados: Controle 4T1, Canola 4T1, Peixe 4T1 e Linhaça 4T1. Peso corporal foi registrado semanalmente. Colesterol e triglicerídeos foram determinados por ensaio enzimático. O fracionamento das lipoproteínas séricas foi realizado pelo sistema de Fast Protein Liquid Chromatografy. A quantificação de lipídeos hepáticos e cecais foi feita conforme descrito por Folch e colaboradores. A avaliação da peroxidação lipídica baseou-se na dosagem da concentração de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS). Para análise histológica do tumor primário e metástases, as amostras foram coletadas, fixadas e destinadas para cortes e coloração com Hematoxilina & Eosina, e para produção de lâminas para imuno-histoquímica para identificação de CDC47. Foram realizadas análises bioquímicas para avaliação do processo inflamatório, por meio das dosagens das enzimas N-Acetil-ß-D-Glicosaminidase (NAG) e mieloperoxidase (MPO), angiogênicos, através dos níveis de fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) e hemoglobina (Hb), e a participação da citocina TNF-. Não houve alteração do peso corporal dos animais ao longo do período experimental. Os animais do grupo Controle 4T1 tiveram redução de colesterol carreado nas lipoproteínas e maior excreção fecal de lipídeos totais, colesterol e triglicerídeos comparado ao grupo Controle. O grupo Linhaça 4T1 apresentou aumento de colesterol e de triglicerídeos circulantes em relação aos grupos Linhaça e Controle 4T1 e diminuição do conteúdo de lipídeos hepáticos comparado ao grupo Linhaça. Da mesma forma, o grupo Peixe 4T1 apresentou maiores níveis de triglicerídeos circulantes em relação ao grupo Peixe, porém mostrou menor conteúdo de triglicerídeos no fígado em relação aos demais grupos com tumor. O grupo Canola 4T1 teve menores níveis hepáticos de TBARS. Não houve alteração no crescimento do tumor e número metástases entre os grupos avaliados. Em relação à proliferação celular, o grupo Canola 4T1 teve maior expressão da proteína CDC47 em relação ao grupo Controle 4T1. O grupo Peixe 4T1 apresentou aumento de MPO e redução de NAG no sítio tumoral. Não foi observada alteração significativa na concentração de Hb, porém, houve aumento de VEGF no grupo Peixe 4T1 em relação aos demais grupos. Ademais não houve alteração de TNF- no sítio tumoral. O presente estudo demonstrou que os diferentes óleos, não modificaram o crescimento do tumor e metástases, mas exercem efeitos distintos sobre o metabolismo lipídico, processos angiogênicos e inflamatórios, e na proliferação celular em modelo de carcinoma mamário murino 4T1. Dietary lipids have been shown to influence breast cancer development at several stages in the carcinogenic process. Thus, the aim of this study was to investigate the effect oils,containing low n-6/n-3 ratio, in tumor development and metastatic dissemination of 4T1 murine mammary carcinoma. BALB/c mice were randomly divided into four groups of 14 animals each fed semisynthetic AIN-93G diet containing 4g/100g soybean oil (Control), canola oil (Canola), fish oil (Fish) or flaxseed oil (linseed). The animals were fed ad libitum for 50 days, and on the 30th day seven animals in each group were inoculated with 4T1 cells (2.5 x 106) and named: Control 4T1, Canola 4T1, Fish 4T1 and Flaxseed 4T1. Body weight was recorded weekly. Cholesterol and triglycerides were determined by enzymatic assay. Fractionation of serum lipoproteins was performed by Fast Protein Liquid Chromatografy system. Quantification of hepatic lipids and cecal was performed as described by Folch et al. Assessment of lipid peroxidation was based on the determination of concentration of thiobarbituric acid reactive substances (TBARS). For histological analysis of the primary tumor and metastases, samples were collected, fixed and intended for cutting and staining with hematoxylin & eosin, and for blades for immunohistochemistry to identify CDC47. Further biochemical analyzes for assessing inflammation were conducted by plasma levels of the enzymes N-acetyl-beta-D-glucosaminidase (NAG) and myeloperoxidase (MPO), angiogenic, through the levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and hemoglobin (Hb), and the participation of the cytokine TNF-. There was no change in body weight of the animals during the experimental period. The animals in the Control 4T1 group decreased adduced lipoprotein cholesterol and increased fecal excretion of total lipids, cholesterol and triglycerides compared to Control group. The Flaxseed 4T1 group had increased cholesterol and triglycerides circulating in relation to Linseed and Control 4T1 groups and decreased lipid content in the liver compared to Flaxseed group. Likewise, the Fish 4T1 group had higher levels of circulating triglycerides in relation to Fish group, but had lower triglyceride content in the liver compared to the other groups with tumor. Canola 4T1 group had lower hepatic levels of TBARS. No change in tumor growth and metastasis number among the groups. In relation to cell proliferation, Canola 4T1 group had higher expression of CDC47 protein compared to Control 4T1 group. The Fish 4T1 group showed increased MPO and NAG reduction in tumor site. No significant change was observed in the Hb concentration, however, increased by VEGF in Fish 4T1 group compared to other groups. Furthermore there was no change of TNF- in the tumor site. This present study that showed different oils did not alter tumor growth and the number of metastases, but exert distinct effects on lipid metabolism, inflammatory and angiogenic processes effects, and cellular proliferation in murine mammary carcinoma 4T1 model.

O câncer compreende uma variedade de alterações epigenéticas, incluindo a perda global e ganho local de metilações de DNA, assim como, alterações no processo de metilações de histonas. A desregulação de algumas histonas metiltransferases tem sido associada com a agressividade tumoral. Neste trabalho, nosso principal objetivo foi analisar a expressão e o papel funcional de uma nova metiltransferase humana, SETD4, no câncer de mama. A proteína SETD4 possui o domínio SET, um domínio altamente conservado presente nas histonas/lisinas metiltransferases. Análises da reação em cadeia da polimerase (PCR) em tempo real (qPCR) mostraram uma elevada expressão de SETD4 em algumas linhagens de câncer de mama. A expressão de SETD4 foi confirmada por análises de western blot revelando uma correlação entre elevada expressão de SETD4 e perda da expressão de receptores de estrógeno e progesterona em tumores de mama. Estudos de fracionamento celular e microscopia confocal revelaram a localização nuclear e citoplasmática desta nova proteína. Estudos funcionais mostraram que a redução da expressão de SETD4 diminuiu a habilidade de proliferação e formação de colônias das células. Em adição, a redução de SETD4 levou a uma parada na transição na fase G1/S do ciclo celular sem contudo afetar a morte celular. Além disso, a redução da expressão de SETD4 apresentou uma diminuição na expressão da ciclina D1, sugerindo o envolvimento de SETD4 na regulação do ciclo celular. Em contraste, a superexpressão de SETD4 aumentou a proliferação celular e induziu a progressão das fases G1/S do ciclo celular. Estes dados indicam que SETD4 parece ter um papel crucial na carcinogênese e pode ser um novo alvo molecular para o desenvolvimento de novas estratégias para o diagnóstico e tratamento do câncer de mama. Cancer is comprised of a multitude of epigenetic abnormalities, including the global loss and regional gain of DNA methylation as well as alterations in histone methylation. Deregulation of some histone methyltransferases has been associated with cancer aggressiveness. In this study, we aim to analyze the expression and functional role of a new human methyltransferase, SETD4 in breast cancer. The SETD4 protein contain a SET domain, highly conserved domain found in histone/lysine methyltransferase. Quantitative real-time PCR (qPCR) analysis showed elevated expression levels of SETD4 in several breast cancer cell lines. SETD4 expression was confirmed by western blot analysis revealing a correlation between high expression of SETD4 and a lack of the estrogen and progesterone receptor in breast tumors. Cell fractionation studies and confocal immunofluorescence microscopy revealed the nuclear and cytoplasmic localization of this new protein. Functional studies found that SETD4 knockdown decreased the ability of the cells to proliferate and form colony. In addition, SETD4 reduction delayed the G1/S cell cycle transition without affecting apoptosis. Furthermore, knockdown of SETD4 showed decreased cyclin D1 expression, suggesting the involvement of SETD4 in cell cycle regulation. In contrast, SETD4 overexpression increased cell proliferation and induced G1/S cell cycle progression. These data indicate that SETD4 plays a crucial role in breast carcinogenesis and could be a novel molecular target for the development of new strategies for the diagnosis and treatment of breast cancer.

