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Background and aims of the study. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA, formerly Churg-Strauss Syndrome) is a rare systemic disease, included in the group of antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA)-associated vasculitis (AAV), characterized by adult-onset asthma, blood and tissue eosinophilia with organ involvement, and small-vessel vasculitis. The disease pathogenesis is poorly understood. Immunogenetic factors may predispose to the disease. However, it has been suspected that the disease may be triggered by exogenous factors including environmental agents, infections, vaccinations, and drugs. Data about the association between individual, environmental and occupational risk factors and the development of EGPA are scarce. In this study we aimed to investigate the role of occupational agents (such as silica, farming, organic solvents and chemical agents) as well as individual agents (such as smoking habits) and their interactions, as potential risk factors for EGPA. Patients and methods. The study has a case-control design. We enrolled 111 patients with EGPA and 333 healthy controls, matched for age, sex and geographical origin. Occupational history was obtained using a structured questionnaire administered by blinded specialists in occupational medicine. The exposures to nonoccupational risk factors potentially predisposing to EGPA were assessed through the interview and through the examination of medical records. All exposures were considered until the time of EGPA diagnosis. Results. EGPA was associated with silica exposure (OR 2.26 [95% CI 1.10-4.62], p=0.026), farming (OR 2.10 [95% CI 1.19-3.73], p=0.011) and with the exposure to organic solvents (OR 2.20 [95% CI 1.14-4.2], p=0.018) at a multivariate analysis. There was a positive relationship between the duration of exposure to silica, chemical agents and the risk of developing EGPA. A multiplicative effect on risk was found for the co-exposure of silica and farming (OR 7.49 [95% CI 2.77-20.25], p

Congenital anomalies of the kidneys and urinary tract are the leading cause of end stage renal disease (ESRD) in children and young adults. CAKUT diagnosis is currently based on imaging studies and It is classified using descriptive anatomic criteria which omit the underlying pathogenetic and molecular mechanisms. Studies from our group indicate that a large fraction of CAKUT is attributable to rare genetic variants with large effect size. In particular, both point mutations and structural genomic variants (copy number variations, CNVs), detectable by whole exome sequencing (WES) or DNA microarrays, respectively, account for 10 to 30% of the cases. Nevertheless, genetic tests are often not performed or not clinically indicated, thus limiting prognosis and medical management. Here we present a new multi-institutional Italian study group on CAKUT, composed of a network of clinical and basic investigators in adult and pediatric nephrology and urology. The group aims at the recruitment and clinical characterization of 5,000 patients affected by CAKUT to conduct detailed clinical characterization and perform research DNA microarrays and WES in all patients (in collaboration with Columbia University). To date, 30 Italian centers have an approved IRB are actively enrolling for these studies or they are in the process of submitting or activating the IRB in order to start enrolling patients. We currently recruited and characterized 1,482 independent index patients. We plan to reach the target goal of 5,000 patients in four years. The deep clinical and phenotypic characterization will allow precise anatomical classification of disease. Genetic data will be use to guide deep phenotyping (ex imaging studies, metabolic tests, neurodevelopmental tests). The longitudinal design will allow identification of both genetic and non genetic prognostic factors. Finally, this project aims at a reclassification of CAKUT based on underlying molecular genetics mechanisms, in order to improve renal and overall patient outcome

Il trapianto è il trattamento di scelta per i pazienti affetti da insufficienza renale cronica terminale. La prevenzione del rigetto richiede un trattamento immunosoppressivo che deve essere protratto per tutta la durata di vita del trapianto. La personalizzazione della terapia immunosoppressiva si ritiene possa migliorare gli outcome dei trapianti attraverso un impiego più mirato dei farmaci attualmente disponibili. Lo sviluppo di trattamenti individualizzati richiede l’utilizzo di biomarcatori per stratificare il grado di rischio di danno renale che siano affidabili, riproducibili, non invasivi e poco costosi. Tra tutti il dosaggio urinario della chemochina CXCL9 si è dimostrato lo strumento più adeguato, non solo per individuare i pazienti con un rigetto acuto T cellulare in atto o in fase d’insorgenza ma anche per individuare quel sottogruppo di pazienti immunologicamente stabili che si possono definire in quiescenza immunologica33 grazie al suo elevato valore predittivo negativo. Obiettivo primario dello studio è di confermare l’elevato valore predittivo negativo di bassi livelli di CXCL9 nei pazienti clinicamente stabili che si possono definire in quiescenza immunologica. Obiettivo secondario è stato quello di esaminare i livelli urinari di CXCL9 nei pazienti con lesioni da danno mediato da cellule T, che abbia causato una disfunzione acuta o cronica del graft. La chemochina CXCL9 sembra essere un biomarcatore di quiescenza alloimmunitaria, non invasivo, ripetibile e affidabile nel selezionare i pazienti con assenza di segni di rigetto primitiva o secondaria a un’efficace terapia immunosoppressiva anti-rigetto. Il monitoraggio dell’andamento delle concentrazioni seriate di CXCL9 urinario in corso di terapia per rigetto acuto ci permette inoltre di monitorarne precocemente la risposta: la mancata normalizzazione entro la prima settimana depone per un rigetto resistente con necessità di terapie di secondo livello.

Background: Rituximab is effective for induction and maintenance of remission in ANCA-associated vasculitis; however, response to treatment is highly variable and relapse is common after its discontinuation. Biomarkers predicting response to rituximab do not exist and are needed to improve patients’ stratification. Objective: This study assesses potential genetic determinants of response to rituximab in ANCA-associated vasculitis. Methods: Genotyping of 18 candidate single nucleotide polymorphisms, chosen on the basis of a biological rationale or previous reports, was performed using TaqMan and Sequenom platforms. End-points were rituximab-failure rate at 6 months and time to rituximab-failure within a year of the first rituximab administration. Rituximab failure was defined as any form of active vasculitis requiring escalation of immunosuppressive treatment. Results: Two hundred and thirteen patients were enrolled in the primary and 109 in the replication cohorts. One single nucleotide polymorphism in the TNFSF13B regulatory gene region (BAFF) was associated with rituximab failure risk at 6 months and time to rituximab-failure in the two cohorts (respectively after meta-analysis, OR 8.8, p=0.0065; HR 7.3, p=8.5x10-06). Carriers of the risk genotype had a higher rate of detectable B-cells 6 months after rituximab (50% vs 14%, p=0.0146). This association was restricted to the PR3-ANCA patient subgroup. Conclusion: We have identified a single nucleotide polymorphism of the regulatory region of the gene BAFF that may be able to predict response to rituximab in ANCA-associated vasculitis.

