Search

Your search keyword '"Mélanie Campana"' showing total 12 results
Start Over Author "Mélanie Campana"
12 results on '"Mélanie Campana"'

1. Inhibition of central de novo ceramide synthesis restores insulin signaling in hypothalamus and enhances β-cell function of obese Zucker rats

Author

Mélanie Campana, Lara Bellini, Claude Rouch, Latif Rachdi, Nicolas Coant, Noémie Butin, Cécile L. Bandet, Erwann Philippe, Kelly Meneyrol, Nadim Kassis, Julien Dairou, Eric Hajduch, Benoit Colsch, Christophe Magnan, and Hervé Le Stunff

Subjects
Internal medicine, RC31-1245
Abstract

Objectives: Hypothalamic lipotoxicity has been shown to induce central insulin resistance and dysregulation of glucose homeostasis; nevertheless, elucidation of the regulatory mechanisms remains incomplete. Here, we aimed to determine the role of de novo ceramide synthesis in hypothalamus on the onset of central insulin resistance and the dysregulation of glucose homeostasis induced by obesity. Methods: Hypothalamic GT1-7 neuronal cells were treated with palmitate. De novo ceramide synthesis was inhibited either by pharmacological (myriocin) or molecular (si-Serine Palmitoyl Transferase 2, siSPT2) approaches. Obese Zucker rats (OZR) were intracerebroventricularly infused with myriocin to inhibit de novo ceramide synthesis. Insulin resistance was determined by quantification of Akt phosphorylation. Ceramide levels were quantified either by a radioactive kinase assay or by mass spectrometry analysis. Glucose homeostasis were evaluated in myriocin-treated OZR. Basal and glucose-stimulated parasympathetic tonus was recorded in OZR. Insulin secretion from islets and β-cell mass was also determined. Results: We show that palmitate impaired insulin signaling and increased ceramide levels in hypothalamic neuronal GT1-7 cells. In addition, the use of deuterated palmitic acid demonstrated that palmitate activated several enzymes of the de novo ceramide synthesis pathway in hypothalamic cells. Importantly, myriocin and siSPT2 treatment restored insulin signaling in palmitate-treated GT1-7 cells. Protein kinase C (PKC) inhibitor or a dominant-negative PKCζ also counteracted palmitate-induced insulin resistance. Interestingly, attenuating the increase in levels of hypothalamic ceramides with intracerebroventricular infusion of myriocin in OZR improved their hypothalamic insulin-sensitivity. Importantly, central myriocin treatment partially restored glucose tolerance in OZR. This latter effect is related to the restoration of glucose-stimulated insulin secretion and an increase in β-cell mass of OZR. Electrophysiological recordings also showed an improvement of glucose-stimulated parasympathetic nerve activity in OZR centrally treated with myriocin. Conclusion: Our results highlight a key role of hypothalamic de novo ceramide synthesis in central insulin resistance installation and glucose homeostasis dysregulation associated with obesity. Keywords: Ceramide, Lipotoxicity, Hypotalamus, Insulin resistance, Insulin secretion

Published
2018
Full Text
View/download PDF

2. Brain Ceramide Metabolism in the Control of Energy Balance

Author

Céline Cruciani-Guglielmacci, Miguel López, Mélanie Campana, and Hervé le Stunff

Subjects
hypothalamus, lipid sensing, lipotoxicity, ceramides, energy homeostasis, Physiology, QP1-981
Abstract

The regulation of energy balance by the central nervous system (CNS) is a key actor of energy homeostasis in mammals, and deregulations of the fine mechanisms of nutrient sensing in the brain could lead to several metabolic diseases such as obesity and type 2 diabetes (T2D). Indeed, while neuronal activity primarily relies on glucose (lactate, pyruvate), the brain expresses at high level enzymes responsible for the transport, utilization and storage of lipids. It has been demonstrated that discrete neuronal networks in the hypothalamus have the ability to detect variation of circulating long chain fatty acids (FA) to regulate food intake and peripheral glucose metabolism. During a chronic lipid excess situation, this physiological lipid sensing is impaired contributing to type 2 diabetes in predisposed subjects. Recently, different studies suggested that ceramides levels could be involved in the regulation of energy balance in both hypothalamic and extra-hypothalamic areas. Moreover, under lipotoxic conditions, these ceramides could play a role in the dysregulation of glucose homeostasis. In this review we aimed at describing the potential role of ceramides metabolism in the brain in the physiological and pathophysiological control of energy balance.