INTRODUÇÃO: Várias características estão associadas ao prognóstico do câncer de mama, como estadiamento, positividade de receptores hormonais, grau histológico, raça e fatores socioeconômicos. É discutível se idade é um fator prognóstico independente para a doença. OBJETIVO: Neste estudo avaliamos a sobrevida de pacientes com câncer de mama tratadas cirurgicamente no Hospital das Clínicas (HC) da UFMG entre 2001 e 2008. MATERIAL E MÉTODOS: Os casos de câncer de mama estádio I a III tratados no referido período foram identificados no Laboratório de Patologia Mamária da Faculdade de Medicina da UFMG. Foi feito um cruzamento probabilístico com o banco de dados do Sistema de Informações de Mortalidade (SIM) da Secretaria Estadual de Saúde de MG, no período de 01/01/2001 a 31/12/2011, com o programa RecLink, e consultaram-se os prontuários das pacientes. Foram construídas curvas de Kaplan-Meier e o modelo de Cox foi usado para análise uni e multivariada. Foram calculadas as Razões de Risco (RR) e o Intervalo de Confiança a 95% (IC). O nível de significância foi de 0,05. Inicialmente, foram analisadas 897 pacientes, tratadas pelo Sistema Único de Saúde (SUS) ou por financiamento privado. Em um segundo momento, foram analisadas apenas as pacientes tratadas pelo SUS, enfocando a idade como fator prognóstico da doença (n=783). RESULTADOS: Na primeira análise, houve 282 óbitos, 228 deles por câncer de mama (81%). A sobrevida causa-específica em cinco anos foi de 95,5% para o estádio I, 85,1% para o estádio II e 62,1% para o estádio III. Pacientes tratadas pelo SUS tiveram estadiamento mais avançado ao diagnóstico e pior sobrevida em análise univariada. Em análise multivariada, maior estadiamento, maior grau histológico e idade acima de 70 anos foram associados a menor sobrevida. Na segunda análise, foram observadas mudanças na relação entre idade e sobrevida dependendo da inclusão de diferentes variáveis aos modelos de Cox. Na análise causa-específica, as pacientes com idade a partir de 70 anos e as com até 35 anos tiveram maior mortalidade em relação às com idade entre 36 e 69 anos (70 e mais, RR=1,42, IC=1,02- 1,97; até 35, RR=1,77, IC=1,06-2,96). Quando características do tumor e das pacientes foram adicionadas ao modelo, a desvantagem de sobrevida se tornou não significativa para as até 35 anos mas se manteve para as com idade a partir de 70 anos (até 35, RR=1,58, IC=0,90-2,75; a partir de 70, RR=1,57, IC=1,07-2,31). Na análise de óbitos por outras causas, apenas ter idade a partir de 70 anos, ser branca e ter ao menos uma comorbidade foram associados a maior risco de óbito. CONCLUSÕES: Pacientes do SUS tiveram pior sobrevida, possivelmente devido a maior estádio da doença ao diagnóstico. Idade acima de 70 anos foi preditora independente de menor sobrevida causa-específica. A associação entre idade e sobrevida é mediada por fatores relacionadas às pacientes e aos tumores. Em pesquisas futuras, outros fatores devem ser levados em conta, como variáveis socioeconômicas e tratamentos empregados. INTRODUCTION: Several characteristics are associated with the prognosis of breast cancer, such as staging, positivity for hormone receptors, histological grade, race and socioeconomic factors. It is debatable whether age is an independent prognostic factor for the disease. OBJECTIVE: This study evaluated the survival of patients with breast cancer surgically treated at the Hospital das Clínicas (HC)-UFMG between 2001 and 2008. METHODS: Breast cancer cases stages I to III which underwent treatment in that period were identified in the Breast Pathology Laboratory of the Faculty of Medicine. A probabilistic record linkage with the database of the State Department of Health Mortality Information System (MIS) was performed in the period from 01/01/2001 to 31/12/2011, with the RecLink software. Then, medical records were consulted. Kaplan- Meier curves and Cox models were built for univariate and multivariate analysis. Hazard Ratios (HR) and 95% Confidence Intervals (CI) were calculated. The significance level was 0.05. Initially, 897 patients treated by the Unified Health System (SUS) or through private funding were analyzed. In a second step, we analyzed only the patients treated by the SUS, focusing on age as a prognostic factor for the disease (n=783). RESULTS: In the first analysis, there were 282 deaths, 228 of them from breast cancer (81%). The cause-specific survival at five years was 95.5% for stage I, 85.1% for stage II and 62.1% for stage III disease. Patients treated by the SUS had more advanced tumors at diagnosis and poorer survival in univariate analysis. In multivariate analysis, higher stage, higher histological grade and age over 70 years were associated with poorer survival. In the second step, changes in the relationship between age and survival were observed depending on the inclusion of different variables to the Cox models. In cause-specific analysis, patients aged 70 years and older and up to 35 years had higher mortality compared with patients aged 36 to 69 years (70 and older, HR=1.42 , CI=1.02-1.97; up to 35 years, HR=1.77, CI=1.06- 2.96). When tumor and patients characteristics were added to the model, the disadvantage of survival became non-significant for those aged up to 35 years but remained significant for the patients 70 years old and older (up to 35, HR=1.58, CI=0.90-2.75; 70 and older, HR=1.57, CI=1.07- 2.31). In other causes survival analysis, only being 70 years of age and older, being white, and having at least one comorbidity were associated with an increased risk of death. CONCLUSIONS: Patients treated by the SUS had worse survival, possible due to higher stage of the disease at diagnoses. Being 70 years old and older was an independent predictor of shorter survival. The association between age and survival is mediated by factors related to the patient and to the tumor. In future research, other factors must be taken into account, such as socioeconomic variables and treatments employed.

