Search

…

…

…

…

Kronik Böbrek Hastalığında (KBH) en önemli morbidite ve mortalite nedeni kardiyovasküler hastalıklardır (KVH). KBH'li çocuklarda KVH, gizli ve sinsi olarak başlamaktadır. KVH oluşumunda metabolik ve immünolojik faktörler sorumlu tutulmaktadır ve kardiyovasküler tutulumun KBH'nin hangi evresinde başladığı, sıklığı ve nedeni hakkında kanıtlanmış kesin bir bilgi yoktur. İmmün sistem hücrelerinden T lenfosit ve alt gruplarının ( Th1, Th2, Th17 ), B lenfosit ve alt gruplarının ve bu hücrelerden salınan sitokinler aracılığıyla KBH'ye bağlı KVH ve ateroskleroza katkısı olduğu bildirilmiştir. Fakat immün sistemin hücrelerinin ve salgıladıkları sitokinlerin KVH ve aterosklerozdaki hücresel mekanizması hakkında net bir bilgi yoktur. Bu tez çalışmasında da KBH'ye sahip çocuklarda kardiyovasküler tutulum risklerinin değerlendirilmesi için AIx (Augmentasyon İndeksi), PWV (Nabız Dalga Boyu), CIMT (Karotis İntima-Media Kalınlığı), SVKİ (Sol Ventrikül Kitle İndeksi) gibi arteriyal kalınlık belirteçleri kullanılarak tutulumun hastalığın hangi evresinde başladığı ve bu evrelerdeki Treg (Regülatör T hücresi) hücre düzeyinin tutulumla ilişkisi araştırılmak istenmiştir. Her hastaya ve kontrol grubuna yukarıda sayılan kardiyovasküler tutulum değerlendirme testleri ve Treg hücre düzeyini saptamak için flow sitometrik test uygulanmıştır. Hastaların öncelikle K/DQOI kriterlerine göre KBH evrelendirilmesi yapılmıştır. Hastalar evrelerine göre İki gruba ayrılmıştır. Evre 1,2,3 olanlar grup 1'e; evre 4,5 olanlar grup 2'ye alınmıştır. Grup 1 (n:12) ve grup 2'ye (n:13) alınan her hastada kardiyovasküler tutulum parametreleri değerlendirildiğinde ortalama AIx, ortalama PWV, ortalama CIMT, ortalama SVKİ değeri sağlıklı gruba göre yüksek ve istatistiksel olarak anlamlı saptanmıştır (p0,05).Literatürde KBH'ye bağlı KVH'de Treg hücrelerin hücresel mekanizmada rolünün olup olmadığını bildiren herhangi bir yayın yoktur. Bu çalışmamızda hastalığın evresi arttıkça kardiyovasküler tutulumun arttığı ve Treg hücrelerin düzeyinin düştüğü saptanmıştır. Bu sonuçtan yola çıkarak Treg hücrelerin KBH'li çocuklarda kardiyovasküler tutulumda rolü olabileceğini düşünmekteyiz. Bu tez çalışmasında elde edilen sonuçlar önerilen hipotezi destekler niteliktedir. Hastalığın evresi arttıkça Treg hücre düzeyinin anlamlı derecede düştüğü ve kardiyovasküler riskin de arttığı saptanmıştır. Cardiovascular diseases are an important risk factor for morbidity and mortality on patients with chronic kidney disease (CKD). On patient with CKD, in general cardiovascular diseases (CVD) began as hidden and it has caused of heavy mortality in children. A variety of metabolic and immunologic factors in the development of CVD is being advocated and in which stage begins early cardiovascular involvement is not known.It's reported that T lymphocytes and their subgroups (Th1, Th2, Th17), B lymphocytes and their subgroups and their cytokines are contributed to CKD dependent CVD and atherosclerosis. But, there are no clear knowledge about cellular mechanism of immune cells and their cytokines in CVD and atherosclerosis. In this study we want to determine CVD involvement begin which stage of CKD with using arterial stiffness marker ex. Aix (Augmentation Index), PWV (Pulse Wave Velocity), CIMT (Carotis Intima-Media Thickness), LVMI (Left Ventricul Mass Index) and determine relation between Treg (Regulatory T cell) levels and CVS involvement in those stages in children with CKD.Cardiovascular involvement assessment test which listed above was applied and flow cytometric test was applied to determine Treg levels of each patient and control groups.First, CKD staging were made according to K/DQOI criteria in patient. Patients were classify in accordance with CKD stage. Stage 1,2,3 CKD patients were attached to group 1 and stage 4,5 patients were attached to group 2. When the group 1 and group 2 patients evaluated any CVS involvement in cardiovascular parameters, AIX average, average PWV, the average CIMT, the average LVMI was higher and that value is significantly higher than the healthy group (p 0.05). Patients in both groups, CD4 + CD25 + FoxP3 + cells Treg) that were analyzed was found to be significantly lower than normal levels of value (p

Mesane disfonksiyonu (MD); belirgin üropati ya da nöropati olmaksızın, sıkışma, idrarı tutamama, sık idrara çıkma ile kendini gösteren çocukluk çağında sık rastlanılan bir durumdur. Çocuklarda en sık görülen işeme bozukluğunun aşırı aktif mesane(AAM) olduğu bildirilmiştir. AAM'nin kesin tanısında ürodinami ile detrusor instabilitesinin gösterilmelidir. Ancak ürodinami invaziv bir yöntem olup,dış faktörlerden de etkilenmektedir. Bu nedenle AAM tanısı için invaziv olmayan ve kolay uygulanabilen belirteçler gerekmektedir. Çalışmanın amacı; AAM tanısı alan çocuklarda, tedavi öncesinde ve sonrasında idrarda NGF/kr ve BDNF/kr düzeylerinin ölçülerek, hastaların tanısında ve monitorizasyonunda güvenilirliklerini değerlendirmek, aynı zamanda NGF ve BDNF gen polimorfizmlerinin belirlenerek hastalık yatkınlığı açısından değerini araştırmaktır.Çalışmaya ürodinami ile AAM tanısı alan 24 hasta ve sağlıklı 30 çocuk alındı. işeme bozukluğu semptom skorlaması (İBSS) doldurtularak idrar ve kan örnekleri alındıktan sonra tedavi başlandı. Tedavi sonrası 3. Ve 6. ayda İBSS ile klinik yanıt değerlendirildi ve idrar örnekleri alındı..Hastaların NGF/kr ve BDNF/kr değerleri tanıda kontrolden belirgin yüksek saptandı.Tanıda NGF/kr'nin 3. aydabelirgin azaldığı ancak 6. ayda anlamlı farklılık oluşturmadığı, BDNF/kr ise 3. ve 6. aylardabelirgin azaldığı görüldü.İBSS 'nun ise tanı sırasında, 3. ve 6 aylarda azaldığı görüldü.NGF/kr ve BDNF/kr'nin sensitivitesi ve spesifitesi sırasıyla NGF/kr %87,5 ve %100, BDNF/kr ise %87,5 ve %83,3 olarak saptandı. NGF ve BDNF genotip ve allel sıklığının, toplumdakinden farklı olmadığı ve genetik polimorfizm varlığının NGF/kr ve BDNF/kr düzeylerini etkilemediği görüldü.Çalışmamızda AAM tanısında NGF/kr ve BDNF/kr oranlarının duyarlılığının ve özgüllüğünün yüksek olduğu, ancak tedavi yanıtının izleminde BDNF/kr'nin daha doğru sonuçlar verdiği, genetik polimorfizmin hastalığa yatkınlık açısından risk oluşturmadığı gösterilmiştir. Bladder dysfunction (BD) is frequently seen during childhood;including urgency,urge incontinence.Over active bladder(OAB) was reported as the most frequently seen bladder dysfunction in children.Presence of detrusor instability must be showed urodynamically besides clinical symptoms for the certain diagnosis of OAB.However urodynamically is invasive and affected from the outside factors.The aim of the study is to evaluate the reliability of NGF/kr and BDNF/kr urine levels as a biomarker in diagnosis and monitorisation by measuring their urine levels in follow up period of children with OAB diagnosed both clinical and urodynamically and at the same time to search for susceptibility of disease via determining the allelic and genotypic frequency. Twenty-four patients with OAB diagnosis proved by urodynamically and 30 healthy children were included into study.Oxybutynin treatment was given to all patients. Bladder Dysfunction Symptom Score (BDSS) has been given to patients and fulfilled.Clinical response was evaluated by BDSS done on the 3rd and 6th months and urine samples were retaken.NGF/kr ve BDNF/kr levels of patients were found higher than the control before the treatment.NGF/kr levels of onset were markedly reduced on the 3rd months of treatment, without any significant difference between onset and 6th month levels. BDNF/kr levels were also significantly reduced on the 3rd and 6th months of treatment. BDSS was seen as decreasing on the 3rd and 6th months.The sensitivity and specifity of NGF/kr and BDNF/kr levels was found as 87,5% and 100% for NGF/kr respectively and 87,5% and 83,3% for BDNF/kr. Our sensitivity and specifity of NGF/kr was found higher when compared with literature.NGF and BDNF genetic polymorphisms were not differed from population and also it was reported that, the presence of genetic polymorphism didn't affect the NGF/kr and BDNF/kr levels. Our study also showed the high sensitivity and specifity of NGF/kr and BDNF/kr ratios in OABs, however more reliable results were taken by BDNF/kr for the follow up period of treatment response and it was also shown that genetic polymorphism hadn't any risk for disease predisposition. 105

Son yıllarda, okul çağı çocukluk döneminde artan obezite ile paralel artış gösteren primer hipertansiyon ileri yaşlarda kronik böbrek hastalığı için en önemli risk faktörüdür. Kan basıncının organizmanın günlük aktiviteleri ile birlikte sürekli değişim göstermesi nedeni ile hipertansiyon tanısı konulmasında yaşam içi kan basıncı ölçümü altın standarttır. Yaşam içi kan basıncı izlemi gündüz ve gece kan basıncı yükünü gösterebilme, kan basıncı tipinin belirlenmesi, tedavinin izlemi ve klinik ölçümlerde normal saptanan kan basıncının 24 saatlik kan basıncı izleminde yüksek saptandığı maskeli HT?un erken tanınması yönünden önemlidir. Bu çalışmada klinik ölçümlerde tanınamayan ancak 24 saatlik kan basıncı izlemi (YİKBİ) ile HT tanısı konan ve ağır hedef organ hasarına neden olan çocukluk çağı maskeli HT sıklığını, maskeli HT?da hedef organ hasarının sıklığını belirlemek ve erken dönemde nasıl izlemek gerektiğini saptamak istedik.Bu çalışmaya birinci basamak sağlık kuruluşlarında kan basınçları ölçülüp, Task Force çalışma grubunun yaş, cins, boya göre belirlediği normallere göre 90 persentilin üzerinde saptanarak 120 çocuk (64 erkek, 53 kız) alındı. Çalışmaya alınan tüm çocukların fizik bakı, laboratuvar ve görüntüleme yöntemleri ile değerlendirilerek sekonder hipertansiyon nedenleri dışlandı. Hipertansiyon değerlendirilmesi hastaların klinik kan basınçları ölçümü otomatik kan basıncı ölçüm cihazı (Omron 705IT) ile ossilometrik yöntemle yapıldı. Yaşam içi kan basıncı izlemi (YİKBİ) Spacelabs healthcare cihazı kullanılarak bütün hastalara uygulandı. Biyokimyasal değerlendirilme ve tüm hastalara hedef organ tutulumunu göstermek amacıyla Vicorder ile fonksiyonel (arteriyal katılık karotis-femoral pulse wave velocity ve augmentasyon indeksi) değerlendirildi, ekokardiyografi ve cIMT ölçümü ile morfolojik kardiyak etkilenme bakıldı. 24 saatlik idrarda mikroalbuminüri ile böbrek hasarlanması ve göz dibi incelemesi ile göz tutulumu araştırıldı. Çalışmaya toplam 120 hasta ( erkek 67, kız 53) alındı. YİKBİ sonuçlarına göre YİKBİ yapılan 120 olgunun 82?sinde hipertansiyon saptandı. Klinik kan basıncı ölçümü yapılan 120 olgunun 59?unda hipertansiyon saptandı. MHT sıklığı %42.7 (n=44), beyaz önlük hipertansiyonu sıklığı %20.3 (n=21), ambulatuar hipertansiyon %36.8 (n=38) olarak saptandı. YİKBİ?de HT saptanan 82 olgunun 59 non-dipper HT, 23?ü dipper HT olarak belirlendi. Maskeli HT olgularında ambulatuar HT olgularına göre non-dipper HT sayısal olarak daha fazla saptanmasına rağmen istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Maskeli HT?da ailede HT öyküsü sıklığı %45.4 (n=20)?ünde saptandı. BÖHT aile öyküsü sıklığı %28.5 (n=6), ambulatuar HT?da %26.3 (n=10) olarak saptandı. Obez çocuklarda HT sıklığı %29.2 olup bu değer YİKBİ ile desteklenmiştir ve bu hastalarda gündüz sistolik KB yükü yüksekti ve bu grupta hedef organ tutulumu obezite arasında anlamlı ilişki bulunmadı. Obezite sıklığı HT alt gruplarından en sık BÖH?unda saptandı. BÖH obezite sıklığı %90.4 olarak saptandı. Obez çocuklarda MHT sıklığı %2.6 olarak belirlendi. Olguların erken vasküler değişikliklerinin değerlendirilmesinde en sıklıkla cIMT artışı görüldü. Toplam 56 olguda (%46.7) cIMT artışı, 44 (%36.7) olguda sAix yüksekliği, 27 (%22.5) PWV yüksekliği saptandı. Kardiyak etkilenmenin erken bulgusu olarak bakılan karotis intima media kalınlığı bizim çalışmamızda hedef organ hasar göstergelerinden en sık saptanan hedef organ hasar göstergesi olarak belirlendi. Hedef organ hasarı değişiklikleri açısından bakıldığında hipertansif retinopati saptandı 29 (%24) olguda hipertansif retinopati, 21 olguda (%20.4) böbrek tututlumu (mikroalbüminüri), 13 olguda (%10.8) sol ventrikül kitle indeksinde artış saptandı. Olguların hipertansiyonun hedef organ hasarı açısında hipertansiyon tipleri ile karşılaştırılması yapıldığında hedef organ hasarı sıklığı açısından maskeli HT ile BÖHT ve diğer hipertansiyon tipleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Maskeli HT?da hipertansif retinopati sıklığı, cIMT ve sAİX yüksekliği daha fazla saptandı. Ambulatuar HT olgularında SVKİ (sol ventikül kitle indeksi), miroalbüminüri ve PWV yüksekliği daha fazla saptandı. Gündüz sistolik KB yükü ile mikroalbüminemi, PVW, sAİX, VKİ, cIMT arasında anlamlı birliktelik saptandı. Gündüz sistolik HT ağır hedef organ hasarı ile en sık giden HT tipidir. Maskeli HT olgularını tanımada klinik kan basıncı ölçüm yöntemleri yetersiz kalmaktadır. Maskeli HT ağır hedef organ hasarına yol açması nedeniyle çocuklarda yaşam içi kan basıncı ölçümü değerlendirmenin yapılması gerektiğini düşünmekteyiz.Bizim çalışmamızda maskeli hipertansiyon %42.7 saptanmıştır bu sonuç, gerçek maskeli HT oranının göstermektedir. Bu da gerçekte çocuklarda maskeli hipertansiyonun literatürde belirtilenden daha yüksek oranda olduğunu göstermektedir. HT retinopati bulgusu en sık maskeli HT da saptandı. Maskeli HT?da retinopati yönünden çok dikkatli olunmalıdır ve hastalarda retinopati saptanması HT yönünden hastaların değerlendirilmesi gerektiğini düşündürmelidir. Çalışmada beyaz önlük hipertansiyonun masum olmadığı, hedef organ hasarı yapan, takip ve tedavi edilmesi gereken bir klinik olduğu görüşü desteklenmiştir. Sonuç olarak aile öyküsünde HT olan çocuklarda MHT?unun sık olması nedeniyle bu çocukta mutlak yaşam içi kan basıncı ölçümü ile değerlendirilmeli ve tedaviye başlanmalıdır. Obez çocuklarda BÖHT?unun olduğu hatırlanmalı ve ofis kan basıncı yüksek saptanan olgularda mutlak YİKBİ ile BÖHT yönünden değerlendirilmelidir. Primary Hypertension which shows parallelism with increasing obesity, is the most important risk factor for chronic renal failure. Lifelong follow up and ambulatory blood pressure monitoring is essential for the early diagnosis of masked hypertension (MHT). MHT is diagnosed with 24-hour ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) while routine blood pressure measurements were normal. This study was oriented to determine the frequency of MHT, the frequency of end-organ injury in MHT and the optimum early-stage follow up strategies for these patients. One hundred twenty paediatric patients (64 male, 53 female), with blood pressure values above 90th percentile according to the reference ranges of Task Force Working Group measured in primary health care service, were included in this study. Functional arterial stiffness, carotid-femoral pulse wave velocity (PWV) and systolic augmentation index (sAIX) were investigated with Vicorder. Morphologic cardiac assessment was made with echocardiography and carotid intima media thickness (CIMT) was also measured. Ophthalmic involvement was detected with retinal examination while renal injury was evaluated with microalbuminuria in 24-hour urine sample. According to the results of ABPM, 82 of 120 patients had hypertension. Of these 120 patients only 59 had hypertension in routine measurements. MHT frequency was found as 42.7% (n=44), white coat HT (WCHT) as 20.3% (=21) and ambulatory HT (AHT) as 36.8% (n=38). Of 82 patients found as hypertensive in ABPM, 59 had non-dipper HT and 23 had dipper HT. Statistically significant difference was not present between dippers and non-dippers. Family history was present in 45.4% (n=20) of patients with MHT, in 28.5% (n=6) of WCHT and in 26.3% (n=10) of AHT. HT frequency in obese patients was 29.2% and sistolic blood pressures were higher especially in daytime. But when compared with other patients end-organ injury was not significantly different in obese patients. Obesity was more frequent (90.4%) in patients with WCHT. MHT was found to be present in 2.6% of obese patients. Increased CIMT was found to be the most important indicator of early stage vascular injury. Fifty-six patients (46.7%) had increased CIMT, 44 (36.7%) had increased sAIX and 27 (22.5%) had increased PWV. Retinopathy due to hypertension was present in 29 patients (24%), microalbuminuria in 21 (20.4%) and increased left ventricle mass index (LVMI) in 13 (10.8). Retinopathy, increased cIMT and sAIX were more common in MHT group while microalbuminuria, increased LVMI and PWV were more common in AHT group. However, there was not statistically significant difference between MHT and other HT subgroups in terms of end-organ injury. Daily systolic blood pressure load, known to be the most common cause of severe end-organ injury, was found to be correlated with microalbuminuria, increased PVW, sAIX, cIMT and body mass index (BMI). In conclusion, routine blood pressure measurements fail to diagnose MHT. Since MHT may lead to even severe end-organ injury, we believe that ambulatory blood pressure monitoring should be performed to paediatric patients with high risk. 87