INTRODUCTION World Kidney Day (WKD) started in 2006 by a memorandum of understanding between the International Federation of Kidney Foundations (IFKF) and the International Society of Nephrology (ISN) based on a proposal to “raise awareness of the importance of our kidneys to our overall health and to reduce the frequency and impact of kidney disease and its associated health problems world-wide”. In Italy the WKD was planned and conducted by the Fondazione Italiana del Rene (FIR; National Kidney Foundation of Italy), in collaboration with the Italian Society of Nephrology (SIN) and the Red Cross of Italy. Italian WKD focused on two projects called ”Square project” and “School project”. The “Square project” was intended for general population and the “School project” for students attending the fourth and fifth year of Italian high school. This is a unique initiative in the context of those carried out around the world by countries that have observed WKD. The relevance of this screening relies on the fact that this population is seldom evaluated by either pediatricians or general practitioners in the absence of overt disease. The main goal of the present study was to assess the presence of urinalysis abnormalities and their associations with hypertension and obesity in a population of adolescents participating in the Italian Kidney Day during the period 2010–2011. METHODS Study population is represented by students participating to “school project”. Data on age, gender, sport activity and general information was assessed using questionnaires. Trained personnel (nephrologists and nurses) assessed systolic and diastolic BP (SBP; DBP). Weight, height and WC were measured. BMI, Ci and WHt-ratio were calculated. HTN was defined as SBP ≥ 140 mmHg and/or DBP ≥ 90 mmHg, pre-hypertension as SBP of 120 mmHg but lower than 140 mmHg or DBP of 80 mmHg but lower than 90 mmHg. Stage-1 HTN as SBP of 140 mmHg but lower than 160 mmHg or DBP of 90 mmHg but lower than 100 mmHg, and Stage-2 HTN as SBP ≥ 160 mmHg or DBP≥ 100 mmHg. Isolated systolic hypertension (ISH) as SBP ≥ 140 mmHg and DBP ≤ 90 mmHg. According to BMI, normal weight was from 18.5 to 24.9 kg/m2, overweight from 25 to 29.9 kg/m2, class-I obesity from 30,0 to 34.9 kg/m2, class-II from 35 to 39.9 kg/m2, class-III ≥ 40 kg/m2. Normal WC was

The aim of this work was that to investigate and possibly establish clinically-feasible therapeutic protocols in order to induce transplantation tolerance in solid organ (kidney) recipients. The model I adopted was that of murine skin transplantation across the complete MHC barrier, as it is known to be the most stringent model of organ transplantation, and the hardest barrier to overcome with a therapeutic treatment. My starting point was that T cell antibody depletion, currently utilized in the transplantation clinic as induction therapy, is effective and allows some reduction in maintenance immunosuppression, which is however still required life-long for the prevention of acute rejection. Therefore I sought to establish therapeutic protocols to induce transplantation tolerance building on the benefits of T cell depletion. I used as T cell depleting agent Campath-1, a powerful monoclonal lytic antibody, which is used for lymphocyte depletion in transplantation. The first strategy I developed was driven by the working hypothesis that the careful guidance of T cell reconstitution towards regulation could induce transplantation tolerance following depletion. Indeed the combination of an anti-IL-7R blocking antibody and Rapamycin could reduce the proliferation of effector T cells and favour the expansion of reconstituting Foxp3+ regulatory T cells, which are essential for tolerance. This combination treatment has succeeded at promoting indefinite survival of fully mismatched transplants, and graft acceptance so obtained proved to be dependent on TGF-ß signalling, as its neutralization limited graft survival. The second strategy I investigated relies on the knowledge that development of mixed haematopoietic chimerism following bone marrow transplantation can induce tolerance towards donor epithelial graft, but host myelo-ablation, required for bone marrow engraftment, remains a limiting factor for a wider application of this strategy into the clinic. I have developed for the first time a protocol based on T cell depletion, Rapamycin and co-stimulation antibody blockade that enables bone marrow engraftment without any need for myelo-ablation; mixed haematopoietic chimerism then induces transplantation tolerance towards epithelial graft of donor origin when performed later in time; tolerance so obtained is based on regulation as demonstrated by the phenomenon of linked-suppression. These results foster the concept that the adult immune system can be reprogrammed with a short-course treatment aimed at inducing tolerance towards not-self graft antigens; the clinical application of such tolerizing treatments will improve long-term transplantation outcomes, by limiting recipients exposure to the side effects inherent in life-long immunosuppression, currently required to prevent rejection.