Submitted by Boris INFORMAT (boris@uerj.br) on 2021-04-26T01:11:15Z No. of bitstreams: 1 TESE_FINAL_PUBLICADA_Gilson_Costa_dos_Santos_Junior.pdf: 13731069 bytes, checksum: 615c5ef770dd5111d52877e34dff954b (MD5) Made available in DSpace on 2021-04-26T01:11:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 TESE_FINAL_PUBLICADA_Gilson_Costa_dos_Santos_Junior.pdf: 13731069 bytes, checksum: 615c5ef770dd5111d52877e34dff954b (MD5) Previous issue date: 2014-02-13 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico Breast cancer is the most common aggressive cancer type in women. Inherited and acquired mutations as well as epigenetic alterations act together in breast carcinogenesis and tumor progression. P53 is a tumor suppressor protein critical for genome integrity. Although its control at the protein level is well known, the transcriptional regulation of the TP53 gene is still unclear. The 21T series, a series of 4 breast cell lines originating from the same patient and representative of the breast tumor progression stages, is a suitable model to investigate epigenetic alterations and their influences upon gene expression during breast tumor progression. We have analyzed the organization of the TP53 gene domain using DNA arrays in several breast cancer and control cell lines and we made an attempt to characterize these DNA elements in breast non-cancerous cell lines HB2 and MCF-10, and cancerous MCF-7, MDA-MB-231 and T47D, through the determination of epigenetic markers of euchromatin, H4Ac, and heterochromatin, H3K9me3. We further analyzed the matrix attachment region (MAR), named MAR 2, protein binding, and possible MAR 2 binding of the important MAR binding protein (MARBP), PARP-1, by Electrophoretic mobility Shift Assay (EMSA). We have found that in the control breast epithelial cell line, HB2, the TP53gene is positioned within a relatively small DNA domain, encompassing 50 kb, delimited by two nuclear matrix attachment sites. Interestingly, this domain structure was found to be radically different in the studied breast cancer cell lines, MCF7, T47D, MDA-MB-231 and BT474, in which the domain size was increased and TP53 transcription was decreased. H4Ac and H3K9me3, chromatin epigenetic markers enrichment are differentially distributed through MARs in cell lines. Surprinsingly, MAR 2 presented a defined band-shift, which could represent trans-acting factor(s), involved in chromatin organization. By bioinformatics software, we found interesting transcription factors putative binding sites, such as for c/EBP-beta and c-myb, which could be cis-acting elements regulating TP53 and neighboring genes expression. We propose a model for the chromatin organization of the TP53 gene domain with neighboring genes. Through 21T cell line series, we detected a global genomic hypomethylation profile in the cancerous 21NT and 21MT1. An important global decrease of the active chromatin mark H4Ac in the metastatic 21MT1 relative to other cell lines was detected. mRNA levels of key enzymes linked to epigenetic modifications are consistent with the observed genomic hypomethylation and hypoacetylation. By confocal immunofluorescent assay we observed that H4Ac is mostly located at periphery, and the repressive mark H3K9Me3 located pericentric, in tumorigenic cells nuclei. TP53 P1 promoter in 21T series was found to be in an open state and TP53 transcription level was found to be similar in all 21T cell lines. Dentre os diversos tipos de câncer agressivos, o câncer de mama é o mais comum em mulheres. Mutações hereditárias e adquiridas, assim como alterações epigenéticas atuam em sinergia na carcinogênese mamária e na progressão tumoral. A proteína P53 é uma supressora de tumor e possui uma atuação fundamental na integridade genômica. Apesar do vasto conhecimento sobre o controle da P53 a nível de proteína, ainda pouco se sabe sobre o controle transcricional do gene TP53. A série 21T, uma série de 4 linhagens celulares originadas da mama da mesma paciente, representando diferentes estágios de progressão tumoral mamária, é um eficiente modelo para investigação das alterações epigenéticas e suas influências na expressão gênica ao longo da progressão do câncer de mama. Nós analisamos a organização do domínio do gene TP53 através da técnica de arranjo de DNA, em diversas linhagens celulares de câncer de mama e linhagens controle, e realizamos uma tentativa de caracterizar estes elementos de DNA nas linhagens controle não-tumorais HB2 e MCF10A e nas tumorais MCF-7, MDA-MB-231, T47D, através dos marcadores epigenéticos de eucromatina, H4Ac, e heterocromatina, H3K9me3. Ainda analisamos a ligação de proteínas à região associada à matriz nuclear (MAR), denominada MAR 2, e a possível ligação da proteína ligante à matriz nuclear (MARBP), PARP-1, através de ensaios de gel shift (EMSA). Detectamos que na linhagem controle epitelial mamária, HB2, o gene TP53 está posicionado num domínio de DNA relativamente pequeno, aproximadamente 50 kb, delimitado por dois sítios de fixação à matriz nuclear. Interessantemente, esta estrutura de domínio se apresentou radicalmente diferente nas linhagens de câncer de mama estudadas, MCF7, T47D, MDA-MB-231 e BT474, nos quais o tamanho do domínio estudado estava aumentado e a transcrição do TP53 diminuída. Os enriquecimentos com os marcadores epigenéticos de cromatina H4Ac e H3K9me3 estão diferentemente distribuídos nas MARs nas linhagens celulares. Surpreendentemente, a MAR 2 apresentou uma ligação altamente específica, o que poderia representar a atuação de fatores transcricionais envolvidos na organização da cromatina. Através de programas de bioinformática, detectamos putativos sítios para interessantes fatores de transcrição, tais como o c/EBP-beta e c-myb, que poderiam atuar em cis regulando a expressão do gene TP53 e outros flanqueadores. Nós propusemos um modelo para a organização da cromatina na região de domínio do gene TP53 com os genes flanqueadores. Através da série 21T, detectamos uma hipometilação global genômica, nas células cancerosas 21NT e 21MT1. Uma importante diminuição da expressão global do marcador H4Ac nas células metastáticas 21MT1, foi detectada em relação às outras linhagens. Os níveis de RNAm das principais enzimas relacionadas as modificações epigenéticas são consistentes com as observadas hipometilação genômica e hipoacetilação. Através de microscopia confocal, verificamos que o marcador H4Ac está localizado, na maior parte na periferia e o marcador H3K9me3, pericêntrico nos núcleos tumorais. Por fim, verificamos que o promotor P1 do gene TP53 apresenta um estado de cromatina aberta, e a expressão do gene TP53 é similar em todas as células da série 21T.