Çocukluk çağında primer hipertansiyon ve yüksek kardiyovasküler mortalite ve morbidite ile ilişkisi son yıllarda ciddi bir sağlık sorunu haline gelmiş ve giderek önem kazanmıştır. Kan basıncı yüksekliğine bağlı hemodinamik stres ve inflamasyon ile endoteliyal disfonksiyon oluşmakta bunun sonucunda da kardiyovasküler mortalite ve morbidite gelişmektedir. Bu çalışmada amaç; primer hipertansiyonlu çocuklarda geleneksel ve geleneksel olmayan risk faktörlerinin (IL-6, VEGF, eNOS polimorfizmleri) kardiyovasküler hasarlanma (morfolojik ve fonksiyonel anlamda) üzerine etkisinin araştırılmasıdır ve bu çalışma çocukluk yaş grubunda Türkiye'de yapılan ilk çalışmadır.Primer hipertansiyon tanısı alan, 3-18 yaş arasındaki, 50 hasta (35 erkek, 15 kız) ve 100 sağlıklı kontrol (46 erkek, 54 kız) çalışmaya alındı. Tüm hastalara hedef organ tutulumunu göstermek amacıyla Vi-corder® ile fonksiyonel, ekokardiyografi ve cIMT ölçümü ile morfolojik kardiyak etkilenme bakıldı. 24 saatlik idrarda mikroalbuminüri ile böbrek hasarlanması ve göz dibi incelemesi ile göz tutulumu araştırıldı. Hasta ve kontrol grubunda IL-6-174G>C, eNOS-894G>T, VEGF+405G>C, VEGF-460C>T olmak üzere 4 farklı genetik polimorfizm çalışıldı ve bunların KVS tutulumu üzerine etkisine bakıldı.Hastalar (n:50) retrospektif olarak başvuru yakınmalarına göre değerlendirildiğinde 26'sında (%52) semptom olmadığı, semptom olmayan hasta grubunun 15'inde (%58) ise ağır HT olduğu görüldü. Hastaların genel özellikleri değerlendirildiğinde; 1)Özgeçmişte intrauterin büyüme geriliği öyküsü (OR:1,61[%95GA:0,13-11,9]); 2)Hastada obezite (OR:1,007[%95GA: 0,608-1,66]) ve horlama/uyku bozukluğu olması (OR:2,32[%95GA:0,28-19,21]); 3)Soygeçmişte ailede hipertansiyon (OR:1,87[%95GA:0,91-3,8]) ve kardiyovasküler hastalık öyküsü (OR:2,32[%95GA:0,75-7,1]) olması ağır HT gelişimi açısından daha riskli bulundu. Hasta grubunda ortalama yaş 13,1±3,2 yıl, kontrol grubunda 13,06±2,7 yıldı. Kan basıncı evrelemesi yapıldığında 4 hasta (%8) prehipertansif, 14 hastada (%28) evre 1 hipertansiyon, 32 hastada (%64) evre 2 hipertansiyon saptandı. Hasta grubunda 50 hastadan 39'u (%78) kilolu(n:8) ve obez (n:31) olarak değerlendirildi. Obez gruptaki 31 hastadan 28'inde (%90) evre 1 ve 2 hipertansiyon ölçüldü. Hastalar kan basıncı evreleri ve VKİ'lerine göre sınıflandığında evre 2 hipertansiyonlu hastaların %78'i (25/32), evre 1 hipertansiyonlu hastaların %79'u (11/14) obez ve kilolu olarak bulundu. Hasta grubu obeziteye göre gruplandırıldığında obez grupta total kolesterol ve LDL kolesterol anlamlı yüksek, HDL kolesterol ise anlamlı olarak düşük saptandı. (pC G allel, VEGF+405G>C C allel varlığı anlamlı olarak daha sık bulundu. Bu allelleri taşıyan hastalarda ağır hipertansiyon ve hedef organ tutulumu daha yüksek saptandı. IL-6 GG homozigot olgularda sistolik kan basıncı diğer gruba göre anlamlı şekilde yüksek saptandı. GG genotipinde ve G allel taşıyan hastalarda cIMT ölçümleri (sağda ve solda) ve PWV değerleri CC genotipine göre daha yüksek bulundu. VEGF+405G>C polimorfizmi C alleli taşıyan olgularda anlamlı olarak morfolojik kardiak tutulum (sol ventrikül kitle indeksi) (p:0,043) ve göz dibi tutulumu daha yüksek bulundu. (p:0,041) VEGF+405 CC genotipinde hsCRP diğer genotipe göre daha yüksek saptandı. IL-6-174G/C ve VEGF+405G/C polimorfizmi Türk toplumunda hipertansiyon gelişimine etki etmektedir. VEGF+405 C allel varlığında morfolojik olarak kardiyak etkilenme (SVH) ve göz tutulumu; IL-6-174 G allel varlığında morfolojik (cIMT artışı) ve fonksiyonel kardiyak etkilenme daha sık gözlenmektedir. Bu genetik yatkınlıkların erken saptanması, hedef organ hasarının öngörülmesi ve erken tedavi yaklaşımı açısından anlamlı olacaktır.Tüm bu bulgular birleştirildiğinde; hasta grubunda geleneksel (yaş, cinsiyet, obezite, ağır hipertansiyon, aile öyküsü) ve geleneksel olmayan risk faktörleri (uyku bozukluğu/horlama, ürik asit yüksekliği, hsCRP yüksekliği, Lp(a) yüksekliği, şeker metabolizma bozukluğu, genetik polimorfizm) ile KVS etkilenmesi arasındaki ilişkiye bakıldığında postpubertal yaş, erkek cinsiyet, obezite, ağır hipertansiyon, şeker metabolizma bozukluğu, hsCRP yüksekliği, ailede obezite ve KVS hastalığı öyküsü ve genetik yapıda IL-6-174 G alleli ve VEGF+405 C alleli taşımak KVS (fonksiyonel ve/veya morfolojik) hasarlanması açısından yüksek risk yaratmaktadır. Hypertension in childhood and its correlation with high cardiovascular mortality and morbidity have recently become a serious health problem and gained increasingly more importance. Hemodynamic stress due to high blood pressure and inflammation cause endothelial disfunction and therefore cardiovascular mortality and morbidity have occured. The aim of this study is to search the effects of traditional and non-traditional risk factors (IL-6, VEGF, eNOS polymorphisms) on cardiovascular damage (The morphological and functional sense) in children with primary hypertension. This is the first study that is conducted in pediatric age group of Turkey.50 pediatric patients (boy:35, girl:15) who are between 3 and 18 years old and diagnosed as primary hypertension have been examined together with a healthy control group that consists of 100 samples. In order to demonstrate the involvement of organ disease, the functional effect using Vi-corder® and the morphological cardiac effect using Echocardiography and cIMT estimation were measured. Using 24-hour urine, kidney damage with microalbuminuria analysis and the involvement of eye disease with fundus examination were done. Four different genetic polymorphisms that are correspondingly IL-6-174G>C, eNOS-894G>T, VEGF+405G>C and VEGF-460C>T were studied in patient and control group data and then the CVS involvement and microvasculer effects of these elements was examined.When the patients (Total:50) were evaluated based on their complaints, it was seen that 26 of them (%52) has no symptoms. On the other hand, 15 of the patient group that has no symptoms, had severe HT. When the general characteristics of the patients were analyzed, The following identified cases were seen at higher risk in terms of severe HT presence. 1. In their background, the story of intratuerin growth retardation (OR:1,61[%95GA:0,13-11,9]) 2. Obesity and snoring/sleep disorder (OR:2,32[%95GA:0,28-19,21]). 3. In the family history, the story of hypertension (OR:1,87[%95GA:0,91-3,8]) and cardiovascular disease (OR:2,32[%95GA:0,75-7,1]). The average age of the patient group was 13,1±3,2 years and of the control group was 13,06±2,7 years. When blood pressure staging was applied, prehypertensivity in 4 patients, Stage 1 hypertension in 14 patients, stage 2 hypertension in 32 patients were found. 39 of 50 patients (%78) was fat and 31 of them had obesity. Stage 1 and Stage 2 hypertension were found in 28 of 31 patients (%90) having obesity. When patients were classified according to their blood pressure stages and BMI, %78 of those (25/32) with stage 2 hypertension and %79 of those (11/14) with stage 1 hypertension were found as fat and obese. When the patients were grouped based on the obesity status, the total cholesterol and LDL significantly high, but HDL cholesterol was found significantly low (pC G and VEGF+405G>C C allels found meaningfully more often in hypertensive patients. The severe hypertension and the involvement of the target organ disease were found higher among patients whose carrying these allels. Systolic blood pressure in IL-6 GG homozygous cases was also found significantly higher than for control groups. PWV values and cIMT estimations (at right and left) of patients carrying the GG genotype and G allele were found higher than CC genotype. Morphological cardiac (left ventricular mass index) (p:0,043) and fundus involvements were found significantly higher in cases carrying VEGF+405G>C polimorphism C allele. hsCRP value was found higher in VEGF+405 CC than other genotype. (p:0,041) Polymorphisms named IL-6-174G/C and VEGF+405G/C affect Turkish population in terms of rising hypertension rate. If the presence of VEGF+405 C allel exists then morphological cardiac (LVH) and eye disease involvements and if the presence of IL-6-174 G allele exists then morphological (cIMT increase) and functional cardiac involvements are observed more frequently. In case of early detection of the genetic predispositions and the prediction of target organ damage, the early treatment approach will be very significant.After all these findings were brought together and given the relation between CVS involvement and traditional (age, gender, obesity, severe hypertension, family history) and non-traditional (sleep/snoring disorder, high uric acid level, high hsCRP, high Lp(a), sugar metabolism disorder, genetic polymorphism) risk factors, postpubertal age, male gender, obesity, severe hypertension, sugar metabolism disorder, high hsCRP, obesity in family history, CVS disease story and carrying IL-6-174 G allele ve VEGF+405 C allele in genetic sequence create high risk in terms of CVS (functional and morphological) damage. 90