Negli ultimi anni, la ricerca sulla patogenesi della forma umana della nefropatia membranosa (NM) ha compiuto dei notevoli progressi, soprattutto grazie all’applicazione di nuove tecnologie quali la microdissezione laser e le metodiche di proteomica. Attualmente è noto che più di un anticorpo diretto contro antigeni podocitari è coinvolto nello sviluppo della forma idiopatica della malattia. Questi antigeni sono: il recettore della fosfolipasi A2 (PLA2r), l’aldoso reduttasi (AR), la superossido dismutasi 2 (SOD2) e l’alfa-enolasi (AENO). Questo ha portato ad ipotizzare l’utilizzo dei rispettivi anticorpi come potenziali biomarcatori di malattia o della sua attività. Al momento, l’evidenza del coinvolgimento patogenetico di tali anticorpi è abbastanza forte (soprattutto per gli anti-PLA2r), tuttavia è ancora poco noto il loro comportamento nel decorso della malattia e, soprattutto, dopo la terapia immunosoppressiva. Inoltre, nessun gruppo di ricerca ha ancora valutato l’escrezione urinaria di tali anticorpi: ulteriori e preziose valutazioni sulla patogenesi della NM potrebbero derivare da questa analisi. Lo studio si è basato su 22 pazienti affetti da NM, reclutati alla diagnosi e seguiti per due anni con titolazioni seriate su siero ed urine di tutto il pannello anticorpale noto, dopo essere stati trattati con uno schema immunosoppressivo largamente diffuso, il ciclo di Ponticelli. Alla diagnosi, tutti gli anticorpi sono risultati complessivamente elevati. Dopo la terapia, essi si sono complessivamente ridotti. Anche i livelli urinari sono risultati essere incrementati rispetto ai controlli normali, tuttavia non hanno mostrato una tendenza alla riduzione. Nessun singolo anticorpo è sembrato essere meglio legato all’andamento clinico. Gli anti-PLA2r urinari sono apparsi più correlati agli anticorpi sierici, tuttavia questi ultimi si sono ridotti anche nei pazienti perstentemente nefrosici. Nessun paziente che ha raggiunto la remissione completa è risultato essere invece positivo per anti-AR e/o anti-SOD2. I risultati di questo studio confermano sostanzialmente i risultati di precedenti pubblicazioni sull’argomento. Viene ancora una volta suggerito che, alla base della patogenesi della NM, vi sia la presenza di una complessa rete autoanticorpale. Non viene invece ancora chiarito se la valutazione del pannello anticorpale completo possa offrire dei reali vantaggi dal punto di vista clinico. Appare tuttavia evidente che ogni singola specificità possa essere utile nel completare il quadro clinico-anticorpale del singolo paziente. In recent years, research on human membranous nephropathy (MN) pathogenesis has made considerable progress, especially through the application of new technologies such as laser capture microdissection and proteomics techniques. Nowadays, it is known that more than one antibody directed against podocyte antigens is involved in the development of idiopathic MN. These antigens are: phospholipase A2 receptor (PLA2r), aldose reductase (AR), superoxide dismutase 2 (SOD2) and alpha-enolase (AENO). Therefore, there is a big interest to evaluate such antibodies as potential disease biomarkers. However, at the moment, it is still poorly known their behavior during the course of the disease, especially after immunosuppressive therapy. In addition, no research group has yet evaluated the urinary excretion of these antibodies: interesting data on MN pathogenesis of may arise from this analysis. This study was based on 22 patients with MN, recruited at diagnosis and followed for two years with lengthwise serum and urinary specimens collection. All patents were treated with the immunosuppressive Ponticelli’s schedule. At diagnosis, all serum antibodies were higher than normal. After therapy, they reduced in most patients. Although urinary levels were found to be increased if compared to normal controls, they did not show a decreasing trend. No single antibody appeared to be better linked to the clinical outcome. Urinary anti-PLA2r appeared particularly related to serum anti-PLA2r, but they decreased also in persistent nephrotic subjects. No patient in complete remission was found to be positive for anti-AR and / or anti-SOD2. This study essentially confirms the results of previous publications. Is once again suggested that, at the basis of MN pathogenesis, there is the presence of a complex autoantibody network. There is not yet clear whether the evaluation of the complete antibody panel could offer real benefits from the clinical point of view. However, every antibody specificity may be useful in completing the clinical picture of every single patient and in broadening our knowledge on MN.

Background: Le malattie linfoproliferative post-trapianto (PTLD) sono severe complicanze dei trapianti di organi solidi ed ematopoietici, con un’incidenza dell’1- 5% nel trapianto di rene. Mentre molti studi hanno stimato una sopravvivenza post-PTLD a 5 anni del 50%, non ci sono studi che abbiano valutato l’andamento della funzione del rene trapiantato nel lungo termine dopo la comparsa di questa patologia. Pazienti e Metodi: sono stati selezionati tutti i pazienti che hanno sviluppato una PTLD dal 1986 al 2013 nel nostro centro, per ciascuno dei quali sono stati scelti 4 controlli matchati per sesso, età, data del trapianto, tipo di donatore e di organo trapiantato. Per entrambi i gruppi sono state valutate le caratteristiche cliniche e laboratoristiche al momento del trapianto e l’andamento della funzione renale dal trapianto all’ultimo follow-up /comparsa di rigetto /inizio della dialisi /decesso del paziente. L’effetto della PTLD sull’outcome renale è stato esaminato usando il metodo del restricted maximum likelihood (REML) per stimare modelli misti con coefficienti random e struttura gerarchica . La valutazione delle caratteristiche delle PTLD e il loro trattamento sono state, altresì, incluse nello studio. Risultati: sono stati identificati 19 casi di PTLD su 1273 trapianti di rene o rene-pancreas effettuati presso il nostro centro, per un’incidenza pari all’ 1,48%; sono quindi stati selezionati 76 controlli. Tutti i pazienti avevano ridotto la terapia immunosoppressiva e eseguito altre terapia (rituximab e/o chemioterapia). A dispetto di una maggiore mortalità nei pazienti con PTLD rispetto ai controlli a partire dalla diagnosi di PTLD (log-rank test p=0.011), la sopravvivenza del graft censurata per la morte è risultata simile nei casi e nei controlli (p=0.69) e dopo un follow up mediano di 48 mesi (range interquartile 14.5- 96.5) 4 12/13 (92%) pazienti sopravvissuti alla PTLD avevano un graft funzionante. Non vi era un declino significativamente differente della funzionalità renale misurata come eGFR dal momento della PTLD in poi (rispetto ad un analogo periodo nei controlli); si osservava, invece, un comportamento divergente prima dell’insorgenza della PTLD (rispetto al corrispettivo tempo dal trapianto nei controlli): l’eGFR tendeva a migliorare nei casi e a peggiorare nei controlli con una differenza statisticamente significativa (p=0019). Conclusione: La PTLD è una patologia severa che si può associare ad elevata mortalità nei pazienti con trapianto renale. I pazienti che sopravvivono alla malattia hanno però un’elevata probabilità di mantenere una stabile funzione renale, pur in presenza di minima terapia immunosoppressiva. Background: post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLDs) are severe diseases that may occur in recipients of solid organ transplants (SOT) and hematopoietic stem cell transplant. Multiple series have reported an incidence range of 1-4.5% in kidney transplant recipients. The overall mortality reported in the literature is approximately 50%, so while it is generally accepted that their risk of death with a functioning graft is high, it is still controversial whether their deathcensored graft survival is actually poor. Patients and methods : We identified all patients who developed PTLD out of the 1273 patients who received a kidney (or kidney-pancreas) transplant between 1986-2013 at our centre. For each PTLD case we selected four controls, matched for calendar time of transplant, age, gender, source of donor (deceased vs. living) and type of transplant (kidney vs. kidney-pancreas). For both groups clinical and haematological features were registered at the time of the transplant and serum creatinine and eGFR (calculated using the CKD-EPI formula) were retrieved at fixed time-intervals during the whole follow-up, by identifying also events ad rejection, graft loss and death. We defined as “index time” the time of PTLD diagnosis in the cases and the corresponding time from transplant in the controls. PTLD characteristics and treatment were also retrieved. Death-censored and –uncensored graft survival was estimated using the Kaplan-Meier method and compared between the two groups using the log-rank test. We estimated the eGFR slope using a random coefficient regression model. Results: Of the 1273 kidney transplant patients, 19 developed PTLD. All of them underwent immunosuppression reduction and were variably treated with chemotherapy, rituximab,radiotherapy or surgery (incidence of 1,48%). Seventy-six controls were identified. In spite of patient survival after the index time was significantly lower in PTLD patients (log-rank test p=0.011), death-censored graft survival in cases and controls was similar (p=0.69) and after a median follow-up of 48 months (interquartile range 14.5-96.5), 12/13 surviving PTLD patients (92%) had a functioning graft. We next compared eGFR slopes between the two groups. After the index time (time of PTLD diagnosis in the cases and the corresponding time from transplant in the controls) the average eGFR showed a modest decline in PTLD patients, but this was not significantly different from that observed in the controls (P=0.24). During the period preceding the index time, there was a divergent behavior of eGFR, which tended to improve in PTLD patients and to decline in the controls, the difference in the two average slopes being statistically significant(P=0.019). Conclusions: PTLD is a severe complication of the transplanted patients with high mortality. Kidney transplant patients who survive after PTLD do not experience significant graft dysfunction or graft loss. Notably, most of them maintain long-term functioning grafts while on minimal immunosuppression.