Submitted by Boris INFORMAT (boris@uerj.br) on 2021-04-26T01:11:07Z No. of bitstreams: 1 Efeito do docetaxel e da ciclofosfamida nas alteracoes da ma.pdf: 2000640 bytes, checksum: 8826b9a8b90797d22df7ec24b9d1271d (MD5) Made available in DSpace on 2021-04-26T01:11:07Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Efeito do docetaxel e da ciclofosfamida nas alteracoes da ma.pdf: 2000640 bytes, checksum: 8826b9a8b90797d22df7ec24b9d1271d (MD5) Previous issue date: 2013-12-16 Comissão Nacional de Energia Nuclear The World Health Organization (WHO) estimates for 2030, 27 million incident cases of cancer. In Brazil, according to the National Cancer Institute, there were estimated 518,510 new cases of cancer for the years 2012 and 2013. From this estimation, 52,680 will correspond to breast cancer (BC), with an estimated risk of 52 new cases per 100,000 women. BC is one of the most common cancers worldwide. Today it is known that the treatment of the BC may lead to the emergence of different late adverse effects, including osteoporosis. One of the main causes of osteoporosis is the early menopause, which occurs with decreasing the serum estrogen concentration. This study aimed to evaluate the effects on bone matrix induced by chemotherapy , simulating a treatment for BC in Wistar rats .Wistar rats, approximately 3 months old, were divided into a control group and the group receiving polichemotherapy with docetaxel + cyclophosphamide (TC). Chemotherapy was administered in 4 cycles, with an interval of 1 week between them. The rats were euthanized 5 months after the end of treatment, so that the late effects could be evaluated. Several studies were performed: dosage of serum estradiol levels, histological tests by immunohistochemistry, micro X-ray fluorescence, micro-computed tomography and also transmission and scanning electron microscopy.Analyzing the results together, it is suggested that the initial step in the development of osteoporosis caused by multidrug TC is the reduction in the ovarian function. This event leads to decreased serum concentration of estrogen, which causes uterine atrophy. Concomitant to these facts, the TC causes a reduction in the concentration of zinc in the bone tissue. These results associated cause an imbalance in the osteoblast/osteoclast ratio in the bone tissue. The reduction in estrogen leads to decreased apoptosis of osteoclasts, while the reduction of zinc inhibits osteoblast function. This imbalance affects the bone turnover in order to increase bone resorption. Thus, the percentage of bone is reduced, and the trabeculae become thinner and spaced. The endpoint of this process is osteoporosis.The administration of docetaxel and cyclophosphamide together leads to decreased bone mass in the trabecular, thinning and increasing the space between them. These observations suggest that the rats treated with TC developed osteoporosis. We conclude that both the estrogen and the zinc play a fundamental role in the development of this disease after chemotherapy with TC. A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima para 2030, 27 milhões de casos incidentes de câncer. No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Câncer, foram estimados 518.510 casos novos de câncer para os anos de 2012 e 2013. Dessa estimativa, 52.680 correspondem ao câncer de mama (CM), com um risco estimado de 52 novos casos a cada 100.000 mulheres. O câncer de mama é um dos tipos de câncer mais comuns no mundo todo. Hoje se sabe que o tratamento para o CM pode levar ao surgimento de diferentes efeitos adversos tardios, entre eles a osteoporose. Uma das principais causas de surgimento da osteoporose é a menopausa precoce, que ocorre através da diminuição da concentração de estrogênio sérico. Este trabalho teve como objetivo avaliar os efeitos na matriz óssea induzidos pela quimioterapia, simulando um tratamento para o CM, em ratas Wistar.Ratas Wistar, com aproximadamente 3 meses de idade, foram divididas em: grupo controle e grupo que recebeu quimioterapia com poliquimioterápico docetaxel + ciclofosfamida (TC). A quimioterapia foi administrada em 4 ciclos, com intervalo de 1 semana entre eles. Os ratos foram submetidos à eutanásia 5 meses após o término do tratamento, para que os efeitos tardios pudessem ser avaliados. Vários estudos foram conduzidos: dosagem sorológica de estradiol, ensaios histológicos através de imunohistoquímica, micro-fluorescência de Raios-X, micro-tomografia computadorizada. Além de microscopia eletrônica de transmissão e varredura.Analisando os resultados obtidos em conjunto, sugere-se que a etapa inicial para o desenvolvimento da osteoporose, causada pelo poliquimioterápico TC, seja a diminuição da função ovariana. Este evento leva à diminuição da concentração de estrogênio sérico, o que causa a atrofia uterina. Concomitante a estes fatos, o TC causa redução na concentração de zinco no tecido ósseo. Estes resultados associados causam um desequilíbrio na relação osteoblastos/osteoclastos no osso. A redução do estrogênio leva à diminuição da apoptose de osteoclastos, enquanto que a redução do zinco inibe a função dos osteoblastos. Este desequilíbrio interfere no turnover do osso, de forma a aumentar a reabsorção óssea. Deste modo, o percentual de osso fica reduzido, as trabéculas tornam-se mais finas e espaçadas. O endpoint deste processo é a osteoporose.A administração dos poliquimioterápicos docetaxel e ciclofosfamida em conjunto leva a diminuição da massa óssea, a adelgaçamento das trabéculas e o aumento do espaço entre elas. Estas observações sugerem que realmente as ratas tratadas com TC apresentam osteoporose. Concluímos que tanto o estrogênio quanto o zinco têm papel fundamental no desenvolvimento desta patologia após quimioterapia com TC.

O câncer de mama é o tipo de câncer mais comum entre as mulheres no mundo. Pesquisas utilizando linhagens de células de câncer de mama derivadas de tumores primários podem acrescentar dados importantes para o entendimento desse tipo de câncer. O objetivo desse trabalho foi investigar os perfis genômico e fenotípico das células MACL-1 e MGSO-3, duas linhagens de câncer de mama derivadas de tumores primários humanos. A presença de marcadores hormonais, de proliferação, diferenciação e de células-tronco foram avaliados por imuno-histoquímica do tumor primário, em células em cultura e também em tumores derivados de implantes das células em camundongos imunodeficientes. O perfil cromossômico e as alterações em número de cópias genômicas foram investigados por bandeamento G e hibridização comparativa baseada em arranjos. Para avaliar a expressão gênica dessas células foram utilizados microarranjos de cDNA e PCR em tempo real. A análise histopatológica e imuno-histoquímica mostraram que o tumor primário invasivo que deu origem à linhagem MACL-1 é um carcinoma do subtipo luminal A e que o carcinoma ductal in situ que deu origem à linhagem MGSO-3 é do subtipo HER2. As linhagens celulares e os implantes em camundongos apresentaram alto potencial proliferativo, mas não mantiveram a expressão dos outros marcadores. A avaliação do perfil genômico mostrou grandes rearranjos cromossômicos e várias alterações no número de cópias dessas células, que apresentaram principalmente perdas genômicas. A análise preliminar dos dados de microarranjo de cDNA mostrou alterações em diferentes vias de sinalização e a PCR em tempo real confirmou a expressão de alguns genes avaliados no microarranjo. Com esses dados, MACL-1 e MGSO-3 se tornam as primeiras linhagens celulares de mama brasileiras derivadas de tumores primários bem caracterizadas, tornando-se potenciais modelos para estudos comparativos com outras linhagens celulares. Breast cancer is the most common cancer among women worldwide. Research using breast cancer cell lines derived from primary tumors could add valuable knowledge about this type of cancer. The aim of this study was to investigate the genomic and phenotypic profiles of MACL-1 and MGSO-3 cell lines, derived from primary human tumors. The presence of hormone receptors, proliferation, differentiation, and stem cell markers were evaluated using immunohistochemistry of the primary tumor, cultured cells, and xenografts implanted in immunodeficient mice. The chromosomic profile and copy number alterations on these cells were investigated by G banding and array comparative genomic hybridization. To assess gene expression profile cDNA microarrays and Real time PCR were used. Histopathological analysis and immunohistochemistry showed that the invasive primary tumor from which MACL-1 cell line was derived was a luminal A subtype carcinoma, and the ductal carcinoma in situ that gave rise to MGSO-3 cell line was a HER2 subtype tumor. Cell lines and the xenograft tumors in mice preserved their high proliferative potential, but did not maintain the expression of all other markers investigated. Whole-genome evaluation showed a large amount of chromosome rearragements and copy number alterations in both cell lines, especially losses. The preliminary analysis of cDNA microarray data exhibits main changes on different cell signaling pathways and Real time PCR analysis confirmed the expression level of some of the genes from the microarray. These findings make MACL-1 and MGSO-3 the first characterized Brazilian breast cancer cell lines, which could be potentially used for comparative research.