Doğumsal böbrek hastalıkları, böbrek disgenezisi, şekil ve pozisyon anomalileri, kistik böbrek hastalıkları ve sendromlarla birliktelik gösteren anomaliler olmak üzere başlıca dört grupta incelenmektedir. Böbrek disgenezisi terimi agenezi/aplazi, displazi ve hipoplazi alt başlıklarına ayrılmıştır. Disgenezin en sık formları,1:4300 insidansla renal displazi ardından hipoplazi olup, çocukluklarda son dönem böbrek yetmezliğine (SDBY) yol açar. Bu çalışmada amaç, böbrek displazi ve hipoplazili çocuklarda klinik izlemi ve uzun dönem takiplerini değerlendirmektir.Çalışmada 1999-2012 yılları arası kliniğimizde renal hipoplazi ve displazi tanıları ile izlenen 48 hastanın dosyası retrospektif olarak değerlendirildi. Renal displazi böbrek dokusunun yapısal olarak yanlış organize olması, normal dokuların yerini undifferansiye epitelyum ve primitif kanalların almasıdır. Renal hipoplazi, normal bir böbreğin daha küçük halidir, yapısal sorun yoktur. Renal hipoplazi tanısı için, renal atrofinin ekarte edilmesi gerekir. Hastalar hipoplasi veya displazi tanılarına göre ayrımlandılar. Hastaların takibe alınma yaşları, cinsleri, başvuru semptomları, hangi böbreğin tutulduğu, klinik izlem, eşlik eden üriner veya sistemik malformasyonların varlığı, idrar analizi ve böbrek fonksiyonları dosya kayıtlarından not edildi.Takip boyunca renal ve üriner sistem 6 aylık aralarla US ile incelendi. Herbir böbreğin boyutları, yaş, boy, vücut ağırlığı ve cinse göre belirlenmiş olan normal verilere göre değerlendirildi. Kontralateral böbrekteki kompansatuar hipertrofi, yaşa göre normal değerlerin ortalaması nın 2 standart deviasyon üstünde olması olarak tanımlanmıştır.Sonuçlar ortalama ve DS olarak verilmiştir.Tanımlayıcı bulgular, ayırıcıözelliklerin değerlendirilmesinde kullanıldı. Karşılaştırmalar ki-kare testi ile yapıldı.p2 standard deviations (SD) of the mean value of normalkidneys according to ageResults are expressed as the mean and SD. Descriptive statistics were used to get an overview of distributional properties. Comparisons were made by Chi-square test. Significance was accepted at p

Primer hipertansiyon (PH) çocukluk döneminde obseite insidansının artışına paralel olarak artış göstermektedir. Çocukluk Ht nun rişkin doneminde ki HT yol açtığı kanıtlanmıştır. Çeşitlıi organlarda şiddetli oranda son organ tutulumu nedeninyle bening bir hastalık değildir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda sol ventrikül hipertrofisi, artmış cIMT ve kognitif fonksiyonlarda bozulma artmış kan basıncının (KB) ortak sonucu olduğu gösterilmiştir.Çocukluk döneminde KB değerlendirmesi yaş, cinse ve boya gore yapılmalıdır.Aldesteron sodyum dengesi, su homeostazı ve KB regülasyonunda kritik öneme sahiptir. Aldesteron distal nefronda yer alan mineralokortikoid reseptör(MR) bağlanarak, epitelyal sodium kananlı (ENaC) yoluyla sodium reabsiyonunu artırır. MR genindeki (NR3C2) mutasyonlar pseudohipaldesteronizm(PHA1) de düşük kan basıncı veya hipertansiyon ile sonuçlanır. Kardiyovasküler yanı sıra Aldesteron çok çeşitli dokularda etkilidir ve öellikle adipoz dokuda MR ekspresyonu oldukça fazladır.Bu çalışmanın amacı MR gen mutasyonunun PH da etksi olup olmadığu ve MR gen allel frekansının saptanmasıdır. Ayrıca PH lu çocukların kardiyovasküler tutulumun olup olmadığının belirlenmesidir. Primer HT tanısı almış 50 hasta (29 erkek, 21 kız) ve bunlarla yaş ve cinsiyet açısından uygun olan 20 sağlıklı çocuk çalışmaya alınmıştır. Hastalar, ulusal sağlık ve beslenme muayene izlem (NHANES) grubu tarafından belirlenen dördüncü raporda tanımlanan hipertansiyon evrelerine göre sınıflandırıldı. Çalışmaya alınan tüm gruplarda cIMT, arteriyal katılık, sol ventrikül hipertrofisi yanısıra nefropati ve retinopati açısından değrelendirme yapıldı. Hasta ve kontrol grubundan NR3C2 gen ekspresyonu için PCR amplifikasyonu yapıldı.Sonuç olarak, hipertansif hastaların ortalama VKİ değerleri kontrol grubunundan fazla bulundu. Hastaların lipid profili kontrol grubuna göre anlamlı olarak yüksek bulundu. Hasta ve kontrol grupları arasında diğer laboratuar değerlerinde, ise istatistiksel olarak fark bulunmadı. Obez hastalarda ortalama sistolik kan basıncı değeri normal kilolu gruba göre daha yüksek bulundu. Hedef organ hasarı açısından bakıldığında hastaların %30'unda hipertansif retinopati, %42'sinde böbrek tutulumu, %18'inde a EKO ile saptanan sol ventrikül hipertrofisi mevcuttu. Vasküler sistemin fonksiyonel ve morfolojik göstergeleri hasta grubunda yüksek bulundu. Bu parametreler obez hastalarda belirgin olarak daha yüksekti.NR3C2 geninde toplam 3 adet polimorfizm saptandı. Ile180Val polymorphisimi 6 hastada heterozigot olarak bulundu. Allele frekansı hastalarda 0.12 , konrolde ise 0.15 olarak hesaplandı. Ala241Val polimorfizmi tüm grupta valin olarak saptandı. Ek olarak -2C>G polymorfizmi 33 hastada ve 6 sağlıklı kontrolde bulunudu. G alleli taşıyan hastaların diğerlerine göre VKI, TG, LDL ve değerleri yüksek bulunmuştur. MR polimorfik yapısı ENaC mRNA ekspresyonunu azaltarak sodyum reabsorbsiyonunu etkileyebileceği bulundu.Bu bilgiler ışığında Türk toplumunda NR3C2 geninde Ile180Val ve -2C>G polimorfizmlerinin sık olduğu olduğu sonucuna varılmıştır. Gelecekte daha büyük sayıda hasta gruplarında genotip fenotip ilişkisinin ortaya konularak tedavi yaklaşımında düzenlemelere gidilmesi gerekmektedir.Anahtar Kelimeler: Çocukluk, Hipertansiyon, Genetik, Mineralokortikoid. The primary hypertension (PH) in children has been increasing in paralel to increasing prevalence of childhood obesity. There is evidence that childhood hypertension can lead to adult hypertension. Due to having several types of hypertensive target-organ damage, primary hypertension is not a benign condition. Recent publications have showed left ventricular hypertrophy (LVH), increased cIMT, and even impaired cognitive function as common consequences of elevated BP in childhood. Measurement of blood pressure (BP) in children requires adaptation to the age and size of the child. Interpretation must be related to normative values specific for age, sex, and height.Aldosterone plays a crucial role in the control of sodium balance, the maintenance of water homeostasis and BP regulation. Aldosterone exerts its effects by binding to MR in the distal nephron ncreasing sodium reabsorbsion via the epithelial sodium channel (ENaC). Mutations in the MR gene (NR3C2) may impair blood pressure resulting in the reanl form of pseudohypoaldosteronism(PHA1) and hypertension. Besides cardiovascular system, aldosterone specific effects and MR expression have been expanded to a large variety of tissues, including adipocytes.The objectives of this study were, to test whether mutations in MR gene could be implicated in primary hypertension and to determine the allelic frequency in MR gene. Secondary aim was to determine presence of early cardiovascular involvement in children with primary hypertension.Fifty patients (29 male, 21 female) with primary hypertension and 20 healthy children matched for age and gender were studied. Patients were classified according to stages of BP in 4th report of NHANES. Subjects underwent underwent assessment of end organ damage including, cIMT, arterial stiffness and left ventricule hypertrophy as well as nephropathy and retinopathy. In ,patients and controls, we performed PCR amplification for NR3C2 gene ekspressionIn patients, the mean BMI and plasma lipid levels was higher than controls. But there were no statistically significant other laboratory values among groups. In obese patients have higher mean systolic BP than non-obese patients. There were determine that 30% of patients had hypertensive retinopathy, 42%of patients had nephropathy and 18%of patients LVH. Functional and morphological characteristics in vasculary system were higher in patients than controls. These parameters were found obviously higher in obese group.We identified three polymorphism in MR gene in our cohort. Ile180Val polymorphism was in six patients in a heterozygous state. The allele frequency of Ile180Val was 0.12 and 0.15 in patients and normotensive group respectively. Ala241Val polymorphism were detected in all subjects as valin substitance. In addition to these a single nucleotide polymorphism (-2C>G) was detected in 33 patients and in 6 healthy individuals. Clinically and laboratory features were not found statistical significant in patients with Ile180Val mutation compared to others. Hypertensive subjects carrying the -2C>G polymorphism presented significantly higher BMI and higher LDL and trigliserid. We found that polimorphic structure of MR effects Na reabsorbsion via decreased SBNN1 B gene expression.In light of these datas Ile180Val and -2C>G polimorphisim are frequent associated with Turkish population . The functional mechanisms of them and their relevance to the clinical features are unclear. Further accumulation of cases with the I180V and 2G>C alleles and a follow-up survey may clarify the possible role of this mutation in hypertension or other clinical phenotypes.Key Words: Children, Hypertension, Genetics, Minerolocorticoid 111

Kronik periton diyalizinde (KPD) tedavi yetersizliğinin en önemli nedeni peritoneal fibrozis sendromu (PFS) nedeniyle gelişen periton fonksiyonunun kaybıdır. Bu değişikliklerden sorumlu olan kesin biyolojik mekanizmalar tam olarak anlaşılamamış olmasına rağmen genel görüş periton fonksiyonundaki değişikliklerin periton membranındaki yapısal değişiklikler ile ilişkili olduğudur. Periton membranın noninvazif bir yöntem olan ultrasonografi (USG) ile değerlendirildiği sınırlı sayıda çalışma mevcuttur. Bu çalışmanın amacı KPD programında izlenen çocuk hastalarda, peritonun fonksiyonel parametreleri ve diyaliz yetersizliği göstergeleri ile USG ile ölçülen periton kalınlığı arasındaki ilişkiyi ortaya çıkarmaktır.Çalışma grubu, KPD programında izlenen 23 (13 kız, 10 erkek) hastadan, kontrol grubu ise prediyaliz polikliniğinde izlenen ve kreatinin klirensi 20-60 ml/dak/1.73 m2 olan 26 (7 kız, 19 erkek) hastadan oluşturulmuştur. KPD hastalarında yaş, cinsiyet, ağırlık, boy, vücut kitle indeksi (VKİ), KPD süresi, peritonit sayısı, peritoneal eşitlenme testi sonuçları (D/Pkreatinin, D4/D0Glikoz) kayıt altına alınmıştır. Ayrıca, yetersiz diyalizin göstergeleri olarak hemoglobin, albümin, kan basıncı, sol ventrikül kitle indeksi ve renal osteodistrofi indeksleri kabul edilmiştir. Tüm hastalarda USG ile pariyetal periton membran kalınlığı ölçülmüştür. İstatistiksel değerlendirme ANOVA ve t-test yöntemleri kullanılmıştır. Korelasyon analizleri ise Pearson yöntemi ile çalışılmıştır.KPD hastalarında ortalama peritoneal kalınlık değerleri (1028.26±157.26 mikron) istatistiksel olarak anlamlı bir biçimde prediyaliz hastalarından (786.52±132.33 mikron) yüksek bulunmuştur (P

Çocukluk çağındaki İYE erişkin yaşlardaki böbrek yetmezliğinin önemli bir sebebini oluşturmaktadır. VUR ise İYE ile ilişkili olan ilerleyici böbrek hasarı için major bir risk faktörü olup tanıda gecikme, yetersiz tedavi ya da kötü izlem sonucunda; yineleyen İYE, hipertansiyon, büyüme gelişme geriliği, reflü nefropatisi, gebelik komplikasyonları ve kronik böbrek yetersizliğine neden olabilmektedir. Son zamanlarda integral nembran proteini olan üroplakin ile VUR ve E. coli nedenli İYE ile ilgili çalışmalar yapılmıştır. Ancak; hem idrar yolu enfeksiyonuna yatkınlık hem de VUR ile ilişkisinin aynı anda incelendiği klinik bir çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışmada ilk İYE, yineleyen İYE ve VUR+İYE geçiren olguların idrar UPKIb mRNA düzeyleri çalışıldı. Kontrol grubu ile karşılaştırıldı. İlk İYE grubunun kontrol grubuna göre idrar UPKIb mRNA düzeyi göre azalmış olup bu fark anlamlı değildi. Yineleyen İYE ve VUR +İYE grubunun idrar UPKIb mRNA düzeyleri kontrol grubuna göre azalmıştı ve bu fark istastistiksel olarak anlamlıydı. Sonuç olarak biz çalışmamızda VUR ve yineleyen İYE olan hasta gruplarında UPKIb mRNA ekspresyon düzeyini kontrol grubuna göre anlamlı olarak düşük saptadık. Bu sonuçtan yola çıkarak idrar UPK Ib mRNA ekspresyon testinin, ilk defa İYE geçiren çocuklarda tekrarlama riskini tahmin etmede ya da VUR tanısında özellikle ailesinde VUR'lu olgu olup da hiç İYE geçirmemiş olanlarda noninvaziv bir tarama testi olarak kullanılması düşünülebilir. Urinary tract infection (UTI) in childhood is one of the leading cause of the renal failure in adults. Vesicoureteral reflux (VUR) that is associated with UTI is major risc factor for progressive kidney damage and the delay in diagnosis, inadequate treatment or poor follow-up cause recurrent UTI, hypertension, growth retardation of development, reflux nephropathy, complication in pregnancy and chronic renal failure. Early diagnosis of these patients is very important in terms of reduction and prevention of complications. Recently, there have been a number of studies describing an association between the uroplakin (UK), which is an integral protein and found in the structure of urotelium, and Escherichia coli related UTI and VUR. However, its relationship between the predisposition to UTI and VUR has not been studied yet. In the present study, we investigated the urine UPKIb mRNA levels of the patients of whom are suffering from the UTI for the first episode or recurrent UTI or UTI with VUR. These results are compared with the control group. Results showed that the UPKIb mRNA values among the patients diagnosed as UTI for the fist time were lower compared to that found in the control group, but this was not statistically significant. The UPKIb mRNA levels of the patient groups of recurrent UTI and UTI with VUR were lower compared with the control group, and this difference was statistically significant.In conclusion, we report that the patients diagnosed as UTI with VUR and recurrent UTI have significantly lower urine UPKIb mRNA levels compared to the control group. Urine UPKIb levels may be useful in predicting the risk of recurrence UTI in cases diagnosed as UTI for the first time. These levels may be considered as a noninvasive screening test for the patients who are not diagnosed as UTI but has an VUR diagnosed kindred. 94