Premessa. La stenosi dell’arteria renale (RAS) negli anziani è causata principalmente dall’aterosclerosi. Risultati di screening di massa suggeriscono che la prevalenza di RAS tra i soggetti over 65 può essere maggiore del 7%. La stenosi aterosclerotica dell’arteria renale (ARAS), che si presenta anche in associazione con arteriopatia periferica o coronarica, può esitare nella ipertensione arteriosa, nella nefropatia ischemica ed in molteplici complicanze a lungo termine. Una diagnosi precoce ed il conseguente trattamento della ARAS potrebbero prevenire la perdita progressiva di funzione renale. Soggetti e Metodi. Abbiamo studiato la prevalenza della stenosi aterosclerotica dell’arteria renale in 1607 pazienti afferenti al nostro Ambulatorio divisionale utilizzando il Color Doppler come strumento di screening. La selezione di tali pazienti è avvenuta sulla base della presenza di Insufficienza Renale Cronica e di lesioni aterosclerotiche interessanti qualsiasi distretto vascolare e documentate dalla diagnostica per immagini. Rispettavano i criteri di inclusione 282 pazienti, di cui 184 maschi (65,2%) e 98 femmine (34,8%). Risultati. In 57 dei 282 pazienti selezionati (20,2%), è stata diagnosticata una stenosi aterosclerotica dell’arteria renale con una prevalenza non significativamente differente tra i due sessi (21,7% M; 17,3% F). In 31 dei 57 pazienti (54%) la diagnosi non era nuova; nei restanti, 12 (21%) avevano una diagnosi renale sconosciuta e 14 (25%) una diversa diagnosi clinica. I due gruppi non differivano riguardo le principali caratteristiche cliniche. Nei pazienti con diagnosi documentata di ARAS, però, si è rilevata una maggiore prevalenza di pregressi eventi cardiovascolari (49% vs 33.1%; P

Scopo: Lo scopo di questo lavoro era quello di indagare l’espressione genica dell’albumina negli adipociti umani maturi, la regolazione di tale espressione da parte dell’infiammazione e il contributo del tessuto adiposo ai livelli circolanti di albumina. Metodi: Campioni di tessuto adiposo sono stati prelevati da soggetti sani e infiammati. Sono state effettuate analisi di espressione genica (RT-PCR e Real-Time PCR) e proteica (Western Blot ) sugli adipociti e preadipociti estratti. Inoltre, sono stati arruolati sessantatre soggetti sani e cinquantaquattro pazienti infiammati in dialisi, dei quali è stata valutata la composizione corporea tramite misure antropometriche e bioelettriche e sono stati dosati i livelli circolanti di albumina. Risultati: I nostri dati dimostrano una chiara espressione del gene dell’albumina sia nei preadipociti che, per la prima volta, negli adipociti maturi. L’espressione genica dell’albumina era significativamente più elevata nei preadipociti che negli adipociti e nessuna differenza significativa è stata riscontrata tra soggetti sani e infiammati. E’ stata osservata, inoltre, una significativa correlazione negativa tra livelli di albumina plasmatica e massa grassa sia nei soggetti sani che nei pazienti infiammati in dialisi. Conclusioni: In questo studio abbiamo osservato per la prima volta che gli adipociti umani esprimono l’albumina. Tuttavia, dai risultati ottenuti non emerge alcuna modulazione di tale espressione da parte dell’infiammazione. La correlazione negativa tra albuminemia e massa grassa sembra escludere il contributo dell’adipocita ai livelli plasmatici di albumina.