A cirurgia é o tratamento de escolha no controle regional das neoplasias mamárias da cadela. Inúmeras técnicas cirúrgicas podem ser utilizadas, contanto que se respeite a anatomia da glândula mamária, as drenagens linfáticas conhecidas e os fatores prognósticos já descritos na literatura. O estudo dos aspectos relacionados ao pós-operatório dos pacientes submetidos à mastectomia regional e radical, neste trabalho, tem como objetivo demonstrar as desvantagens clínicas conferidas ao paciente, quando técnicas cirúrgicas agressivas são realizadas com intenção profilática. Para tanto, dezoito cadelas foram devidamente selecionadas para cada técnica cirúrgica. Os pacientes foram avaliados quanto a dor (nocicepção) pós-cirúrgica, alterações hematológicas, complicações pós-operatórias e impacto na qualidade de vida. Além de ter sido submetido a um maior tempo cirúrgico, o grupo tratado com a mastectomia radical apresentou alterações fisiológicas mais intensas e pontuações superiores nas escalas de nocicepção, sendo observado maior ocorrência de complicações pós-operatórias e maior impacto na qualidade de vida. A partir desse estudo foi possível concluir que, uma vez que não existem informações suficientes que apontem um maior risco para o desenvolvimento de novas lesões malignas em cadelas com histórico de câncer de mama, os tumores mamários devem ser tratados com o procedimento cirúrgico mais simples, necessário para a remoção completa da lesão e do tecido linfático associado, priorizando assim a recuperação pós-operatória e a qualidade de vida do paciente. Surgery is the treatment of choice in regional control of mammary neoplasms in female dogs. Numerous surgical techniques may be used, as long they respect the anatomy of the mammary gland of the bitch, the lymphatic drainage and the known prognostic factors previously described in the literature. In this work, the study of the aspects related to postoperative of patients that underwent radical and regional mastectomy, aims to demonstrate the clinical disadvantages conferred to the patient when aggressive surgical techniques are performed with prophylactic intent. Therefore, eighteen dogs were properly selected for each technique. Patients were evaluated for pos-surgical pain (nociception), hematological, postoperative complications and impact on quality of life. Besides being subjected to a longer surgical time, the group treated with radical mastectomy showed more intense physiological changes and higher scores on scales of nociception, being observed higher incidence of postoperative complications and greater impact on quality of life. From this study it was concluded that, since there are not sufficient data that suggested an increased risk for the development of new malignant lesions in dogs with a history of breast cancer, mammary tumors should be treated with the simplest surgical procedure necessary for the complete removal of the tumor and associated lymphoid tissue, thereby furthering the postoperative recovery and quality of life of the patient.

O diagnóstico nutricional nas pacientes com câncer de mama é de grande importância para desenvolver estratégias que contemplem a promoção, a manutenção e/ou a recuperação do estado nutricional. O presente estudo avaliou o estado nutricional das pacientes com câncer de mama, atendidas no ambulatório Borges da Costa, do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (HC/UFMG). Diferentes métodos de avaliação do estado nutricional foram utilizados: avaliação global subjetiva (AGS), antropometria, bioimpedância incluindo o ângulo de fase, testes funcionais como dinamometria, e Escore Prognóstico de Glasgow (EPG). Este último, avalia a resposta inflamatória sistêmica. Ademais, foram também avaliadas a presença de síndrome metabólica (SM) e as intercorrências durante tratamento. Utilizou-se o software Statistical Package for Social Sciences (SPSS), versão 19.0 para as análises estatísticas. Foram avaliadas 78 mulheres, com idade média de 53,2 ±11,6 anos. A maioria das pacientes foi considerada nutrida (80,8%) pela AGS. O estado nutricional definido pela AGS não foi associado ao EPG em pacientes com câncer de mama (p

O câncer de mama é uma doença de importância notável, sendo motivo de séria preocupação por parte das políticas de saúde pública. Estudos in vitro utilizando linhagens provenientes de tumores da mama têm se mostrado eficientes no que diz respeito à compreensão dos efeitos biológicos decorrentes das radiações ionizantes, especialmente os que ocorrem em escala celular. O presente estudo teve como objetivo avaliar e comparar o comportamento in vitro da linhagem de adenocarcinoma mamário MDA MB-231 que apresenta, geralmente, comportamento radiorresistente em tratamentos radioterápicos, e de células mononucleares do sangue periférico (PBMC), que compõem as linhagens envolvidas diretamente na resposta imunológica e são sensíveis à radiação. Essas linhagens foram submetidas a feixes de radiação de baixa LET (Linear Energy Transfer) de acordo com uma cinética de doses pré-determinadas (2, 4, 6, 8 e 10 Gy), com duas taxas de exposição distintas, sendo a última um quarto da primeira. As coletas pós-irradiação foram realizadas nos tempos pré-estabelecidos de 24, 48 e 72 horas. A viabilidade celular após a cinética de irradiação apresentada para as PBMC apontou uma diminuição da Densidade Óptica (DO) diretamente proporcional ao aumento das doses administradas. Já a viabilidade celular da linhagem MDA MB- 231 não apresentou uma diminuição acentuada em relação ao controle na menor dose administrada (2 Gy); apenas na dose mais extrema (10 Gy) houve uma diferença significativa entre controle e cultura irradiada. Entretanto, em todos os ensaios, mantendo constante a dose e assumindo duas taxas de dose, foi observado que, para a taxa de dose representativa de um quarto da padrão, as células irradiadas tiveram uma melhor recuperação entre 48 e 72 horas, indicando que o tempo de exposição à radiação influencia nas respostas celulares. Foi possível observar claramente a correlação entre a dose de radiação administrada e a viabilidade celular. As diferenças no tempo de recuperação celular frente a taxas de dose diferentes mostram a importância do planejamento terapêutico, uma vez que os efeitos da radiação tornam-se diferentes quando esta é aplicada variando-se o tempo e a distância. Breast cancer is a disease of great significance, being reason of a deep concern of the public health politics. In vitro studies using strains from breast tumors have shown to be efficient regarding the comprehension of biological effects due to the ionizing radiation, especially those that occur at a cellular level. This study aimed to evaluate and compare the behavior in vitro of the breast adenocarcinoma MDA MB-231, that usually shows a radioresistant behavior in radiotherapy treatments, and of the peripheral blood mononuclear cells (PBMC), that compose the lineages directly involved in the the immune response and are sensitive to radiation. These lineages were submitted to low LET (Linear Energy Transfer) radiation beams according to a kinetic of predetermined doses (2, 4, 6, 8 and 10 Gy), with two distinct exposion rates, the last one being a quarter of the first. The post irradiation collections were performed in predetermined times of 24, 48 and 72 hours. The cellular viability after the irradiation kinetics presented to the PBMC had shown the decrease of the Optic Density (OD) directly proportional to the increase of the administered doses. Although the cellular viability of the MDA MB-231 had not shown a marked decrease in relation to the control on the smallest administered dose (2 Gy), the extreme dose (10 Gy) had a significant difference between control and irradiated culture. However, in all assays maintaining constant the dose and employing two dose rates, it was observed that for the dose rate representing a quarter of the standard, the irradiated cells had a better recover between 48 and 72 hours, indicating that the time of exposure to radiation influences the cellular responses. It was clearly possible to observe the correlation between the dose of radiation administered and the cellular viability. The differences in the times of cellular recover against to the different dose rates show the importance of therapeutical planning once that radiation effects become different when it is applied varying time and distance.

Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2021-01-05T19:41:09Z No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO_FINAL_Mauricio_Pimentel_Costa.pdf: 1724678 bytes, checksum: 22da4b7e3ef0e36b9df674566b9b8bc7 (MD5) Made available in DSpace on 2021-01-05T19:41:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO_FINAL_Mauricio_Pimentel_Costa.pdf: 1724678 bytes, checksum: 22da4b7e3ef0e36b9df674566b9b8bc7 (MD5) Previous issue date: 2011-12-13 Breast cancer is one of the most important public health of our country. It was estimated for 2010, 49,400 new cases of breast cancer in Brazil, with an estimated risk of 51 cases per 100 000 women. The treatment strategy of patients with breast tumors can pass through the use of chemotherapy. Doxorubicin is one of the most active drugs for breast cancer, belonging to the group of anthracyclines. The family of anthracyclines has as side effect myocardial damage that can reach 36% depending on the dose used. The effect on the myocardium is known to occur most commonly during or shortly after the last cycle of chemotherapy, but it could occur several years after the last cycle of chemotherapy. The objective of this study was to evaluate changes in left ventricular diastolic function in women users of anthracyclines in the treatment of breast cancer. A prospective study in a cohort of women aged 18 to 69 years, with breast cancer and indications for chemotherapy with doxorubicin. We follow a period of not less than 18 months a group of 38 patients who met the eligibility criteria. The doxorubicin dose used ranged from 50 to 60 mg / m² / SC. All patients were female, and carriers of infiltrating ductal carcinoma histology. Two patients died during the study of noncardiac causes. In our view, the end of the study showed that the parameters: size of left atrium (LA), left ventricular (LV) dimensions in diastole, left ventricular dimensions in systole, E wave velocity, ratio of phase rapid filling by atrial systole, late diastolic velocity of mitral annulus, early diastolic velocity of mitral annulus, deceleration time and speed ratio early rapid filling of the LV early diastolic velocity of mitral annulus proved to be useful parameters for monitoring of cardiac injury by anthracyclines. Although this did not occur with: fractional shortening, ejection fraction, LA volume, LA volume corrected for body surface area, late diastolic velocity, isovolumetric relaxation time, mitral annular systolic velocity, which showed no significant changes in this study. The analysis of diastolic function using echocardiography proved to be an effective method, which, together with the systolic function allows early detection of possible myocardial damage, arising the use of chemotherapy with anthracycline, favoring an early and appropriate therapeutic intervention. O Câncer de mama é um dos problemas de saúde pública mais importantes em nosso país. São estimados, para 2010, 49.400 novos casos de câncer de mama no Brasil, com um risco estimado de 51 casos a cada 100 mil mulheres. A estratégia de tratamento das pacientes com tumores de mama pode passar pelo uso de quimioterapia. A doxorrubicina é uma das drogas mais ativas para o câncer de mama, pertencendo ao grupo das antraciclinas. A família das antraciclinas apresenta como efeito colateral dano ao miocárdio que pode chegar a 36% dependendo da dose utilizada. O efeito sobre o miocárdio costuma ocorrer mais comumente durante ou logo após o último ciclo de quimioterapia podendo, entretanto ocorrer após vários anos do último ciclo de quimioterapia. O objetivo deste estudo foi analisar as alterações da função diastólica ventricular esquerda em mulheres usuárias de antraciclínicos no tratamento do câncer de mama. Realizamos um estudo prospectivo, em uma coorte de mulheres entre 18 e 69 anos, com câncer de mama e indicação de quimioterapia com doxorrubicina. Acompanhamos por período não inferior a 18 meses um grupo de 38 pacientes que cumpriram os critérios de elegibilidade. A dose de doxorrubicina utilizada variou de 50 a 60 mg/m²/SC. Todos os pacientes são do sexo feminino, e portadores do tipo histológico carcinoma ductal infiltrante. Duas pacientes faleceram durante o estudo, de causa não cardíaca. Em nossa avaliação, ao final do estudo observamos que os parâmetros: dimensões do átrio esquerdo, dimensões do ventrículo esquerdo na diástole, dimensões do ventrículo esquerdo na sístole, velocidade da onda E, relação da fase de enchimento rápido pela sístole atrial, velocidade diastólica tardia do anel mitral, velocidade diastólica precoce do anel mitral, tempo de desaceleração e a relação da velocidade de enchimento rápido precoce de VE pela velocidade diastólica precoce do anel mitral demonstraram serem parâmetros de grande utilidade para seguimento da lesão cardíaca por antraciclínicos. Já o que não ocorreu com: a fração de encurtamento, fração de ejeção, volume do AE, volume do AE corrigido pela superfície corporal, velocidade diastólica tardia, tempo de relaxamento isovolumétrico, velocidade sistólica do anel mitral, que não apresentaram alterações significativas neste estudo. A análise da função diastólica utilizando o ecocardiograma mostrou ser um método eficaz, que em conjunto com a da função sistólica possibilita detectar precocemente o possível dano miocárdico, oriundo ao uso da quimioterapia com antraciclínicos, favorecendo uma intervenção terapêutica precoce e adequada.