Bu arastırmada çocukluk çağı HSP'nda IL?8 2767 A/G gen polimorfizminin klinik özellikler,böbrek tutulumu ve bunun prognozu ile iliskisinin arastırılması ve belirlenmesi amaçlanmıstır.Çalısmaya tanı yasları 2 ile 17 yıl arasında değisen (ortalama 8.0±3.0 yıl), 59'u erkek, 56'sıkız 115 HSP'li hasta ve kontrol grubu olarak sağlıklı 108 eriskin alındı. Hastalarınepidemiyolojik, klinik, laboratuvar özellikleri, histolojileri, kullanılan tedaviler ve izlemdekirenal fonksiyonları belirlendi. HSP tanısı için 1990 ACR kriterleri, böbrek tutulumu içinMeadow sınıflaması ve biyopsi değerlendirmesi için ISKDC kriterleri kullanıldı. Hastalarböbrek tutulumu açısından en az 6 ay olmak üzere ortalama 8.2±7.5 ay izlenmisti. IL?8 gen2767 A/G polimorfizmi PCR metoduyla çalısıldı. Çalısmaya alınan toplam 115 hastanıntümünde cilt tutulumu gözlenirken, eklem tutulumu hastaların %57.4'nde, böbrek tutulumu%46.1'nde ve G?S tutulumu da %44.3'nde saptandı. Böbrek tutulumu üzerine etkiliolabilecek klinik faktörlerden sadece yasın doğru orantılı olarak etkili olduğu saptandı. Hastagrubunda ?G? allel sıklığı 0.37 olup kontrol grubundaki 0.36 oranından istatistiksel anlamlıfarklı değildi (p=0.696). IL?8 gen A/G polimorfizminin HSP'li hastaların baslıca klinik,laboratuar ve demografik veriler ile iliskisi saptanmadı. IL?8 gen A/G polimorfizminin ?A?allelini tasıyanlarda böbrek tutulumu daha fazla saptandı. Böbrek tutulumu olanlarda 0.44oranında ?A? allel sıklığı saptanırken, böbrek tutulumu olmayanlarda bu sıklık 0.29 idi. ?A?alleli tasıyanlarda izlemde proteinürinin daha sık ve daha fazla miktarda, kreatinindeğerlerinin de daha yüksek olduğu saptandı.HSP'nin olusumu, klinik özellikleri ve HSP'deki böbrek tutulumu üzerine etkili olabilecek birgenetik farklılık olarak değerlendirilebileceğimiz IL?8 geni 2767 A/G polimorfizminideğerlendirdiğimiz bu çalısmada; hastalığın sıklığı, genel klinik, demografik ve laboratuarözellikleri ile bir iliski saptanmamıstır. Ancak böbrek tutulumu olanlarda ?A? alleli sıklığı,olmayanlardan ve izlemde proteinüri ve hematüri saptanan hastalardaki ?A? allel sıklığısaptanmayanlardan anlamlı daha yüksekti.Sonuç olarak normal toplumdaki dağılıma uyan allel oranları bulduğumuz IL?8 geni 2767A/G polimorfizmi ile ilgili bu çalısmamızda elde ettiğimiz verilerin farklı popülasyonlardakidaha genis ve homojen HSP'li hasta gruplarıyla yapılacak çalısmalarla birliktedeğerlendirilmesi gerekmektedir. Aim of this study is investigate to 2767 A/G allele polymorphisms of interleukin 8 (IL-8)gene distribution, allele frequency in Henoch-Schonlein purpura (HSP) and genotypephenotypeassociation (clinical characterization, renal involvement and it?s outcomes) of IL-8gene in children with HSP.The polymorphism was investigated in 115 children with HSP (59 boys and 56 girls; meanage 8.0±3.0 years) and in 108 healthy adult as control with direct DNA sequencing basedmethod. The diagnosis was based on the existence of criteria proposed by the AmericanCollege of Rheumatology (ACR). The signs and symptoms, epidemiologic datas of theremaining 115 patients were evaluated and the frequency of skin, joint, GI, and renalmanifestations and treatment of renal involvement were determined. All patients at least 6months to follow-up for renal involvement the mean was 8.2±7.5 months. The percentages ofskin, joint, GI, and renal manifestations were 100%, 57%, 45%, and 46%, respectively. Thehistological grade of the renal biopsy samples were evaluated according to the InternationalStudy of Kidney Disease in Children classification. Renal involvement can be effective onclinical factors to be effective only in proportion to age was detected. `G` allele frequency inpatients group is 0,37 in the control group did not differ statistically significant from the 0,36ratio (p=0.096). IL?8 gene A/G polymorphism of patients with HSP main clinical, laboratoryand demographic data were not associated. IL?8 gene A/G polymorphism `A` allele wasfound carrying those more renal involvement. Renal involvement ones at a rate of 0,44 `A`allele frequencies are being determined, the frequency of without renal involvement was 0,29.In ?G` allele not carrying more frequently and more amount of proteinuria at follow-up, thehigher the creatinine values were determined.In conclusion, IL?8 gene A/G polymorphism was not associated with the incidance of disease,clinical, demographic, laboratory properties and development of renal sequelae. Additionalstudies in other populations are required to further delineate the role of IL?8 in the clinicalspectrum of HSP. 88

Amaç: Ailevi Akdeniz Ateşi (AAA), tekrarlayan ateş, ağrı ve poliserozit ve sinovit ve eşlik eden erizipel benzeri eritem ile karakterize olup otozomal resesif geçişli çoklu sistemik bir hastalıktır. AAA tanılı hasta grubumuzda MEFV gen mutasyonu dağılımının belirlenmesi ve MEFV gen mutasyon ve tek nükleotid polimorfizimlerinin fenotipe etkisinin gösterilmesi amaçlandı.Gereç ve Yöntem: Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Nefroloji polikliniğinde Tel Hashomer kriterlerine göre AAA tanısı alıp izlenmekte olan toplam 261 hasta çalışmaya alındı. Hasta dosyaları retrospektif olarak taranarak demografik veriler, MEFV gen mutasyon analizleri kayıt edildi. MEFV mutasyonu Strip yöntemi ve DNA dizi analizi ile negatif bulunan hastalar alınmadı. Dizi analizi yapılan 70 hastanın hepsinin strip analizinde mutasyon bulunmuyordu. Tüm Hastalara Pras ağırlık skorlaması yapıldı.Bulgular: %48'u (n=125) erkek, %52'si (n:136) kız olup yaş ortalamaları 104,8±49 ay bulundu. 191 hastada sık görülen mutasyon varken, 70 hastada tek nükleotid polimorfizimi vardı. M694V çalışmamızda en sık görülen mutasyondu. M694V taşıyan hastalarda ateş, karın ağrısı, artrit görülmesi istatistiksel olarak anlamlıydı ve Pras ağırlık skorunu belirgin olarak yüksek olup daha yüksek dozda kolşisin dozuna hastalık aktivitesini kontrol etmek için ihtiyaç vardı. Strip yöntemi ile mutasyonu bulunmayan 70 hastamızda en sık R202Q heterozigot mutasyonuna rastlanıldı. Hasta grubumuzda 3. Eksonda bulunan R314R tek nükleotid polimorfizimi ile D102D, G138G, A165A birlikteliği ayrıca R314R, E474E, Q476Q, D510D birlikteliği gösterildi.Sonuç: Moleküler genetik alanında olan hızlı ilerlemeleyle birlikte yaygınlaşmaya başlayan DNA sekans analizi yöntemi ile AAA hastalığının genotip-fenotip ilişkisi daha iyi anlaşılabilecektir. Introduction: Familial Mediterranean fever (FMF; OMIM no.608107) is an autosomal recessive inherited multisystemic disorder characterized by recurrent episodes of fever accompanied by sterile peritonitis, arthritis, pleuritis, and a typical inflammatory skin rash called erysipelas-like erythema. The development of renal amyloidosis type AA is the most devastating manifestation of the disease and ıt could occur without presence of typical attacts.Materials and Methods: This study was performed respectively in the Ege University Pediatric Nephrology Department. A clinical diagnosis of FMF was made according to Tel Hashomer criteria. Of the 261 unrelated patients investigated, 191 patients had 1 or 2 mutations by FMF strip assay. In 70 of patients without identified mutation by strip assay had polymorphism by DNA sequencing assay. Pras scoring was made. The Aim was to demonstrate the phenotype and genotype relationship of FMF.Results: Of the 261 patients, 136 (52%) were girls, 125 (48%) were boys, and the age ranged from 104,8±49 months. There were common seen mutations in 191 patients, 70 patients had MEFV polymorphisms. The most frequent mutation was the M694V/M694V. Fever, abdominal pain and artritis were seen statistically significant in patient carrying M694V mutation and they had high Pras scores and colchicine dosage in order to control disaese activity. R202Q mutation was the common expressed polymorphism in 70 patients without any identifed mutation by strip assay. We demonstrate coexpression of R314R single nucleotid polymorphism present on 3th exon and D102D, G138G, A165A subhaplotypes and R314R single nucleotide polymorphism and E474E, Q476Q, D510D subhaplotypes.Conclusion: The DNA sequence analysis will become common with the progressions made in the field of molecular genetic. We will understand better the phenotype and genotype relationship. 110