Le complicanze degli accessi vascolari sono le cause principali dell’aumento della mortalità e morbilità osservato nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica in emodialisi. Lo studio ha analizzato retrospettivamente la casistica degli ultimi cinque anni relativa alle procedure di fistolografia con angioplastica percutanea eseguite presso il reparto di Emodinamica dell’Ospedale di Reggio Emilia, cui sono state sottoposte le FAV native che hanno presentato early failure o malfunzionamento/trombosi. Settantatre pazienti sono stati sottoposti ad un totale di 101 procedure; sono state trattate 63 FAV distali radio-cefaliche e 10 FAV prossimali; l’indicazione alla procedura è stata motivata da segni clinici di malfunzionamento nel 56% dei casi, da early faliure nel 7%, da trombosi dell’accesso nel 30% e da edema dell’arto nel 7%. Per quanto riguarda la localizzazione delle stenosi, la distribuzione anatomica riscontrata in questa casistica ha mostrato una sostanziale corrispondenza con i dati della letteratura: relativamente alle FAV che hanno presentato early failure, la stenosi è stata individuata infatti in sede iuxta-anastomotica nel 60% dei casi; nelle FAV distali, le stenosi sono risultate localizzate prevalentemente nella regione perianastomotica (anastomosi + sede iuxta-anastomotica 64% nelle FAV latero-terminali; 68% nelle FAV termino-terminali); nelle FAV prossimali la distribuzione è apparsa prevalente nell’outflow venoso (70%). La percentuale di successo tecnico immediato della procedura, valutato in termini complessivi, cioè anatomici e clinici contemporaneamente (stenosi residua < 30%, utilizzo della FAV per almeno un trattamento dialitico con flussi soddisfacenti e facile incannulamento), è risultata elevata (88%) ed in accordo con le casistiche riportate in letteratura. L’efficacia della procedura nel tempo, valutata in termini di sopravvivenza primaria e assistita della FAV, è apparsa molto soddisfacente: sopravvivenza primaria media di 34.3 mesi (95% CI 26.4-42.1), con probabilità di pervietà primaria a 12 mesi del 59%, e sopravvivenza assistita media di 45.1 mesi (95% CI 37.9-52.4) con probabilità di pervietà secondaria a 12 mesi dell’84%. La recidiva di stenosi/trombosi, con necessità di re-intervento, si è osservata nel 27% dei casi e 8 pazienti (11%) sono stati sottoposti a più di due procedure. Le complicanze legate alla procedura sono state rare e prevalentemente di trascurabile significato clinico (6 fissurazioni del vaso e due ematomi in sede di introduttore che non hanno condizionato la successiva venipuntura né determinato trombosi della FAV per compressione); unica complicanza di una certa rilevanza clinica, avvenuta in corso di rivascolarizzazione di una FAV distale L-T, è stata la microembolizzazione di un frammento trombotico all’arteria interdigitale del secondo dito della mano con conseguente ischemia critica, risolta completamente con infusione intra-arteriosa di urokinasi all’interno della stessa procedura. Pur con i limiti derivati dalla natura retrospettiva e non randomizzata dello studio e senza confronto con una revisione chirurgica, questo lavoro ha confermato l’efficacia della tecnica di angioplastica percutanea nel trattamento delle FAV malfunzionati/trombizzate, determinandone l’incremento della sopravvivenza. L’approccio radiologico, pur presentando il problema della recidiva (restenosi) in circa il 30% dei casi, presenta diversi vantaggi: risulta meno invasivo rispetto a quello chirurgico, permette di visualizzare tutto il circuito dell’accesso vascolare, preserva nel tempo il già limitato patrimonio vascolare del paziente, consente l’immediato utilizzo dell’accesso per l’emodialisi; con queste premesse si configura quindi come uno strumento imprescindibile per la gestione delle fistole arterovenose. Vascular access complications are one of the main causes associated with an increase in morbidity and mortality in patients on hemodialysis. The arteriovenous fistula (AVF) is considered the vascular access of choice and stenoses are the major cause of its dysfunction. Percutaneous transluminal angioplasty (PTA) has been widely recognized as a suitable technique for correcting such lesions. Aim: To retrospectively evaluate the clinical course and treatment outcome of performing PTA for dysfunctional, non maturing or thrombosed AVF in our experience. Materials and methods: Between January 2008 and December 2012, 101 PTA procedures were performed on 73 patients (49 men, 67%; median age 67 years, range: 27-89) with dysfunctional (63%), non maturing (7%) or thrombosed (30%) AVF. 63 wrist radiocefalic [25 with latero-terminal (L-T), 38 with termino-terminal (T-T) anastomosis] and 10 elbow fistulae with median age of 12 months (range 1 month-13 years) were treated. The size of balloons used was 3-4 mm for anastomotic stenosis and 5-6 mm for venous stenosis. The Kaplan-Meier method was used to calculate the primary and secondary cumulative patency rates. Results: In radiocefalic L-T AVF, stenoses were located in the iuxta-anastomotic segment in 11 patients (44%), in anastomotic area in 5 (20%), in the venous outflow in 5 (20%), in central vein in 1 (4%), in multiple areas in 3 (12%); in radiocefalic T-T AVF the distribution was similar (iuxta-anastomotic 47%, anastomotic 21%, outflow vein 16%, central vein 5%, multiple areas (11%). In elbow fistulae the stenoses occurred in the outflow vein in 7 patients (70%) and around the anastomotic region in 3 patients (30%). Angiografic and clinical success was 88%; 17 patients required 28 repeat PTA for recurrent stenosis/thrombosis. 8 patients had small extravasation that required no further treatment, 1 patient had microembolism in second interdigital artery during declotting of radiocefalic L-T thrombosed fistula, treated with urokinase infusion. Excluding initial failure, mean primary and secondary patency for AVF were 34.3 months (95% CI 26.4-42.1) and 41.1 months (95% CI 37.9-52.4); the primary and secondary cumulative patency rates at 12 months were 59% and 84% respectively. Conclusion: Percutaneous intervention can effectively salvage dysfunctional, non maturing or thrombosed AVF. Since repeat angioplasty is often necessary to maintain function, careful surveillance is necessary. The concerted efforts of nephrologists and other specialists (interventional cardiologists/radiologists and surgeons) are the key to manteining and prolonging vascular access survival.