O câncer representa uma das principais causas de morte em todo o mundo. Estima-se que em 2008 7,6 milhões de pessoas morreram em conseqüência dessa condição patológica. No Brasil, o câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais comum e são esperados 49 mil novos casos em 2010. O diagnóstico e o tratamento desse tipo de câncer permanecem como desafios. A caracterização de novas linhagens celulares é uma ferramenta importante para a compreensão dos processos biológicos envolvidos no câncer e as respostas induzidas pelos tratamentos disponíveis. No presente estudo foram usadas duas novas linhagens de células de câncer de mama humano estabelecidas a partir de fragmentos de tumor primário: MACL-1 e MGSO-3. A susceptibilidade dessas linhagens ao tratamento com radiação ionizante (RI) foi comparada com aquela da linhagem comercial MDA-MB-231, derivada de sítio de metástase. A RI (10 ou 20 Gy) induziu redução da viabilidade celular e morte, mensurada por meio do ensaio de fragmentação do DNA, 48 e 72 h após o tratamento. Além disso, após 48 h, foi observado aumento da porcentagem de células apoptóticas. O tratamento com 20 Gy reduziu, também, a sobrevivência clonogênica. Porém, quando mantidas em cultura após o tratamento com RI (20 Gy), as células das três linhagens recuperaram-se em 21 dias e a viabilidade celular dessas culturas foi semelhante àquela das culturas que não foram previamente expostas à radiação, sugerindo que apresentam fenótipo radiorresistente. O inibidor de caspases zVAD-FMK inibiu a fragmentação do DNA e a redução de viabilidade celular induzidas pela RI, sugerindo o envolvimento de caspases na morte celular induzida pela RI. De fato, o tratamento com RI (20 Gy, 24 h) ativou caspase-9 nas linhagens MACL-1 e MDA-MB-231, mas não em MGSO-3. Além disso a RI (20 Gy, 30 h) induziu ativação das caspases 8 e 3 nas três linhagens usadas. Apesar de ter sido demonstrado que a RI induz citotoxicidade, não foi detectada alteração na expressão protéica, avaliada por eletroforese bidimensional, 24 ou 30 h após o tratamento de células da linhagem MDA-MB-231 com 20 Gy. Por meio de eletroforese bidimensional e espectrometria de massas foi demonstrado que existem diferenças no perfil de expressão protéica das linhagens MACL-1 e MGSO-3 em relação a células obtidas a partir de tecido de mama saudável. Em conjunto, esses resultados sugerem que as novas linhagens de câncer de mama humano MACL-1 e MGSO-3 podem ser úteis em estudos para compreender a radiobiologia do câncer de mama e contribuir para o desenvolvimento racional de modelos para o estudo do tratamento do câncer bem como para a identificação de marcadores para esse tipo de câncer. Cancer represents a major cause of death worldwide. It is estimated that in 2008 7.6 million people died as a consequence of this disease. In Brazil, breast cancer is the second most common type of cancer and 49 000 new cases are expected in 2010. The diagnosis and treatment of this cancer remain as challenges. The characterization of new cell lines is an important tool to understand the biological processes involved in cancer treatments. In the present study we used two newly established epithelial human breast cancer cell lines from primary sites MACL-1 and MGSO-3 and compared their susceptibility to the treatment with ionizing radiation (IR) with the commercial cell line MDA-MB-231. In the doses used (10 or 20 Gy), IR induced a reduction in cell viability and cell death, measured as DNA fragmentation, at 48 and 72 h after treatment. In addition, 48 h after treatment with IR we observed an enhancement in the percentage of apoptotic cells. The broad-range caspases inhibitor zVAD-FMK inhibited IR cytotoxicity, suggesting the involvement of caspases in cell death induced by this treatment. After 24h, treatment with IR activated caspase-9 in MACL-1 and MDA-MB-231 but not in MGSO-3 cells. Thirty hours after treatment with IR (20 Gy), we observed an activation of caspases 8 and 3. Although it was shown that IR induces cytotoxicity no alterations were detected in protein expression, assessed by two-dimensional electrophoresis, 24 or 30 h after treatment of MDA-MB-231 with 20 Gy. Through two-dimensional electrophoresis and mass spectrometry it was shown that there are differences in protein expression profile of strains MACL-1 and MGSO-3 when compared to cells obtained from healthy breast tissue. Together, these results suggest that the newly established human breast cancer cell lines, MACL-1 and MGSO-3, may be useful in studies of breast cancer in defining basic mechanisms in molecular and cellular radiobiology and may contribute to the rational design of future models of cancer therapies as well as the identification of markers for this type of cancer.

Os tumores mamários em cães são neoplasias freqüentes e cerca de 50% correspondem a carcinomas. O carcinoma em tumor misto da cadela é uma neoplasia frequente e corresponde a uma lesão com elementos epiteliais malignos (in situ e invasor) entre elementos mesenquimais benignos. Os objetivos deste estudo são descrever as características morfológicas encontradas no carcinoma em tumor misto da mama da cadela e classificá-los conforme a classificação humana, identificar o perfil imunofenotípico de carcinomas em tumores mistos da mama da cadela empregando-se um painel de marcadores imunohistoquímicos e correlacionar os achados morfológicos do carcinoma em tumor misto da mama da cadela com seu perfil imunofenotípico. Foi realizado um estudo descritivo de 29 casos de carcinoma em tumor misto da cadela, onde se estudaram as suas características morfológicas, avaliando o grau histológico e tipo histológico dos componentes in situ e invasor. No componente mesenquimal foram avaliadas as frequências da presença de matriz mixóide e condro-mixóide, bem como de componentes mesenquimais (cartilagem, tecido ósseo e medula óssea). Foi realizado um painel de imunohistoquímica semelhante ao realizado para estudo de carcinomas na espécie humana: receptores hormonais, receptor para o fator de crescimento epidérmico humano do tipo 2 (HER2), citoqueratina 5 (CK5) e receptor para o fator de crescimento epidérmico tipo I (EGFR). Foi observado que o carcinoma em tumor misto da cadela apresenta características morfológicas semelhantes ao carcinoma metaplásico da mama humana em 100% dos casos. Todos os tumores apresentavam matriz mixóide ou condromixóide em seu componente mesenquimal, além de elementos como cartilagem (13,8%), cartilagem e tecido ósseo (10,3%), ou cartilagem, tecido ósseo e medula óssea (10,3%). O componente epitelial apresentava grau histológico I em 55,2% dos casos, grau histológico II em 34,5% dos casos e grau histológico III em 10,5% dos casos. O tipo histológico mais frequente do componente epitelial maligno in situ foi sólido. O imunofenótipo mais frequente do componente epitelial maligno invasor foi o subtipo Luminal A (41,4%), seguido do subtipo basal-like (27,6%), não sendo observada correlação estatisticamente significativa com o grau histológico (p=0,735). Houve correlação estatisticamente significativa entre o perfil imunofenotípico dos componentes epiteliais malignos, invasor e in situ ( Coeficiente de Kappa=0,816, p