6. ÖZET Böbrek tx, son dönem böbrek yetmezliğini rölatif olarak ortadan kaldıran tek tedavi yöntemidir. Başarılı tx, sadece yaşam süresini arttırmaz, aynı zamanda hastaların yaşam kalitesini de düzeltir. Ancak, akut ve kronik fonksiyon bozuklukları çoğu zaman graft kaybına yol açmakta ve pekçok hasta yeniden diyaliz programına dönmektedir (3). Akut rejeksiyon, tx sonrası 1 yıllık sürede graft kaybının en önemli nedenidir (4). Pekçok çalışmada, akut rejeksiyon, gelişecek kronik rejeksiyon için bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır (5, 6). Akut rejeksiyon sıklığı ve şiddeti arttıkça kronik rejeksiyon ve graft kaybı artmaktadır. Hatta bazı araştırmacılar akut rejeksiyon oluşmadan kronik rejeksiyon gelişemeyeceğini iddia etmişlerdir (4). Ancak, bunun yanında, pretx dönemindeki, tx esnasındaki ve posttx dönemdeki pekçok faktör de kronik rejeksiyon gelişimine zemin hazırlar. Geç dönem allograft yetersizliğinin en önemli nedeni, tek başına kronik rejeksiyondur (7, 8, 9, 10). Rejeksiyona etki eden pek çok risk faktörü tanımlanmıştır. Bunlar alıcı ve donörün cinsiyeti ve yaşı, donörün tipi, alıcı-donör HLA ve ABO uyumu, cross-match durumu, alıcının primer hastalığı, tx öncesi uygulanan diyaliz süresi, pretx HT varlığı, pretx uygulanan kan transfüzyonları, soğuk ve sıcak iskemi süresi, posttx dönemde ortaya çıkan HT, tıiperlipidemi, hastalık rekürrensi, kullanılan immunsupresif ilaçlara bağlı ortaya çıkan toksisite, posttx geçirilen CMV ve HCV enfeksiyonu, posttx ilk 1 aydaki İYE, İYE sıklığı ve tedavi protokolü ile merkezin bakım kalitesidir (6). Kronik diyaliz hastalarına eritropoetinin yaygın uygulanması sonucu azalan transfüzyon gereksinimi duyarlılık kazanan hasta sayısını azaltmıştır. Buna rağmen, hastada daha önce oluşmuş antikor varlığını gösteren panel reaktif antikor testi, graft rejeksiyonu ve yaşam süresini etkileyen bir faktör olarak önemini corumaktadır(ll). Genel risk faktörlerinin yanında, son dönemde yapılan moleküler çalışmalar, birbirleriyle ilişkili çok sayıda sürecin özellikle akut allograft reddinde olmak üzere graft »ağkalımında etkili olduğunu göstermiştir. Allografta yamt olarak antikorlar iretilebilmektedir. Antikorlar ya kompleman sistemini aktive eder veya inflamatuar hücreler izerindeki Fc reseptörlerine bağlanırlar. Antikorlar, Tc lenfositlerine Fc reseptörleri ve hedef lücreyi kaplayan Fab2 bölgeleri ile bağlandıklarında, antikor bağımlı hücre aracılı »itotoksiteye neden olurlar. Tc lenfositleri ve NK hücreleri ile beraber IgG için Fc reseptörleri îkprese eden monosit ve makrofajlar da antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksiteye aracılık îdebilirler. Bu şekilde, immun yamt modifiye olur ve graft rejeksiyonu indüklenir (12). 109Hücresel ve humoral immun yanıt rejeksiyondan sorumlu mekanizmalardır. PRA ve FcyR ADCC yoluyla rejeksiyona neden olmaktadır. Bu çalışmanın amacı, benzer yolu kullanan PRA ve FcyR gen polimorfîzminin, çocuklardaki renal tx sonrası akut rejeksiyona ve KAN' ne etkisinin olup olmadığının belirlenmesidir. Bu çalışma, Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Organ Nakli ve Transplantasyon Merkezinde, 1989 - 2003 yılları arasında böbrek tx yapılan çocuk hastalarda yapıldı. Çalışma 2 grupta değerlendirildi. Birinci grubu, tx yapılmış 56 çocuk hasta oluşturdu. Bunların 31'i (%55.3) kız, 25'i (%44.7) erkek olup yaş ortalaması 15.77 ± 4.72 yıl olarak saptandı. İkinci grup, kontrol grubu olarak alınan 115 sağlıklı bireyden oluşturuldu. Bunların 59'u (%51.3) kadın, 56'sı (%48.7) erkek olup yaş ortalamaları 28.07 ± 6.52 yıl belirlendi. Birinci grubu oluşturan hastalar akut rejeksiyon atağı geçirenler ve geçirmeyenler; kronik rejeksiyon atağı geçirenler ve geçirmeyenler şeklinde gruplandınldı. Hastalar cinsiyeti, yaşı, primer hastalık, hastalık tanı yaşı, KBY yaşı, tx'a kadar geçen süre, tx yaşı, akut rejeksiyon gelişimi, tipi, zamanı ve akut rejeksiyon gelişimine etki eden faktörler olan doku uyumunun derecesi (HLA uyumu, HLA-DR uyumu, MM sayısı), donöre ait faktörler (yaşı, cinsiyeti), alıcıya ait faktörler (yaşı, cinsiyeti, primer hastalık), donör tipi, soğuk iskemi zamanı, gecikmiş graft fonksiyonu ve posttx 1. haftadaki ortalama Cr değerleri, diyaliz süresi, tx öncesi kan transfüzyonlan ve immunizasyon, cross-match, immunsupresif tedavi protokolü, CMV, HCV, HBV enfeksiyonları, kronik rejeksiyon gelişimi, zamanı, kronik rejeksiyon oluşumunu etkileyen faktörler olan doku uyumunun derecesi (HLA uyumu, HLA-DR uyumu, MM sayısı), alıcının PRA titresi, alıcıya ait faktörler (yaşı, cinsiyeti), donöre ait faktörler (yaşı, cinsiyeti ), soğuk iskemi süresi, gecikmiş graft fonksiyonu ve posttx 1. haftadaki ortalama Cr değerleri, erken ve geç akut rejeksiyon atakları, tx sonrası geçirilen enfeksiyonlar, alıcıda HT varlığı, rekürrens varlığı, de- novo hastalık varlığı, alıcıda hiperlipidemi varlığı, IgG ve IgG subgrup değerleri, graft yaşam süresi, FcyR gen ekspresyonu ve allel gen sıklığı açısından değerlendirildi. Sağlıklı bireylerin ve canlı donörlerin FcyR gen ekspresyonu ve allel gen sıklığı çalışıldı. Akut rejeksiyon atağı geçirenler ve geçirmeyenler; kronik rejeksiyon atağı geçirenler ve geçirmeyenler, hasta ve kontrol grubu bütün bu parametreler açısından karşılaştırıldı. Çalışmaya dahil edilen böbrek tx yapılan olguların 31'i kız (%55.3), 25'i erkek (%44.7) olup yaş ortalaması 15.77 + 4.72 yıl, yaş dağılımı 3.5-23.5 yaş olarak saptanmıştır. Kontrol grubu olarak alınan 115 sağlıklı bireyin 59'u (%51.3) kadın, 56'sı (%48.7) erkek ve yaş ortalamaları 28.07 ± 6.52 olarak belirlenmiştir. 110Çalışmada donörlerin 23'ü (% 41.1) canlı, 33'ü (% 58.9) kadavradır. Donörlerin 30'u (%53.6) kadın iken, 26'sı (%46.4) erkektir. Donör yaş ortalaması 33.01 ± 13.01 yıl olarak bulunmuştur. 23 canlı donörün 18'i (%78.3) kadınken 5'i (%21.7) erkektir. Canlı donörlerin yaş ortalaması 37.96 ± 5.24 yıl, 33 kadavra donörün 12'si (%36.4) kadm, 21 'si (%63.6) erkek olup yaş ortalamaları 29.56 ±15.18 yıldır. KBY etiyolojisi yönünden olgularımız değerlendirildiğinde 16 (%28.5) olgu VUR, 12 (%21.4) olgu KPN, 9 (%16.0) olgu FSGS, 5 (%8>9) olgu MPGN, 2 (%3.6) olgu IgA nefropatisi, 3 (%5.4) olgu kronik GN, 2 olgu (%3.6) kronik tubulointerstisyel nefrit olarak saptanmıştır. Konjenital renal anomaliler, FMF-amiloidoz, Alport sendromu, konjenital NS, MGN, RTA, PAN birer (%1.8) olguda etiyolojik neden olarak görülmüştür. Bu sonuçlar da, NAPRTCS, USRDS ve İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Pediatrik Nefroloji Bilim Dalı verileriyle uyumlu bulunmuştur. Bizim serimizde, olguların 13'ünde (%23.2) akut rejeksiyon gözlenmiştir. Tüm akut rejeksiyonlarm 8'i (%61.5) vasküler tip, 5'i (%38.5) sellüler tip akut rejeksiyondur. Tüm olgular ilk akut rejeksiyon atağını ilk 1 ay içerisinde geçirmiş, bu olgulardan 5'inde (%38.5) bir akut rejeksiyon atağı gözlenirken, 8'inde (%61.5) 2. akut rejeksiyon atağı görülmüştür. Bunların 6'sı (%46.2) 2. atağı 2. ayda, l'i (%7.7) 3.5. ayda ve l'i (%7.7) 13. ayda geçirmiştir. Olgulardan birinde (%7.7.) 4.ayda 3.akut rejeksiyon atağı saptanmıştır. Çalışmamızda, renal tx uygulanan hastalanmızın 7'sinde (%12.5) posttx dönemde kronik rejeksiyon gözlenmiştir. Bunların 5'inde (%71.4) daha önce geçirilmiş akut rejeksiyon atağının olduğu görülmüştür. Önceden akut rejeksiyon atağı geçiren 5 olgunun 3'ü (%60) 2 akut rejeksiyon atağı geçirmiştir. Önceki akut rejeksiyon ataklarının 4'ü vasküler, l'i sellüler tip olarak değerlendirilmiştir. Bu olguların l'i (%14.3) ilk 1-3 ay içerisinde, 2'si (%28.6) 12-24 ayda ve diğer 4'ü (%57.1) 24 aydan sonra kronik rejeksiyon geçirmiştir. Literatürle paralel olarak ilk 1 ay içerisinde akut (özellikle vasküler) rejeksiyon atakları geçirenlerde kronik rejeksiyon istatistiksel olarak anlamlı sayıda fazla bulunmuştur. Çalışmamızda rejeksiyona etki eden faktörlerin başında gelen gelen PRA, pretx 4 hastada balımış ve (-) sonuç elde edilmiştir. Bunlardan biri canlıdan, 3'ü kadavradan tx olmuştur. Bunlardan birinde 4.5 yaşında kadaverik tx olup ilk hafta içinde akselere rejeksiyon ile graft kaybı gözlenmişitir. Hiçbirinin posttx dönemde PRA değeri pozitifleşmemiştir. Literatürde, PRA pozitifliği, akselere rejeksiyon için de bir risk faktörü olarak gösterilmesine rağmen PRA (-) hastamızda akselere rejeksiyon gelişmiş olması, bugünün teknik şartlarında bakılamayan HLA Ag'lerine karşı pozitifliği düşündürmektedir. 111Hastaların tümünde posttx PRA değerlendirilmiştir. Sadece 3 (%5.3) hastada PRA pozitifliği saptanmıştır. Bunlardan 2' sinde HLA sınıf I pozitifliği saptanırken birinde HLA sınıf II pozitifliği saptanmıştır. Hastalardan biri babadan, 2' si anneden olmak üzere üçü de canlıdan tx olmuştur. Babadan tx olup HLA sınıf I pozitifliği saptanan hastada posttx 3.5 yılda, anneden tx olup HLA sınıf II pozitifliği saptanan ve anneden tx olup HLA sınıf I pozitifliği saptanan 2 olguda pozitiflik posttx 1.5 yılda saptanmıştır. Bu hastaların hiçbirinde pretx PRA bakılmamıştır. HLA sınıf I pozitifliği saptanan 1 olguda sadece akut rejeksiyon saptanırken HLA sınıf II pozitifliği saptanan 1 olguda akut ve kronik rejeksiyon gözlenmiştir. Bu olguların graft yaşam süreleri HLA sınıf I pozitifliği olup babadan tx olan kız hastanın 53 ay, HLA sınıf II pozitifliği olup anneden tx olan kız hastanın 28 ay ve HLA sınıf I pozitifliği olup anneden tx olan erkek hastanın ise 26 aydır. Halen hiçbir hastada graft disfonksiyonu gözlenmemiştir. Posttx PRA pozitifliği saptanan 3 hastanın 2' sinde (%66.6) rejeksiyon ataklarının varlığı literatür ile uyumlu PRA pozitifliğinin önemini göstermektedir. HLA sınıf I antikorlarının rejeksiyon için daha önemli olduğu vurgulanmasına rağmen HLA sınıf II antikorları saptanan olguda hem akut hem de kronik rejeksiyon gözlenmiştir. Halen KAN tanısı ile izlenen olgunun sınıf II antikor pozitifliği, bu Ag'lerin rejeksiyon süresince hedef rol oynadığını vurgulamaktadır. Önceden yapılan çalışmalar, renal allograft yaşamı ile alıcının serumundaki FcyR blokerlerinin bulunması arasında bir korelasyon olduğunu bildirmişlerdir (189). Bizim çalışmamızda, FcylIA genotipinin akut rejeksiyon üzerinde anlamlı etkisi olduğu saptanmıştır. RR genotipindeki bireylerde HH+HR genotipine sahip bireylere göre akut rejeksiyonun istatistiksel açıdan anlamlı fazla olduğu, HH genotipindeki bireylerde ise HR+RR genotipine sahip bireylere göre akut rejeksiyonun belirgin fazla olmadığı görülmüştür. Çalışmamızda, RR genotipinin varlığı, akut rejeksiyon riski 6.200 kat arttırmıştır. Bu da, Grifths ve arkadaşlarının çalışmasındaki gibi, RR genotipine sahip Direylerde immun kompleks atılımının azalması ve dolaşımdaki immun komplekslerin akut rejeksiyonu tetiklemesine bağlı olacağı düşünülmüştür. FcylIA genotipinin kronik rejeksiyondaki etkisi ise istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Ne RR genotipindeki bireylerde HH+HR genotipine sahip bireylere göre ne ie HH genotipindeki bireylerde HR+RR genotipine sahip bireylere göre kronik rejeksiyon belirgin fazla değildir. RR genotipinin varlığının, kronik rejeksiyon riskini istatistiksel anlamlı 112arttırmadığı saptanmıştır. Bu da, kronik rejeksiyon olan hasta sayısının az olmasına bağlanabilir. Çalışmamızda, FcylHA genotipinin akut ve kronik rejeksiyon üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı etkisi olmadığı saptanmıştır. Ne AA genotipindeki bireylerde CC+AC genotipine sahip bireylere göre ne de CC genotipindeki bireylerde AC+AA genotipine sahip bireylere göre akut ve kronik rejeksiyonun belirgin fazla olmadığı görülmüştür. Dolayısıyla, FcylIIA genotipinin akut ve kronik rejeksiyon riskini anlamlı artırmadığı görülmüştür. Bu da, literatürde SLE'li Japon hastalarda FcyRIHA genotipleri ile ciddi seyirli hastalık tipi arasındaki ilişkinin de anlamlı olmaması ile uyumlu olarak değerlendirilmiştir (263). Olgularımızdan akut olan grupta olmayanlara göre FcylUB genotipleri açısından anlamlı fark bulunmamıştır. NA1NA1 genotipindeki bireylerde NA1NA2+NA2NA2 genotipine sahip bireylere göre ve NA2NA2 genotipindeki bireylerde NA1NA2+NA1NA1 genotipine sahip bireylere göre akut rejeksiyon istatistiksel açıdan anlamlı artış göstermemiştir. FcylIIB genotipinin akut rejeksiyonu riskini anlamlı arttırmadığı bulunmuştur. Akut rejeksiyon olan ve olmayan hasta grupları arasında FcylIIB aileleri açısından da anlamlı fark saptanmamıştır. Kronik rejeksiyon olan ve olmayan hasta gruplarımız değerlendirildiğinde FcylIIB genotipleri açısından belirgin fark saptanmamıştır. NA1NA1 genotipindeki bireylerde NA1NA2+NA2NA2 genotipine sahip bireylere göre ve NA2NA2 genotipindeki bireylerde NA1NA2+NA1NA1 genotipine sahip bireylere göre kronik rejeksiyon istatistiksel açıdan anlamlı artış göstermemiştir. FcylIIB genotipinin kronik rejeksiyonu riskini anlamlı arttırmadığı bulunmuştur. Kronik rejeksiyon olan ve olmayan hasta grupları arasında FcylUB aileleri açısından anlamlı fark olmadığı görülmüştür. Sonuçlanınız, literatürde, bu genotipin renal hastalıkla ilişkili olmadığı veya az ilişkili olduğu doğrultusundaki verilerle uyumludur. FcyR IgGl, IgG2 ve IgG3 ile bağlanmasına rağmen akut ve kronik rejeksiyon ile anlamlı ilişki saptanmaması bu değerlerin hepsinin bu dönemlerde alınamamış olmasına bağlanmıştır. Rejeksiyonla ilişkili faktörlerin en öenmlilerinden biri doku uyumudur. Çünkü, böbrek tx'da maksimum doku uygunluğu, başarıyı etkileyen en önemli faktörlerdendir. İnsan HLA alıcı ve verici arasındaki uyuımsuzluk, özgül immünolojik zedelenme sonucu allograftın hem akut hem de kronik kaybı için risk taşır (302). Olgularımız doku uyumu yönünden incelendiğinde en sık 2 MM (n=30, %53.6) gözlenirken sırasıyla 4 MM (n=10, %17.9), 2 MM (n=8, %14.3), 5 MM (n=5, %8.9) ve 1 MM (n=3, %5.4) olarak saptandı. Akut ve kronik rejeksiyonu olan olguların MM dağılımları değerlendirildiğinde sıklıkla özellikle 3 MM ve 113daha az 4 MM olduğu görüldü. MM sayısının artışının rejeksiyon riskini istatistiksel olarak anlamlı olmasa da literatürle uyumlu olarak arttırdığı görülmüştür. Kadaverik donörler ve alıcıları arasında 2 ve üzerinde MM oranı, canlı donörler ve alıcıları arasındaki MM oranına göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Bu sonuç da literatür ile uyumludur. MM sayısının yüksekliğine rağmen bu donörlerden tx yapılması ülkemizdeki donör kısıtlılığı ile açıklanabilir. Bizim çalışmamıza alınan olgular HLA-DR uyumu açısından değerlendirildiğinde 48 (%85.7) olguda 1 DR uyumu, 6 (%8.9) olguda 0 DR uyumu ve 3 (%5.4) hastada 2 DR uyumu gözlenmiştir. Tüm HLA uyumlarına bakıldığında 23 (%41.1) olguda 2 HLA, 19 (%33.9) olguda 3 HLA, 1 1 (%19.6) hastada 1 HLA ve 3 (%5.4) hastada 4 HLA uyumu saptanmıştır. Akut ve kronik rejeksiyonu olan gruplar HLA-DR ve tüm HLA antijenlerinin uyumları açısından karşılaştırıldığında ise yapılan çalışmaların sonuçlarından farklı olarak istatistiksel olarak anlamlı olmamakla beraber artan HLA uyumu ile artan akut ve kronik rejeksiyon riski korele bulunmuştur. Literatürle çelişen bu sonuç, hasta sayısının azlığı nedeniyle gruplar arası karşılaştırmanın sonuçlarının gerçek verileri yansıtmamasından kaynaklanıyor olabilir. Rejeksiyona etki eden faktörlerden soğuk iskemi zamanı, ortalama 10.22 ± 10.32 saat bulunurken, kadaverik donörlerde bu süre ortalama 17.02 ± 8.39 saat, canlı donörlerde 0.47 ± 0.29 saat olarak saptanmıştır. 8 olguda 24 saat ve üzerinde soğuk iskemi saptanmıştır. Literatürle uyumlu olarak soğuk iskemi süreleri 24 saaten fazla ve az olan hastalar akut ve kronik rekesiyon açısından karşılaştırıldığında hem akut hem de kronik rejeksiyon açısından aralarında anlamlı fark saptandı. Elbette, graft surveyini etkileyen en önemli faktörlerden birisi de immunsupresif tedavidir. Hastalarımız, immunosupresif tedavi açısından değerlendirildiğinde 34 (%60.7) hastada Cys-A, 21 (%37.5) hastada FK 506, 52'sinde (%91.1) AZA içeren protokoller kullanılmıştır. Tedavi sırasında karaciğer fonksiyonlanndaki bozulma nedeniyle literatürden farklı olarak sadece 4 (%7.1) olguda AZA tedavisi kesilerek yerine MMF tedavisi başlanmıştır. Olguların tümünde (%100) prednizolon tedavisi kullanılmış, 28 (%51.8)olguda ATG tedavisi ortalama 3.6 gün, 12 (%21.4) hastada basiliximab ortalama 2 gün kullanılmıştır. Cys-A ve FK 506 kullanımı rejeksiyon olan olgular arasında karşılaştırıldığında Cys-A kullanımının akut rejeksiyonu olan olguların ll'inde (%84.6), kronik rejeksiyonu olan 7 olgunun hepsinde (%100) protokolde olduğu gözlenmiştir. Kronik rejeksiyonu olanlarda Cys-A kullanımı olmayanlara göre anlamlı oranda fazla kullanılmış, dolayısıyla Cys-A'nın kronik rejeksiyonu önlemediği görülmüştür. FK 506 tedavisinin akut rejeksiyonlu 13 olgudan 2' sinin (%15.4) tedavi protokolünde kullanıldığı görülmüştür. Bu tedavi, kronik rejeksiyonu olan hastaların hiçbirinde (%0) kullanılmamıştır. Cys-A'nın tersine FK 506 tedavisi içeren protokollerin, 114olguları kronik rejeksiyondan anlamlı olarak koruduğu gözlenmiştir. Cys-A'nın KAN gelişiminde risk faktörü gibi görünmesi, daha önce yapılan çalışmalarda belirtilen interstisyel fibrozis yapıcı etkisiyle açıklanabilir. FK 506'nın kronik rejeksiyondan koruyucu etkisi sonucu değerlendirildiğinde FK 506 yeni kullanıma girmiş bir ilaçtır ve Cys-A tedavisi gibi uzun dönem sonuçlarını değerlendirmek henüz çok olası değildir. O nedenle, FK 506'nın kronik rejeksiyondan koruyucu etkisi olduğunu söylemek ve bunun üzerinden Cys-A ile karşılaştırmasını yapmak mümkün değildir. Bu konudaki kesin sonuçların verilebilmesi için hastaların uzun dönem takip edileceği çalışmalara ihtiyaç vardır. Nefrotoksisite, kalsinörin inhibitörlerinin en önemli yan etkisidir. Çalışmamızda da, akut rejeksiyon geçiren 13 olgunun 4'ünde (%30.7) ve kronik rejeksiyon geçiren 7 olgunun 'ünde (%42.8) saptanmış olup ikisi ile anlamlı ilişki saptanmamıştır. Bu da, yakın ilaç kan düzeyi kontrolleri ile hasarın önlenmesine bağlanmıştır. Bir diğer faktör olan enfeksiyonlar, uzun dönem allograft yaşam sürvisinde graft kaybının en önemli nedenlerinden biridir. Grafiti normal çalışan hastanın enfeksiyon sonucunda ölmesi, doğal olarak graft kaybına yol açar (278-280). Değerlendirdiğimiz tx'lu olgularda posttx dönemde 16 (%28.6) olguda CMV enfeksiyonu gözlenmiştir. Olgularımızda literatüre oranla düşük oranda CMV görülmesi, hasta sayımızın azlığı ile açıklanabilir. Goral ve arkadaşlarının CMV enfeksiyonunun akut rejeksiyon riskini arttırdığını belirttikleri çalışmalarıyla korele olarak hastalarımızdan akut rejeksiyon geçiren 13 olgunun 9'unda (%69.2) CMV enfeksiyonu saptanmış ve bu istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Tx sonrası 1 1 hastada (%19.6) HCV pozitifliği saptanmıştır. Bunların üçü pretx dönemde kronik HCV enfeksiyonu tanısıyla izlenmekte olan bir olgudur. Araştırmamızda kronik rejeksiyonu olan 7 olgunun 4'ünde (%57.1) HCV (+)'liği gözlenmiş ve HCV enfeksiyonunun kronik rejeksiyon riskini anlamlı olarak arttırdığı saptanmıştır (p=0.022). Bunlardan 2'si pretx dönemden itibaren kronik HCV tanısıyla izlenmektedir. Yapılan çalışmalarda sonuçlarımızla uygun olarak HCV enfeksiyonunun uzun dönem hasta ve graft sağ kalımını negatif etkilediği ve HCV'nin KAN oluşumunda olası bir role sahip olduğu belirtilmiştir. Mathurin ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, HCV (+) olan transplante olgularda KAN geliştiği gözlenmiş ve KAN esnasındaki geç graft kaybında HCV pozitifliğinin yüksek risk oluşturduğu büdüilmiştir. Çalışmaya alınan 56 olgumuzun hiçbirinde HB V enfeksiyonu ya da taşıyıcılığı saptanmamıştır. Çalışmamızda posttx dönemde 29 (%51.8) olguda kültürde üremenin olduğu İYE saptanmıştır. Bu hastaların ll'i ( %20) 3 ve üzerinde enfeksiyon geçirirken, 18 (%32.7) hasta 2 ve altında İYE geçirmiştir. İYE'u geçiren olguların 23 tanesi (%79.3) ilk 1 ay içerisinde enfeksiyon geçirirken 6 (%20.7) olgu 1. aydan sonra enfeksiyon geçirmiş, ancak geçirilen IYE'lannın ve 115geçirilme zamanlarının rejeksiyonlarla anlamlı bir ilişkisi saptanmamıştır. Bunun da erken tedavi ve tanıya bağlı olduğu düşünülmüştür. Çalışmaya aldığımız olguların 7'sinde (%12.5) posttx dönemde pnömoni gözlenmiş ve kronik rejeksiyon geçiren grupta pnömoni sıklığı anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Bu da, literatür ile uyumlu bulunmamıştır. Olguların ortalama pnömoni geçirme zamanlan 15.14 ± 17.32 ay olarak saptanmıştır. Olgularımızda, posttx dönemde 9 (%16.1) hastada sepsis saptanmış, sepsis görülme zamanı ortalama 3.58 ± 7.6 ay olarak bulunmuş ve geçirilen sepsisin rejeksiyonu kolaylaştıcı etkisi gözlenmemiştir. Bu sonuç da literatür ile uyumlu bulunmuştur. Çalışmamızda, anti-HT tedavi gereksinimi olan pretx HT 26 (%46.4) olguda gözlenirken posttx HT 27 (%48.2) hastada gözlenmiştir. Posttx HT'un hem akut hem de kronik rejeksiyona etkisi görülmezken kronik rejeksiyonu olgularda pretx HT anlamlı fazla bulunmuştur. Literatürle uyumlu olan bu sonucun nativ böbrekten kaynaklanan ve uzun süren HT'nun vasküler komplikasyonu olarak ortaya çıkabileceği düşünülmüştür. Olgularımızdan 29'unda (%51.8) posttx hiperlipidemi hastada gözlenmiştir. Posttx hiperlipidemi oranı literatürle uyumludur. Hiperlipidemi ile KAN arasında anlamlı ilişki görülmemiştir. Zaten, literatürde de renal tx'de hiperlipideminin graft fonksiyonlannı azaltması ile ilgili ilişkinin netlik kazanmadığı belirtilmektedir. Altta yatan primer hastalık, özellikle posttx dönemde ortaya çıkabilecek rekürrens riski içısından önemlidir. Hastalarımızın 3'ünde (%5.3) primer hastalığın rekürrensi izlenmiştir. Bu jlgulann 2'si FSGS iken, 1 olgu MPGN tanısı almıştır. Primer tanısı MGN olan 1 (%1.8) olguda VIPGN şeklinde de-novo glomerulonefrit tespit edilmiştir. Rekküren ve de-novo hastalık ile lejeksiyonlar arasında anlamlı bir ilişki bulunamamıştır. Sonuç olarak, günümüzde moleküler çalışmalardaki gelişmeler doğrultusunda tx hastalarının da graft yaşam süresini önceden değerlendirmek mümkün hale gelmeye başlamıştır. Çalışmamıza göre, FcyRIIA RR genotipine sahip bireyler, otoimmun kökenli bazı hastalıklarda olduğu gibi tx sonrası izlemde de kötü prognoza sahip görünmektedir. Çünkü, bunlar akut rejeksiyon oluşumu açısından riskli grubu oluşturmaktadır. Daha fazla hastayı içeren çalışmalarla belki de diğer FeyR'nin rejeksiyonlarla ilgisi olduğu gösterilecektir. Biz de, kişilerin genotiplerini değerlendirmek suretiyle, graft yaşam süresi önceden bilgiye sahip olacağımızdan posttx sonuçlarımız da daha iyi olacaktır. 116 151