Fra i mezzi di contrasto iodati per procedure diagnostiche e/o interventistiche, iodixanolo, agente iso-osmolare ad elevata viscosità, è in grado di indurre rilevanti alterazioni morfologiche e funzionali a carico delle cellule endoteliali, tra cui shrinking, bulging, aumento dello stato di ossidazione e variazioni fenotipiche in ambito immunogenico e proinfiammatorio. E' verosimile ipotizzare che ciò sia innescato ed incrementato dalla presenza di un secondo insulto flogistico, nello studio rappresentato dall'incubazione con TNF alpha. Tali rilievi possono costituire un contributo alla conoscenza dei meccanismi di tossicità renale mediata dai mezzi di contrasto iodati nel breve e nel lungo termine, e dunque di quelli sottostanti alla cosiddetta RCI-AKI (Radiocontrast-induced Acute Kidney Injury) nei pazienti ad alto rischio.

In corso di discrasia plasmacellulare, il danno renale da catene leggere rappresenta una complicanza frequente che può coinvolgere tutti i distretti, dai glomeruli ai tubuli ed all'interstizio, con un'ampia varietà di quadri clinici e isto-morfologici di presentazione, non correlati tra loro. Ciascun clone di catena leggera monoclonale è caratterizzato da una struttura primaria che condiziona la particolare tipologia di lesione istologica renale. Le catene leggere possono causare danni funzionali, possono essere processate, metabolizzate per poi depositarsi nei tessuti, innescano la cascata infiammatoria, causano apoptosi e necrosi, ostruiscono i tubuli. Due fasi diagnostiche fondamentali sono rappresentate dal dosaggio delle catene leggere sieriche con il calcolo del rapporto kappa/lambda e dalla biopsia renale. La corretta e tempestiva diagnosi del danno renale da catene leggere permette un inizio altrettanto tempestivo di terapie specifiche. Gli schemi terapeutici sono tuttora in evoluzione dal momento che emergono sempre nuove conoscenze sui meccanismi patogenetici responsabili del danno renale.

Le patologie cardiovascolari rappresentano la più comune causa di morte nei soggetti affetti da insufficienza renale cronica. Tra i fattori di rischio cardiovascolare più importanti in questa popolazione vanno segnalate le alterazioni del metabolismo calcio-fosforico e della paratormonemia. Bassi livelli di fetuina A, un trasportatore sierico dei cristalli di calcio e fosforo, sono associati ad una maggiore mortalità e morbilità cardiovascolare. Scopo dello studio: verificare gli effetti del paracalcitolo sui livelli di fetuina A sierica in soggetti sottoposti ad emodialisi e di valutare l’effetto di calcitriolo e paracalcitolo sulla sintesi di fetuina A in linee cellulari di epatociti primari. Risultati: nell’uomo il paracalcitolo, contrariamente a quanto avviene per il calcitriolo, aumenta i livelli di fetuina A circolante. In epatociti primari esposti a paracalcitolo aumentano sia l’mRNA della fetuina A che i suoi livelli intracitoplasmatici. Un effetto opposto sugli epatociti si verifica in caso di esposizione a calcitriolo.

Background: Whether low protein diet (LPD) regimens as opposed to moderate protein restrictions (MPR) improve long-term survival of Chronic Kidney Disease (CKD) patients or induce protein caloric malnutrition (PCM) remains unknown. Study Design: Intention-to-treat analysis of follow-up data from a randomized controlled trial on the metabolic effects of LPD v MPR (0.55 v 0.80 g/kg/day). Setting & Participants: 423 CKD (Stage 4-5) patients were randomized between January 1999 and January 2003, and followed until December 2006 or death. Outcomes: PCM, dialysis, death or composite outcome of dialysis and death. Measurements: Cox regression was used to model time to dialysis initiation and death as a function of protein regimen while taking into account biochemical and clinical data. Results: The average protein intakes were 0.73±0.04 g/kg/day (Gr-0.55) and 0.9±0.06 g/kg/day (Gr-0.80). After an average follow-up of 32 months (median 30 months, 1st and 3rd quartile: 21 to 39) only three patients met the criteria for PCM. The cumulative incidence of death or dialysis start were unaffected by the diet regimen, with 113 patients reaching the composite outcome: 56 (26%) patients in the Gr-0.55 and 57 (27%) patients in the Gr-0.80. Only 11% of participants died during the study, with 66% and 64% remaining dialysis and death free in the Gr-0.55 and Gr-0.80 respectively. Limitations: Secondary analysis of trial data. Conclusions: Our study shows that (1) the prescription of a low protein diet does not lead to protein wasting; (2) most patients, regularly followed in CKD clinics, remain acceptably compliant to the prescribed dietary protein intake restrictions; and (3) low protein diet does not seem to impact patient outcomes.