INTRODUÇÃO: Atualmente, recomenda-se a realização de esvaziamento axilar (EA) quando o linfonodo sentinela (LS) apresenta metástases de câncer de mama. Entretanto, 40 a 70% das pacientes com biópsia de linfonodo sentinela (BLS) positiva não apresentam metástases nos linfonodos não-sentinela e o EA tem sido questionado nestes casos. OBJETIVOS: Os objetivos de nosso estudo foram avaliar os fatores de risco para ocorrência de metástases em linfonodos não-sentinela em pacientes com LS positivo e propor um modelo matemático (nomograma) para predição do risco de acometimento dos linfonodos não-sentinela no EA nestas pacientes. PACIENTES E MÉTODOS: Foram analisadas 326 pacientes com câncer de mama e BLS positiva divididas em dois grupos de acordo com o acometimento de linfonodos não-sentinela no EA: pacientes com todos linfonodos não-sentinela negativos e pacientes com pelo menos um linfonodo não-sentinela positivo. Características clínicas das pacientes e anatomopatológicas dos tumores primários (tamanho tumoral, tipo e grau histológico, índice mitótico, grau nuclear, invasão de vasos sanguíneos e linfáticos, status dos receptores de estrógeno e progesterona) e dos LS (número de LS positivos e negativos, método de detecção da metástase e tamanho da maior metástase) foram coletados. Os dados foram submetidos às análises uni e multivariada com regressão logística, seguidas da construção de um modelo matemático (nomograma) para predição do risco de acometimento dos linfonodos não-sentinela no EA em pacientes com BLS positiva. A acurácia do nomograma proposto foi medida através da área (AUC) sob a curva de características operacionais de recepção (curva ROC). RESULTADOS: As análises uni e multivariada identificaram os seguintes fatores de risco para acometimento de linfonodos não-sentinela com os respectivos valores de p: tamanho da maior metástase do LS (p

O câncer de mama é a causa mais comum de morte por câncer em mulheres. Os mecanismos envolvidos no processo de metástase estão pouco elucidados, especialmente as alterações hemostáticas que ocorrem no desenvolvimento do câncer e que parecem estar associadas à gravidade da doença. O presente estudo teve como objetivo investigar em mulheres com câncer de mama, receptor hormonal negativo, em um período de dois anos, possíveis alterações hemostáticas e moleculares associando-as com marcadores de prognóstico já estabelecidos, em três momentos distintos: logo após o diagnóstico do câncer de mama, ao final do tratamento quimioterápico e aos dois anos após o diagnóstico da doença. Foram estudadas 33 pacientes com câncer de mama receptor hormonal negativo e um grupo controle com 63 mulheres sem história da doença. Como marcadores hemostáticos, foram avaliados os níveis plasmáticos de dímero-D e fator tissular. A pesquisa das freqüências de mutações/polimorfismos nos genes da metileno tetra hidro folato redutase (MTHFR), do receptor 4 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR4) e da hemocromatose (HFE) foram realizadas em busca de novos marcadores moleculares de interesse diagnóstico e/ou prognóstico para o câncer de mama. As variáveis de prognóstico como idade, triplo negativo, status linfonodal, HER2, p53, ki67, tamanho do tumor e grau de diferenciação foram analisados em função da presença ou não de metástases/óbito e em função dos níveis plasmáticos de dímero-D e de fator tissular. Os dados deste estudo analisados em conjunto, permitem inferir que o sistema hemostático está ativado em pacientes com câncer de mama ao diagnóstico, traduzido por níveis significativamente mais elevados do dímero-D e do fator tissular, confirmando relatos prévios da literatura sobre um estado de hipercoagulabilidade em pacientes com doenças malignas. No entanto, os níveis de dímero-D não foram capazes de funcionar como um marcador de prognóstico ao diagnóstico, todavia, foram capazes de refletir o agravamento da doença traduzida por iminente óbito. Além disso, a avaliação deste marcador não permitiu inferir sobre sobrevida livre de doença. As variáveis de prognóstico não se mostraram associadas ao desenvolvimento de metástasess/óbito e nem com os níveis dos marcadores hemostáticos, tais como dímero-D e fator tissular. A mutação H63D em homozigose no gene HFE apresentou associação com o câncer de mama, enquanto a mutação C677T no gene MTHFR apresentou associação com metástase/óbito, comprometimento de linfonodos e superexpressão de HER2 e Ki67. A presença do polimorfismo Gly388Arg no gene FGFR4, se apresentou associada à variável Ki67 e à maior probabilidade de risco de desenvolver metástase/óbito quando comparado às outras alterações genéticas. Os resultados promissores do dímero-D como um marcador de evolução da doença, bem como os resultados preliminares das análises moleculares, sinalizaram para a necessidade de estudos adicionais envolvendo uma contínua avaliação deste marcador hemostático e outras técnicas moleculares, em um maior número de mulheres com câncer de mama receptor hormonal negativo. The breast cancer is the most common cause of death in women by malignant disease. The mechanisms related to recurrence are unclear, especially the hemostatic alterations that occur during the development of the disease and seem to be related to its aggressiveness. The study had as aim to assess in women with hormone negative receptor breast cancer, in a 24 months period, possible hemostatic and molecular alterations in order to associate them with prognosis markers already established in three different occasions: immediately after the breast cancer diagnosis, at the end of the chemotherapy and two years after the disease diagnosis. Thirty three patients with hormone negative receptor breast cancer and a control group with sixty three women, with no history of cancer have been studied. As hemostatic markers, plasma D dimmer and tissue factor levels were measured. Mutations/polymorphisms in the genes of the methylenetetrahydro folate reductase (MTHFR), fibroblasts growing factor receptor 4 (FGFR4) and hemochromatosis (HFE) were also investigated, searching for new possible molecular markers for prognosis or diagnosis in breast cancer. Prognosis variables as age, triple negative tumors, lymph nodes status, HER2, p53, Ki67, tumor size and grade were investigated and related to the presence or absence of metastasis/death, and to both plasma levels of D dimmer and tissue factor. The data taken together allow to infer that the hemostatic system is activated in patients with breast cancer at the diagnosis, which is indicated by levels of D dimmer and tissue factor significantly more elevated compared to the those for the control group. This fact confirms previous reports on a hypercoagulability state in patients with malignant diseases. However, the levels of D dimmer failed as a prognosis marker at the diagnosis. By other hand, they correlated with the severity of the disease assessed by presence of metastasis/death. The assessment of this marker did not allow infer about disease-free survival. Prognosis variables did not show to be associated to either development of metastasis/death or with the plasma levels of D dimmer or tissue factor. H63D mutation in homozygosis in the gene HFE showed to be associated with breast cancer, while the C677T mutation in the gene MTHFR showed to be associated with metastasis/death, lymph nodes involvement and superexpression of both HER2 and Ki67. The Gly388Arg in the gene FGFR4 polymorphism showed to be associated to Ki67 and to a higher probability for developing metastasis/death as compared to the other genetic alterations. The promising results for D dimmer as a disease progressing marker, as well as the preliminary results of molecular analyses, address to new studies involving a continuous measurement of this hemostatic marker and molecular profiling techniques in a larger number of women with hormone negative receptor breast cancer.