ÖZET Çocukluk çağı idiyopatik NS'u patogenezi tam olarak belirlenememiş, klinik, patolojik ve prognostik çeşitlilik gösteren bir hastalıktır. İdiyopatik NS'da hastaların büyük bir bölümü steroid tedavine yanıt göstermekte, hastaların bir bölümünde ise steroid tedavisine yanıtsızlık, genellikle FSGS histolojisi ve SDBY gidiş gözlenmektedir. RAS'ın sistemik hemodinamiye etkileri dışında lokal olarak renal büyüme ve fîbrozis üzerine etkileri vardır. RAS'ın aktivasyonuna ACE gen I/D polimorfîzmi ve diğer genetik polimorfizmler etkilidir. Bu çalışmada idiyopatik NS'da ACE gen I/D polimorfizminin hastalık özellikleri, histolojisi, tedavi yanıtları ve progresyonuna etkileri araştırılmıştır. Çalışmaya NS tam yaşlan 6 ay ile 15,6 yıl arasında değişen (ortalama 3,6±3,0 yıl), 134'ü erkek, 93'ü kız 227 NS'lu hasta ve kontrol grubu olarak sağlıklı 103 erişkin alındı. Hastaların epidemiyolojik, klinik, laboratuvar özellikleri, histolojileri, tedavilere yanıtları ve izlemde renal fonksiyonları belirlendi. Böbrek biyopsisi yapılan 150 hastanın 77' si FSGS, 73 'ü MLH olarak değerlendirilmişti. Tedavi yanıtlarına göre 144 hasta (53 'ü bağımlı) steroid yanıtlı ve 83 hasta steroid dirençliydi. İzlemlerinde 35 hasta kalıcı RFB ve 25 hasta SDBY göstermişti. ACE gen I/D polimorfîzmi PCR metoduyla çalışıldı ve `I` allelini doğrulamak için intron spesifik primerlerle 2.PCR işlemi uygulandı. Nefrotik sendrom tanımlamaları için ISKDC kriterleri kullanıldı. Hasta ve kontrol gruplarında DD, İD ve II genotipleri sırasıyla %48, %38,3, %13,7 ve %26,2, %54,4, %19,4 sıklıkta saptandı. Her iki grupta ACE gen I/D polimorfîzmi Hardy- Weinberg eşitliği içerisinde bulundu. `D` allel sıklığı hasta grubunda kontrol grubuna göre daha yüksekti (0,67 vs.0,53, p=0,0005). `D` allel sıklığı FSGS ve MLH histolojisi arasında (0,65 vs. 0,68), steroide dirençli ve yanıtlı (0,64 vs. 0,69), RFB gösteren ve göstermeyen (0,61 vs. 0,68), SDBY gelişen ve gelişmeyen (0,64 vs. 0,67) hastalar arasında farklı bulunmadı. Sık relaps ID/DD genotipinde, II genotipine göre daha yüksek saptandı (%38,7 vs. %15,0, p=0,045). Çok yönlü analizlerle RFB gelişimi için steroid tedavisine direnç (p=0,028) ve proteinüri düzeyi (0,042), SDBY gelişimi için hipertansiyon (p=0,038) önemli risk faktörü olarak saptandı. ACE gen I/D polimorfîzminin çocukluk çağı idiyopatik NS'unda histoloji, tedavi yanıtları ve hastalık progresyonuyla ilişkili olmadığı, ancak İD ve DD genotiplerinde sık relapsm daha yüksek olduğu, `D` allelinin RAS aktivasyonu ve lokal etkilerini artırarak sık relaps patogenezinde yer alabileceği düşünüldü. 78