Introduzione: Il danno renale da ischemia-riperfusione (IRI) riduce acutamente il filtrato glomerulare (GFR) e danneggia la funzione renale nel lungo termine. Il trattamento con acido chetomellico (KM), un inibitore della farnesilazione delle proteine di membrana Ha-Ras, dimostra effetti benefici sul danno ischemico acuto. Metodi: Lo studio valuta se il Micofenolato Mofetile, un immunosoppressore con proprietà antinfiammatorie (20mg/die per 4 giorni prima dell’ischemia) migliora la sopravvivenza del rene sottoposto a IRI in ratti monorene (45 minuti di ischemia), da solo o in associazione con KM. Risultati: il giorno dopo l’ischemia il GFR era marcatamente ridotto nei ratti non trattati (-75% vs ratti normali) e il pretrattamento con MMF non modificava questa caduta (-75% vs ratti normali). Il KM (0,23 microgrammi/kg prima dell’IRI) riduceva la caduta del GFR (-39% vs ratti normali) ma questa protezione non era ulteriormente migliorata dalla associazione con il MMF (gfr -45% vs ratti normali). Il MMF riduceva l’espressione di ICAM-1 ed il reclutamento dei monociti, ma l’istologia renale dei ratti MMF era simile ai ratti non trattati. I ratti venivano esaminati 6 mesi dopo l’induzione di IRI: i ratti non trattati mostravano una riduzione della funzione renale del 42% e proteinuria; i ratti trattati con MMF avevano lo stesso comportamento, mentre i ratti trattati con KM prima dell’IRI presentavano migliorati valori di GFR e proteinuria. La combinazione di KM e MMF non determinava migliori risultati Conclusioni:il pretrattamento con MMF prima dell’IRI non conferiva protezione funzionale e morfologica ai reni, malgrado l’inibizione dell’espressione di alcuni marcatori infiammatori. L’associazione di KM e MMF non offre vantaggio rispetto al trattamento con KM. Background: Renal ischaemia-reperfusion injury (IRI) acutely decreases glomerular filtration rate (GFR) and impairs Kidney function in the long term. Pre-treatment with chaetomellic acid (KM), an inhibitor of membrane-bound Ha-Ras, has demonstrated beneficial effects on acute renal ischaemia. Methods:We tested whether mycophenolate mofetil (20 mg/day for 4 days before IRI), an immunosuppressor with anti-infiammatory properties, improved renal outcome in uninephrectomized rats after IRI (45 min of renal ischaemia), alone or in combination with KM. Results: One day after ischaemia, GFR was markedly depressed in untreated rats (-75% vs normal rats) and pre-treatment with MMF did not modify this fall (-75%). KM before IRI greatly prevented GFR loss (-39% vs normal), but its action was not further improved by the combined adminisration with MMF. MMF significantly reduced ICAM-1 expression and monocyte recruitment; nevertheless, renal histology of MMF rats was similar to that of untreated rats. Additional rats were examined 6 months after IRI: untreated rats with IRI showed reduced renal function and proteinuria; rats pre-treated with MMF showed a similar pattern, whereas rats treated with KM before IRI presented a better GFR and near-normal values of proteinuria. The combination of KM+MMF gained the same results. Conclusion. Pre-treatment with MMF before IRI does not confer functional or morphological protection to the Kidney, despite the reduced expression of some infiammatory markers. The combination of MMF+KM does not offer additional advantages to solitary KM treatment.

Sono stati analizzati retrospettivamente pazienti sottoposti a trapianto renale presso Università dell’Insubria e Azienda Ospedaliera “Fondazione Macchi” in Varese, dal 01-01-2009 al 01-12-2010. Sono stati individuati quattro schemi terapeutici di terapia di induzione: Gruppo I Terapia con anticorpi mono e policlonali (Basiliximab+ATG Fresenius S) Gruppo II Terapia solo con anticorpo monoclonale (Basiliximab) Gruppo III Terapia senza anticorpi Gruppo IV Terapia solo con anticorpi policlonali (Thymoglobuline). In tutti i pazienti, la terapia immunosoppressiva di mantenimento ha previsto, alternativamente, l’uso di Steroidi/Tacrolimus/MMF, Steroidi/Cya/Everolimus, in alcuni casi Steroidi/Sirolimus/Cya. Nel gruppo IV l’età dei donatori è risultata statisticamente maggiore rispetto al gruppo III. Nel gruppo III l’incidenza di rigetti acuti è risultata statisticamente maggiore. Sia i rigetti acuti che le riattivazioni del CMV sono risultate essere associate in modo statisticamente significativo. Nessuna differenza tra i gruppi in termini di insorgenza di leucopenia. I casi di trombocitopenia nel gruppo IV è stata statisticamente maggiore rispetto al gruppo II. I casi di linfopenie nel gruppo I hanno riguardato il 97% dei pazienti al 1° giorno del trapianto, ma è risultato essere un fenomeno transitorio, privo di complicanze cliniche. Al 6° mese solo il 13% dei pazienti ha avuto un episodio di linfopenia. Le complicanze infettive (infezioni delle vie urinarie) sono risultate paragonabili tra i gruppi. Le complicanze maggiori (morte del paziente, perdita del graft) sono risultate distribuite tra i gruppi senza differenze. Da questi dati preliminari emerge che l’induzione con Anticorpi mono e/o policlonali si associa a una riduzione dell’ incidenza di rigetti, anche nei casi di donatori con rischio aumentato; l’uso di tali anticorpi è un trattamento sicuro, con effetti collaterali ematologici transitori e privi di complicanze cliniche. È necessario uno studio prospettico randomizzato tra i tre gruppi (monoterapia con Ab mono e policlonali e l’associazione tra i due farmaci) per verificare se ci siano reali differenze in termini di sopravvivenza del paziente e del graft.

Background e scopi dello studio. La fibrosi retroperitoneale idiopatica (FRI) è una malattia rara il cui trattamento è ancora empirico data l’assenza di trial randomizzati controllati. I corticosteroidi sono i farmaci più utilizzati, ma recenti reports hanno mostrato l’efficacia del tamoxifen. Scopo di questo studio è confrontare l’efficacia di prednisone e tamoxifen nell’indurre una remissione clinica in pazienti con FRI. Metodi. I pazienti con interessamento ureterale venivano sottoposti a decompressione ureterale (stent, nefrostomia, ureterolisi chirurgica) prima dell’ingresso in studio. Tutti i pazienti ricevevano prednisone 1 mg/kg/die per 1 mese, al termine del quale, se avevano ottenuto una “risposta iniziale” (remissione dei sintomi e normalizzazione degli indici di flogosi), venivano randomizzati per tamoxifen (0.5 mg/kg/die per 8 mesi) o prednisone (0.5 mg/kg/die a scalare per 8 mesi). L’end‐point primario dello studio era il raggiungimento della remissione completa, definita come assenza di complicanze ostruttive ureterali in assenza di stent o nefrostomie, assenza di sintomi e normalizzazione degli indici di flogosi. Risultati. Venivano arruolati 40 pazienti con FRI; di questi, uno veniva escluso dopo revisione della diagnosi, e tre presentavano tossicità acuta da steroide durante il I mese di terapia; i restanti 36 ottenevano una “risposta iniziale” al termine del I mese e venivano quindi randomizzati per prednisone (n=18) o tamoxifen (n=18). Al termine degli 8 mesi di terapia, 17 (94.4%) dei pazienti trattati con prednisone ed 11 (61.1%) dei pazienti trattati con tamoxifen erano in uno stato di remissione clinica (p=0.04). I pazienti trattati con prednisone mostravano anche una più marcata riduzione dello spessore della FRI (p=0.05 a livello periaortico e p=0.02 a livello peri‐iliaco). Tre dei pazienti che avevano raggiunto la remissione nel braccio tamoxifen (27.3%) e 4 dei pazienti che avevano raggiunto la remissione nel braccio prednisone (23.5%) presentavano recidive post‐trattamento (p non significativa). 4 Considerando le recidive occorse sia durante che dopo il trattamento, il tempo intercorso tra la remissione e la recidiva era tendenzialmente più lungo nei pazienti trattati con prednisone rispetto al braccio tamoxifen (p=0.19). Conclusioni. Il prednisone è significativamente più efficace del tamoxifen nell’indurre remissione di malattia in pazienti con FRI.