vm- ÖZET Bu çalışmada; VUR'lu olgularda OPN C/T gen polimorfizminin VUR gelişimi, VUR'un derecesi, renal skar gelişimi ve renal skar şiddeti üzerine etkisi yanında VUR'lu olgularda yaş, cins, reflünün bilateral olması, geçirilen ÎYE sayısı ve VUR'nün derecesi gibi bilinen risk faktörlerinin renal skar gelişimi ve renal skar şiddeti üzerine olan etldlerinin araştırılması planlanmıştır. Çalışmaya, Ege Üniversitesi Pediatrik Nefroloji bilim dalında Ocak 2000-Ocak 2003 tarihleri arasında izlenen MSUG ile VUR tanısı konulan 78 hasta alındı. Nörojenik mesane, alt üriner sistem obstrüksiyonu, çift toplayıcı sistem ve ektopik böbrek gibi sekonder reflülü hastalar ve ek üriner malformasyonlar çalışmadan çıkarıldı. Hastaların ailelerinde reflü öyküsü, izlem süresince geçirdikleri enfeksiyon sayılan demografik bilgileri ile birlikte kaydedildi. Herhangi bir renal, ürolojik problemi olmayan, ailesinde VUR öyküsü tanımlanmayan, aynı etnik kökenli 61 sağlıklı erişkin toplum içerisinde OPN gen C/T polimorfizrninin dağılımım belirlemek üzere kontrol grubu olarak alındı. Olgularda VUR tanısı MSUG ile konuldu. Renal skar ve skar şiddetinin belirlenmesinde ise yöntemi kullanıldı. VUR tanısı sonrası 4-6 ay içerisinde 99mTc-DMSA sintigrafi çekildi. Patolojik bulgu içeren 99mTc-DMSA sintigrafileri ikinci bir 6 ay süre sonrasında tekrarlandı ve önceki bulguları ile karşılaştırıldı. Hasta ve kontrol grubunda OPN gen C/T Polimorfîzmi PCR yöntemiyle çalışıldı. OPN geni 9250. pozisyondaki Sitozin (C) aminoasidi yerine Timin (T) girmesi esasına dayanan sessiz mutasyon araştırıldı. İstatistiksel değerlendirmelerde; Kolmogorov-Smirnov testi, Mann- Whitney U testi, chi-square, Fischer's exact testi ve multipl lojistik regresyon analizi kullanıldı. Çalışmaya alman VUR'lu olgularda skar oram % 48,7 olarak bulundu. Bu oranın düşük evre VUR'lu olgularda % 36,8, ileri evre VUR'lu olgularda % 80,9 olduğu görüldü. Olgular skar şiddetlerine göre değerlendirildiğinde Grade I VUR'lu olguların hiçbirinde renal skar görülmezken, grade V VUR' da tüm olgularda değişik tiplerde renal skar saptandı. Çalışmaya alman olgular ve kontrol grubu OPN gen C/T polimorfîzmi yönünden değerlendirildiğinde T allel sıklığının hasta grubunda daha düşük olduğu görüldü. Buna göre T allel sıklığının olgularda VUR gelişimine etkisi olmadığı düşünüldü. T allel sıklığının ileri evre VUR'lu olgularda daha yüksek olduğu görüldü, ancak istatistiksel anlamlı fark saptanmadı. Yani T allel sıklığının reflünün şiddeti üzerine de etkisi olmadığı düşünüldü. Skar (+) grup ile skar (-) grup OPN gen C/T polimorfîzmi ve T allel sıklığı açısından karşılaştırıldığında, T allel sıklığı skar (+) grupta 0,34, skar (-) grupta ise 0,23 olarak bulundu, ancak her iki grup arasındaki fark istatistiksel anlamlı bulunmadı. Bu sonuç, T allel sıklığının 56skar gelişmesinde etkili olmadığı şeklinde yorumlandı. Skar gelişmesi üzerine etkili faktörler tek yönlü ve çok yönlü analizlerle değerlendirildiğinde tek anlamlı risk faktörünün reflünün derecesi olduğu görüldü. T allel sıklığı ve yaş, cins, reflünün bilateral olması, geçirilen İYE sayısı gibi faktörlerin skar oluşumunda etkili olmadığı saptandı. Skar tiplerine göre OPN gen C/T polimorfizmi ve T allel sıklıkları değerlendirildiğinde ise skar (-) grupta T allel sıklığı 0,23 bulunmuşken, tipi skarda 0,20, tip 2 skarda 0,25, tip 3 skarda 0,50 ve tip 4 skarda 0,67 olduğu görüldü. İstatistiksel anlamlılığı güçlendirmek amacıyla skarlı olgular kendi içlerinde tip 1-2 skar ve tip 3-4 skar olarak gruplandınldığmda, skar tip 1-2 grubunda T allel sıklığı 0,22 iken, skar tip 3-4 grubunda 0,58 olarak saptandı. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı idi. Yani T allel sıklığının artması ile skar şiddetinin arttığı görüldü. Skar şidddeti üzerine etkili olduğu düşünülen tüm faktörler birlikte tek yönlü değerlendirildiğinde T allel sıklığının skar şiddetini 4 kat ve reflünün derecesinin ise 8,5 kat arttırdığı görüldü. İstatistiksel olarak daha anlamlı olduğu bilinen çok yönlü analizlerde ise skar şiddeti üzerine tek anlamlı risk faktörünün T allel sıklığı olduğu görüldü. T allel sıklığının skar şiddetini 26,4 kat arttırdığı saptandı. Çalışmamızda diğer risk faktörlerinin skar şiddeti üzerine etkili olmadığı görüldü. Sonuç olarak, T aile sıklığının reflü gelişmesine ve derecesine etkisi bulunmazken, skar şiddetinin artmasına etkili bir faktör olduğu saptanmıştır. 57 71

93 ÖZET-YORUM Transplantasyon immünolojisi ve moleküler genetik alanındaki gelişmeler organ toleransının sağlanmasında ciddi adımlar atılmasına neden olmaktadır. Kompleks immünolojik mekanizmaların farklı genetik altyapıda, transplante edilen organın sağkalımı disfonksiyonu ve sonunda rejeksiyonuna kadar giden süreçte hangi faktörlerin etkisinde nasıl seyrettiği ve bu süreçteki rollerim içeren bir dizi sorun, transplantasyona gönül veren bilim adamlarının güncel ilgi alanlarından en önemlileridir. Transplantasyon immünolojisinde greft rejeksiyonu en son duraktır, dolayısıyla bütün amaç bu olayın durdurulmasıdır. Rejeksiyon sürecinde rol oynayan aha veya vericiye ait immun sistem kaynaklı ve moleküler genetik faktörlerle tetiklenmiş bir dizi olayın herhangi bir basamağında bu süreci önleyici veya durdurucu girişimlerin greft sağkalımı, dolayısıyla hasta sağkalımı doğrudan ilişkili olacağına düşünmek çok uzak değildir. Rejeksiyonla sonlanan bu süreçte apoptotik hücre ölümü ve Fas/FasL ilişkisi son zamanlarda giderek güncelleşmektedir. Fas/FasL gen polimorfizrninin apoptosiste oynadığı rol nedeniyle bu gen ekspresyonu gösteren transplant olgularmdaki greft harabiyeti neden/sonuç ilişkisi açısından son derece önemlidir. Fas/FasL gen polimorfizrninin renal transplant olgularındaki greft rejeksiyonu ile doğrudan ilişkili olup olmadığı net olarak gösterilememiştir. Bunun da en önemli sebebi kuşkusuz yeterli verilerin oluşturulamaması veya yayınlanan serilerin yeterli sayıda olmamasıdır. Bu çalışmada; apoptotik süreçte önemli rol oynadığı gösterilmiş Fas/FasL gen polimorfizminin, yine rejeksiyona uğramış greftlerde histopatolojik olarak özellikle renal parenkimal hücrelerde gösterilen artmış apoptotik hücre ölümünün Fas/FasL gen ekspresyonu ile ilişkisinin ortaya konması hedeflenmiştir. Bu amaçla çalışmaya 54 renal transplant olgusu, 70 sağlıklı popülasyondan kontrol grubu ve 24 canlı donor dahil edilmiştir. Bu olguların94 Fas/FasL gen ekspresyonlan, allel sıklıkları, haplotip dağılımları ve hasta fenotipik özellikleri analiz edilmişi ve bunların greft rejeksiyonu ile ilişkisi araştırılmıştır. Sonuçlarımıza göre; postransplantasyon döneminde geçirilen CMV ve idrar yolu enfeksiyonu, erken dönem hipertansiyon varlığı ve siklosporin toksisitesinin rejeksiyon oluşumunda risk faktörü olduğu ortaya çıkmıştır. Bunun dışında Fas `G` allel sıklığının rejeksiyonu arttırıcı bir faktör olduğu gözlenmiştir. Sonuç olarak, Fas/FasL gen ekspresyonunun transplantasyon immünolojisinde ve organ toleransında yeni ufuklar açacağı ortadadır çünkü moleküler genetik çalışmaların hergeçen gün ivme kazandığı günümüz transplantasyon çalışmalarında genetik altyapının belki de organ sağkalımı yönünden en değerli unsurlardan biri olduğu gerçeği giderek netleşmektedir. Renal transplant olgularındaki organ sağkalımı veya rejeksiyonunu erken dönemde engellemek yada sağkalımı arttırmak için Fas/FasL gen polimorifizminin önemli olduğunu düşünmekle birlikte sonuçlarımızın geniş serilerle desteklenmesi uygun olacağı kanısındayız. 108

7.ÖZET İdrar yolu enfeksiyonları, çocukluk çağında üst solunum yolu enfeksiyonları ile eşit sıklıkta karşılaşan enfeksiyonlardır, özellikle küçük yaş gruplarında üst üriner sisteme ilişkin enfeksiyonlar sonucu renal hasarlanma daha kolay olabilmektedir. Üst üriner sistem enfeksiyonları ve yineleyen idrar yolu enfeksiyonlarının, uzun dönemde renal skar ve buna bağlı gelişebilecek komplikasyonlar nedeni ile önemli bir morbidite riski bulunmaktadır. Ülkemizde son dönem böbrek yetmezliği nedenleri arasında kronik pyelonefritler glomerulonefritlerden ilk sırada gelmektedir. Bu çalışmada İYE patogenezinde PAF'ın rolünün belirlenmesi amacıyla; * İYE'li çocuklarda ve sağlıklı çocuklarda PAF'ın endojen idrar ve plazma düzeylerindeki değişmelerin, * İYE'li çocuklarda ve sağlıklı çocuklarda, periferîk kan lökositlerinin invitro spesifik veya nonspesifik uyarı sonucu PAF sentez ve salgılama yeteneklerindeki değişmelerin, * İYE'li çocuklarda, idrar yollarına infiltre olmuş lökositlerin invitro spesifik veya nonspesifik uyarı sonucu PAF sentez ve salgılama yeteneklerinin, * İYE'li çocuklarda, periferik kan lökositleri ile idrar yollarına infiltre olmuş lökositlerin invitro spesifik veya nonspesifik uyarı sonucu PAF sentez ve salgılama yeteneklerindeki değişmelerin karşılaştırılması amaçlanmıştır. 80çocuklara göre belirgin olarak yüksek bulunmuştur. PAF'ın doz ve zamana bağlı olarak etkilerinin değiştiği bilindiği için enflamasyonun süresi ve şiddeti skar oluşumunda önemli olmaktadır. İYE'li hastalarda erken tanı konulması ve tedavinin uygun şekilde planlanması İYE'e bağlı morbiditeyi önleyecektir. Bu çalışmanın sonuçları arasında, özellikle skar oluşumuna aday olan üst İYE'li hastalarda PAF antagonistlerinin erken evrede kullanılmasının gelecek tedavi modelleri arasına katılabileceği düşünülmüştür. 84İYE'li hastaların idrar örneklerinde sağlıklı kontrollere göre PAF düzeylerinin artmış olduğu bulunmuştur. İdrar ile ekskrete olan PAF, idrar yolu epitel hücreleri, farklı nedenlerle aktive olmuş böbrek glomerül hücreleri, tubülüs hücreleri ve mezengial hücrelerinden veya idrar yollarına infiltre olmuş periferik lökositlerden kaynaklanıyor olabilir. Ayrıca İYE'de idrardaki asetil hidrolaz enzim aktivitesinin azalması nedeni ile PAF artışı söz konusu olabilir. Kontrol grubunu oluşturan çocukların periferik kan lökositlerinin invitro opsonize zimozan uyarısı sonucu PAF sentezlediği ve salgıladığı gösterilmiştir. PAF'ın önemli bölümünün (% 91.2) hücreye bağlı kaldığı görülmüştür. Bu bulgu fizyolojik olaylarda intrasellüler PAF'ın rol oynadığını düşündürmüştür. İYE'de periferik kan lökositlerinin invitro olarak opsonize zimozan ile uyarılması ile kontrollere oranla artmış PAF sentez ve salgılama yeteneği olduğu ve fizyolojik olaylarda olduğu gibi İYE'de de ölçülen PAF'ın önemli miktarının (% 92.0) intrasellüler olarak sitoplazmada kaldığı görülmüştür. İYE'de görülen sistemik enflamasyon bulgularının, PAF'ın asetil hidrolaz ile metabolize olmayan intrasellüler PAF'ın, periferik kan hücreleri ve immun sistem hücrelerine olan etkileri sonucu ortaya çıktığı düşünülmüştür. Çalışmada iyonoforun sağlıklı çocukların periferik kan lökositlerinde invitro olarak belirli miktarlarda PAF sentez ve salgılanmasına neden olduğu gösterilmiştir. Opsonize zimozanla olduğu gibi iyonofor ile oluşan PAF'ın büyük kısmı (% 75.3) intrasellüler PAF'tan oluşmaktadır. Opsonize zimozana göre salınan PAF oranı daha yüksek 82bulunmuştur. Bu bulgu iyonoforun kalsiyum kanallarını açarak direk olarak PAF sentezini arttırmasından kaynaklanmaktadır. İYE'de invitro olarak iyonofor ile uyarılma sonucu periferik kan lökositlerinin kontrollere göre daha fazla PAF sentezlediği ve salgıladığı görülmüştür. Ancak aradaki fark sadece salınan PAF düzeyleri için istatistiksel olarak artmış düzeylerdedir. Bu sonuç İYE'de periferik kan lökositlerinin membran kalsiyum kanallarının aktivasyonunun artmış olmasına bağlı olabilir. İYE'li hastalarda idrar yollarına infiltre olmuş lökositlerin invitro opsonize zimozan ile uyarıldığında periferik kan lökositlerine göre daha belirgin aktivite gösterdiği bulunmuştur. İntrasellüler PAF taşıyan ve aktivitesi artan lökositlerin endotel hücreleri ile etkileşimi sonucu, idrar yollarına lökosit infiltrasyonu olduğu düşünülmüştür. İYE'li hastaların idrar ve periferik kan lökositleri invitro kalsiyum iyonoforu ile uyarıldığında idrar yollarına infiltre olan lökositlerin dolaşımdakilere oranla daha fazla PAF salgılanmasına neden olduğu bulunmuştur. Bu bulgu idrar yollarına infiltre olan lökositlerin daha fazla sensitize olduğunu, membran kalsiyum kanallarının daha fazla aktive olduğunu düşündürmüştür. Bu çalışmanın sonuçlan ve literatür bilgisi göz önüne alındığında İYE patogenezi ve renal skar oluşumunda hem lokal olarak oluşan, hem sistemik dolaşımda bulunan PAF'ın ve daha önemli olarak İntrasellüler PAF'ın etkin rol oynadığı düşünülmüştür. Çalışma grubundaki çocuklarda % 24.4 oranında skar bulunmuş olup skarlı hastalarda endöjen idrar ve plazma PAF düzeyleri sağlıklı çocuklar ve alt İYE'li 83çocuklara göre belirgin olarak yüksek bulunmuştur. PAF'ın doz ve zamana bağlı olarak etkilerinin değiştiği bilindiği için enflamasyonun süresi ve şiddeti skar oluşumunda önemli olmaktadır. İYE'li hastalarda erken tanı konulması ve tedavinin uygun şekilde planlanması İYE'e bağlı morbiditeyi önleyecektir. Bu çalışmanın sonuçları arasında, özellikle skar oluşumuna aday olan üst İYE'li hastalarda PAF antagonistlerinin erken evrede kullanılmasının gelecek tedavi modelleri arasına katılabileceği düşünülmüştür. 84 101

ÖZET Nefrotik sendromlu hastalarda ödem patogenezi halen tartışmalıdır. Bu konuda iki görüş vardır. Birinci hipoteze göre albumine karşı glomerüler permiabilite artışı ile albuminüri ortaya çıkmakta kaybedilen protein mpoalbuminemiye yol açamakta ve buna bağlı plazma onkotik basıncında azalma olmaktadır. Bu azalma starling güçlerinde değişikliğe yol açarak intravasküler alandan intersitisyum içine sıvı birikimi ve kan volümünün azalması ile sonuçlanmaktadır. Kan volümündeki bu azalma da SSS aktivitesini, ADH salınımını, RAA sistemi gibi nöroendokrinolojik volüm düzenleme mekanizmalarım uyararak böbreklerde su ve tuz retansiyonuna yol açar ve bunun sonucu ödem gelişmektedir (yetersiz doluş). Buna karşın, son zamanlarda erişkin hastalarda ve deneysel olarak yapılan çalışmalarda primer renal defekt sonucu sodyum retansiyonu olduğu ve buna bağlı olarak kan volümünün arttığı, RAA sisteminin, SSS aktivitesinin ve ADH salınımının baskılandığı bildirilmektedir (Aşın doluş). Nefrotik sendromdaki ödem mekanizması genellikle yetersiz doluş hipotezi ile açıklanmaya çalışılmıştır. Son yıllarda erişkin nefrotik sendromlu ödematöz hastalarda yapılan çalışmalarda hipovolemiden daha çok hipervolemi yada normovolemi olduğu bildirilmiştir. Ancak bu konuda çocuklar da yapılan çalışmalar ise yetersizdir. Klinik ve deneysel olarak yapılmış bu çalışmalarda kan volümünün belirlenmesi için dierkt yada effektif dolaşan kan volümünü indirekt olarak yansıtan yöntemler kullamlmıştır. Renin, ANP, aldosteron gibi indirekt yöntemler hastanın durumuna göre değişkenlik gösterirler ve güvenilir değildirler. Direkt yöntem olarak plazma ve eritrosit volümü ölçüm tekniklerinden yararlanılmaktadır. Ancak bu direkt ölçüm yöntemlerinin uygulanması güç ve pratik kullanımları sınırlıdır. 80Son yıllarda ise hemodiyaliz ve kardiyak hastalarda kuru ağırlığın belirlenmesinde daha doğru objektif ve noninvaziv yöntem olarak ekokardiyografik parametrelerin kullanıldığı bildirilmektedir. EKO ile inferior vena kava çaplan saptanarak inferior vena kava indeksleri hesaplanmaktadır. Nefrotik sendromlu hastalarda ise kesin kan volümünü hesaplamak halen bir problem olarak devam etmektedir. Biz bu çalışmada kan volümünün daha çok İVK indeksleri ile belirlenebileceğinden yola çıkarak, volüm yükünün belirlenmesinde noninvaziv bir yöntem olan ekokardiyografî ile İVK ve SAÇ'lan gibi parametreleri saptayarak çocukluk yaş grubu MLH'lı hastalarda volüm yükünü araştırmak istedik. Çalışmaya Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Nefrolojisi Bilim Dalma ekim 1996 ile mayıs 1997 tarihleri arasında ilk başvuran veya en az 6 ay steroid tedavisi almayan relaps ile başvuran MLH tanısı almış 12 çocuk alındı. Bu çocukların 7'si erkek, 5'i kızdır. Yaş dağılımları 2 ile 12 yaş arasında olup, yaş ortalamaları 5.25 ± 3.46 yıldır. Çalışmaya alman çocuklarda klinik ve laboratuvar bulguları (ödem, >40 mg / m 2 / saat ağır proteinüri, hipoproteinemi, hiperlipidemi ve selektif proteinini varlığı yanısıra makroskobik hematüri, hipokomplementemi, üre ve kreatinin yükseldiği göstermemesi) ile MLH düşünüldü. Relaps ile gelen en az 6 ay steroid tedavisi almamış 9 hastaya böbrek biyopsisi yapılarak MLH tanısı doğrulandı. Tüm hastaların ideal ağırlıkları saptandı ve 3 evrede değerlendirildi (A,B,C). A evresi: Başlangıçta, klinik ödemi olan, steroid kullanmayan, normal sodyum diyeti alan hastalar B evresi: İdeal ağırlığa göre hesaplanan kilo artışının yarısına inildiği, 10-20 mmol/gün düşük sodyum diyeti, diüretik alan hastalar 81C evresi: Ödemin kaybolduğu, düşük sodyumlu 10-20 mmol/gün diyet, steroid yada diüretik alan hastalar Çalışmadaki hastaların tümünde A, B, C evrelerinde ağırlık ve kan basınçları saptanarak, 12-14 saatlik açlıktan sonra serum ve plazma örnekleri alındı. Serum total protein, albumin, üre, kreatinin, sodyum, potasyum, kompleman (C3), kan osmolaritesi, serum aldosteron, plazma renin aktivitesi, plazma atrial natriüretik peptid ve eş zamanlı toplanan 24 saatlik idrarda sodyum, potasyum, üre, kreatinin, osmolarite, protein çalışıldı. Ayrıca spot idrarda diğer rutin tetkikler yapıdı. Hastaların İVK çaplan ve sol atrium çapı iki yönlü doppler ekokardiyografî ile ölçüldü ve İVK indeksi: İVK çapı / vücut yüzeyi (mm/m2), İVK kollapsibilite indeksi: (Ekspiryum İVK çapı - İnspiryum İVK çapı) / (Ekspiryum İVK çapı) x 100, Sol atriyum çapı : sol atriyum çapı / vücut yüzeyi (cm/m2) ile hesaplandı. Telegrafileri çekilerek kardiyotorasik oranlan (KTO) saptandı. RIA yöntemi ile aldosteron (DPC- aldosteron kiti), PRA (Biodata renin MAIA kiti), ANP (Amersham ANP Kiti) tetkikleri yapıldı. Serum üre, kreatinin, total protein, albumin otoanalizörle ölçüldü. Kan ve idrar osmolariteleri donma noktası esasma göre Advenced DigiMatic Osmometer ile saptandı. Serum ve idrarda sodyum, potasyum spotlyte cihazı ile idrar proteini ise modifîye purdy yöntemi ile saptandı. 21 sağlıklı çocuk kontrol grubunu oluşturdu. Bu çocukların yaş dağılımlan 2 ile 10 yaş arasında değişmekte olup, yaş ortalamalan 6.5 ± 2.4 yıldır. Hasta gruplan kendi aralannda nonparametrik friedman testi, hasta ve kontrol gruplan arasındaki karşılaştırmalar ise Mann-Whitnay U testi kullanılarak yapıldı. p< 0.05 anlamlı değer olarak kabul edildi. Hastaların tümünde başlangıçta ortalama ağırlık ideal ağırlıktan %13±7 yüksek saptandı. B ve C evrelerinde istatiksel olarak anlamlı azalma göstermiştir. 82Evre A'da ortalama diyastolik kan basıncı kontrol grubuna göre anlamlı yüksek saptanmıştır. Serum total proteini, serum albumini, CrCl, FENa, GFH kontrol grubuyla karşılaştınldığmda istatiksel olarak anlamlı düşük bulunmuştur. Renin, aldosteron yüksek saptanırken atriyal natriüretik peptid normal saptanmıştır. IVKK-Î kontrol grubuna göre anlamlı düşük saptanırken İVK-İ, SAÇ, KTO'larmda farklılık saptanmamıştır. Ödemin azaldığı evre B'de serum total proteini ve serum albumini artmıştır. FENa ve idrar sodyum eksreyonu anlamlı artış göstermiş ancak kontrol grubuna göre düşüklük devam etmiştir. Buna karşın renin, aldosteron, CrCl'leri kontrollerden farksız hale gelirken İVK-İ, İVKK-İ, SAÇ, KTO ve ANP değerleri normal saptanmıştır. Diyastolik kan basıncındaki yükseklik evre B'de de sürmüştür. Ödemin ortadan kalktığı evre C'de Kan basınçları, serum albumini, aldosteron, ANP, İVK-İ, İVKK-İ, SAÇ, KTO'lan ile kontrol grubu arasında anlamlı farklılık bulunmazken renin seviyelerinde yükselme gözlenmiştir. CrCl' sinde istatiksel anlamlı artış olurken FENa artmasına rağmen düşüklük sürmüştür. Tüm evrelerde İVK-İ, SAÇ ve KTO'lanmn normal olmasının yanısıra ödemin azaldığı evrede renin, aldostron, ANP değerlerinin kontrollerden farksız saptanması hastalarımızda kan volümü artışının olmadığım göstermiştir. Minimal lezyon nefrotik sendromlu hastalarda intravasküler volümün değerlendirilmesinde uygulanması kolay ve non invaziv bir metod olan İVK- İ'leri kullanılabilir. 83 92

ÖZET Son dönem böbrek yetmezliği nedeniyle KHD programında olan hastalar, özellikle HD sırasında membran biyouyumsuzluğuna bağlı olduğu düşünülen birçok olumsuzluk yaşamaktadır. Erken ve geç dönemde ortaya çıkan değişiklikleri minimuma indirmek için, daha uyumlu membran arayışı sürmektedir. Bu çalışmada hemodiyaliz membranlaraun biyouyumsuzluğunu değerlendirmede, PAF ve LTB4 mediatörlerinin, kullanılan diğer parametrelere göre etkinliğinin, etkilenmede öncelik sırasındaki yerinin ve farklı membranların biyouyumluluğunun değerlendirilmesindeki yerinin araştırılması amaçlanmıştır. Çalışmaya Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD, Çocuk Nefrolojisi Bilim Dalı'nda kronik FID programında izlenen 4'ü kız, T si erkek olmak üzere toplam 11 hasta çocuk alınmıştır. Hastaların yaş dağılımları 8-18 yıl arasında olup, yaş ortalamaları 13,6 ± 3,3 yıldır. Olguları kronik böbrek yetmezliğine götüren nedenler olarak 4 olguda reflu nefropatisi, 2 olguda genetik sendrom, 1 olguda RPGN, 1 olguda kronik glomerulonefrit, 1 olguda renal hipoplazi ve 1 olguda nefrolitiasis tamları saptanmıştır. Çalışmaya 9'u kız, 3'ü erkek olmak üzere 12 sağlıklı çocuk kontrol olarak alınmıştır. Yaş dağılımları 2-12 yıl arasında olup, ortalama 8,2 ± 3,5 yıldır. 118Olgular her iki diyalizer ile ikişer hafta diyalize alınmış, çalışılacak örnekler, 2. haftanın son seansında alınmıştır. Kan örnekleri HD başlangıcında (0') arteriel iğneden, HD'm l'inci dakikasında (T), diyalizer sonrası venöz tüpten ve 2,5 saatlik HD seansının bitiminden 1 saat sonra (210 ') venöz yoldan alınmıştır. Kan örneklerinde KKH, Hb, Hct, MCV, MCH, MCHC, trombosit, lökosit elektronik sayıcı ile kantitatif olarak sayılmıştır. Giemsa ile boyanan periferik yaymadan elde edilen formül lökosit yardımıyla, lenfosit ve nötrofillerin sayıları hesaplanmıştır. Lenfosit alt grupları `dual color.flowcytometric` yöntemle saptanıp, sayısal lenfosit değerleri yardımıyla subgraplann sayısal değerleri bulunmuştur. CRP, C3, C4 nefelometre ile, PFB, PAF ve LTB4 düzeyleri HPLC + RIA yöntemi ile çalışılmıştır. Sonuçlar student t testi ile değerlendirilmiş; aynı membran ile zamana göre değişiklikler aranırken de paired t test kullanılmıştır. Birinci dakikada komplemanın alternatif yolunun elemanı olan PFB'nin kuprofan membran ile C3'e yansımayan bir değişme gösterdiği ve her ila membran ile geçici karakterde trombositopeni ve nötropeniye bağlı lökopeninin başladığı görülmüştür. Her iki membran ile hastaların T, B, CD4 ve CD8 lenfosit sayılan, normale göre düşük bulunmuş; ancak HD sırasında değişiklik görülmemiştir. B lenfositler için `plaque forming cell helper` hücreler olan CD4+Leu8+ T lenfositlerin her iki membran ile de düşük saptanmasının, B lenfositlerde görülen düşüklüğün nedeni olabileceği düşünülmüştür. Supresör indüser olan CD4+Leu8- hücrelerin bazal değerlerinde kuprofan membran ile görülen 119düşüklüğün, supresör hücrelerde indükleme yetersizliğine yol açabileceği düşünülmüştür. Kuprofan membran ile diyaliz, aktif T lenfositlerde zamana göre ve IL-2R ekspresyonunda kontrol grubuna göre artışa ve NK hücrelerde kontrola göre sayısal azalmaya neden olmuştur. Bu özellik membranlar için biyouyumsuzluk kriteri olarak görülmüştür. Lökositlerin adhezyon molekülü olan LFA-1 taşıyan lenfosit sayısal düzeyinin her İM membran ile de normalden düşük iken, kuprofan membran ile diyaliz sonrasında bir miktar yükseldiği görülmüştür. PAF ve LTB4 mediatörlerinin bazal değerleri her iki membran ile normalden yüksek bulunmuştur. HD'in birinci dakikasında Ku membran ile daha belirgin olmak üzere, anlamlı artış saptanmıştır. HD sonrası ve HD öncesi alman bazal değerlerin normalden yüksek bulunması aktivasyonun HD sonrasında da tamamen yatışmadığım düşündürmektedir. Sonuç olarak, bu çalışmada elde edilen bulgularla HD'in çok erken döneminde biyouyumsuzluğu değerlendirmede trombosit, PAF ve LTB4'ün değerli ve erken göstergeler olduğu kabul edilmiştir. Ancak farklı membranların biyouyumsuzluğunu ayırt etmede sadece PAF ve LTB4'ün daha güçlü parametre oldukları kanısına varılmıştır. 120 144