In Emilia-Romagna i criteri di allocazione dei donatori marginali si fondano esclusivamente sul risultato della biopsia pre-impianto.Tale sistema però non consente di allocare gli organi in maniera tale che le attese del trapianto siano adeguate rispetto alle aspettative di vita del ricevente.I dati clinici, ed in particolare lo Score di Schold, utilizzato per sviluppare un modello prognostico, potrebbero rivelarsi un utile ausilio per ottimizzare l'allocazione degli organi.

Introduzione e scopo Le cellule mesenchimali staminali o stromali (MSC) sono cellule pluripotenti che sono in grado di differenziarsi in una grande varietà di linee cellulari. Le MSC sono in grado di migrare nei tessuti danneggiati e svolgere effetti antinfiammatori e immunomodulanti. Queste peculiari proprietà hanno spinto molti ricercatori ad ipotizzare un loro impiego nel trapianto d’organo. In questo studio abbiamo valutato se l’infusione di MSC modificasse gli indici di funzione renale ed il quadro istologico nel danno da rigetto acuto in un modello sperimentale di trapianto di rene di ratto. Materiali e metodi Sono stati studiati 4 gruppi di ratti:Gruppo A: 10 ratti con allotrapianto non trattati, Gruppo B: 10 ratti con allotrapianto trattati con MSC, Gruppo C: 5 ratti con trapianto singenico non trattati e Gruppo D: 5 ratti con trapianto singenico trattati con MSC. Di questi ratti è stato studiato l’andamento della funzione renale (in basale, ai giorni 3 e 7) e il quadro istologico al 7° giorno dal trapianto. Inoltre, sono stati valutati i livelli tissutali e sierici di citochine con effetto pro e anti-infiammatorio. Risultati I ratti trattati con MSC hanno mostrato una miglior funzione renale ed un grado di tubulite, vasculite, glomerulite ed infiammazione (valutata come infiltrato di monociti-macrofagi e linfociti CD4 e CD8) significativamente meno severi rispetto ai ratti non trattati. L’analisi su tessuto e del siero ha mostrato nei ratti trattati un significativo aumento dei livelli di IL-10 (citochina anti-infiammatoria) ed una significativa riduzione dei livelli di IFN e citochine pro-infiammatorie (IL-6 e IL-1), rispetto ai ratti non trattati. Conclusione Il nostro studio dimostra, in un modello sperimentale di trapianto di rene, che l’infusione di MSC attenua il danno renale indotto da rigetto acuto e modula la risposta immune, probabilmente attraverso un effetto sistemico sul pattern citochinico. Questi risultati potrebbero rappresentare un punto di partenza per l’impiego delle MSC nel trapianto renale nell’uomo. Introduction and aim Mesenchymal Stromal Cells (MSC), are multipotent cells which can differentiate into various mature cell type. Because of the ability of MSC for multilineage adult cell differentiation, therapy with MSC has been tried in different types of experimental and human disease with the intent of replacing injured cells in damaged tissues. We investigated the effects of MSC on the function and histopathology of kidney allograft in the early post-transplant period. In addition, we have studied the effects of MSC on the systemic and renal expression of inflammatory cytokines. Methods We studied 4 groups of rats: A: non treated allogeneic transplantation, B: allogeneic transplantation treated with MSC, C: non treated syngeneic transplantation and D syngeneic transplantation treated with MSC. Serum and urine creatinine were measured before transplantation, 3 and 7 days after transplantation. Renal morphology was evaluated 7 days after transplantation. In addition, we measured both serum levels and tissue content of pro- and anti-inflammatory cytokines. Results MSC significantly attenuated the fall in GFR caused by acute rejection at day 3, and provided a full recovery of GFR at day 7. Furthermore, MSC had a striking effect on rejection-related tissue injury, e.g. immune cell infiltration, tubulitis, vasculitis and glomerulitis. Infusion of MSC attenuated significantly the rise in IFN both in syngrafted and in allografted kidneys and caused a further rise in IL-10 in allografted kidneys. Treatment with MSC reduced serum IFN and IL-6 and increased IL-10 in allografted rats. Conclusions Our study demonstrates in vivo that MSC infusion significantly attenuates acute renal allograft damage and improves renal recovery in experimental renal transplantation.

L’insorgenza di infezione/malattia da CMV nel trapiantato di rene può condizionare negativamente l’outcome del graft, tramite effetti diretti o indiretti. Poiché l’infezione da CMV si presenta in circa il 60% dei tx di rene con grande incidenza nel sierotipo D+/R-, molti centri prescrivono una profilassi per 3-6 mesi, anche se non vi è accordo uniforme se la profilassi sia migliore della terapia pre-emptive, trattando il paziente alla prima comparsa in circolo di replicazione virale. Descriviamo la nostra esperienza su 160 pazienti trapiantati di rene in cui l’infezione da CMV era trattata in modo pre-emptive. Il trattamento “per-emptive”, in associazione al livello moderatamente basso di immunosoppressione dei nostri pazienti è in grado di determinare una bassa prevalenza di infezioni da CMV; questo dato è associato ad un ridotto numero di episodi di rigetto, suggerendo indirettamente il ruolo causale del CMV nella patogenesi del rigettto. L’infezione/ malattia da CMV non sembra influenzare l’insorgenza di PTDM dal momento che è presente in tutti i sierotipi analizzati, senza alcuna differenza significativa. Infine il costo stimato del trattamento pre-emptive, risulta più basso di quello della profilassi. Nella nostra casistica le ospedalizzazioni sono molto rare.