Published
2017
Full Text
View/download PDF

4. Protective role of the ELOVL2/docosahexaenoic acid axis in glucolipotoxicity-induced apoptosis in rodent beta cells and human islets

Author

Hervé Le Stunff, Kelly Meneyrol, Nadim Kassis, Mark Ibberson, Julien Véret, Christophe Magnan, Lara Bellini, Isabelle Hainault, Jessica Denom, Céline Cruciani-Guglielmacci, Véronique Lenoir, Piero Marchetti, Agnieszka Blachnio-Zabielska, Mélanie Campana, Marta Chacinska, Carina Prip-Buus, Marco Bugliani, Bernard Thorens, Claude Rouch, Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative (BFA (UMR_8251 / U1133)), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Department of Clinical and Experimental Medicine [Pisa, Italy], University of Pisa [Italy], Centre de Recherche des Cordeliers (CRC), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), FACULTAD DE CIENCIAS Y FILOSOFIA, Swiss Institute of Bioinformatics [Lausanne] (SIB), Université de Lausanne (UNIL), Medical University of Bialystok, Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Laboratoire de physiopathologie de la nutrition (LPN), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), SIB Swiss Institute of Bioinformatics, and Université de Lausanne

Subjects
AMPK, 0301 basic medicine, medicine.medical_specialty, Ceramide, Docosahexaenoic Acids, Fatty Acid Elongases, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, [SDV]Life Sciences [q-bio], Palmitates, Apoptosis, 030209 endocrinology & metabolism, Pancreatic beta cells, Islets of Langerhans, Mice, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, Endocrinology, 0302 clinical medicine, Carnitine palmitoyltransferase 1, Downregulation and upregulation, ELOVL2, Acetyltransferases, Insulin-Secreting Cells, Internal medicine, Internal Medicine, medicine, Animals, Glucose homeostasis, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, chemistry.chemical_classification, food and beverages, Fatty acid, Type 2 diabetes, DHA, Glucolipotoxicity, Diabetes and Metabolism, Mitochondrial β-oxidation, Glucose, 030104 developmental biology, chemistry, Docosahexaenoic acid, Beta cell, Oxidation-Reduction, Etomoxir
Abstract

Dietary n-3 polyunsaturated fatty acids, especially docosahexaenoic acid (DHA), are known to influence glucose homeostasis. We recently showed that Elovl2 expression in beta cells, which regulates synthesis of endogenous DHA, was associated with glucose tolerance and played a key role in insulin secretion. The present study aimed to examine the role of the very long chain fatty acid elongase 2 (ELOVL2)/DHA axis on the adverse effects of palmitate with high glucose, a condition defined as glucolipotoxicity, on beta cells. We detected ELOVL2 in INS-1 beta cells and mouse and human islets using quantitative PCR and western blotting. Downregulation and adenoviral overexpression of Elovl2 was carried out in beta cells. Ceramide and diacylglycerol levels were determined by radio-enzymatic assay and lipidomics. Apoptosis was quantified using caspase-3 assays and poly (ADP-ribose) polymerase cleavage. Palmitate oxidation and esterification were determined by [U-14C]palmitate labelling. We found that glucolipotoxicity decreased ELOVL2 content in rodent and human beta cells. Downregulation of ELOVL2 drastically potentiated beta cell apoptosis induced by glucolipotoxicity, whereas adenoviral Elovl2 overexpression and supplementation with DHA partially inhibited glucolipotoxicity-induced cell death in rodent and human beta cells. Inhibition of beta cell apoptosis by the ELOVL2/DHA axis was associated with a decrease in ceramide accumulation. However, the ELOVL2/DHA axis was unable to directly alter ceramide synthesis or metabolism. By contrast, DHA increased palmitate oxidation but did not affect its esterification. Pharmacological inhibition of AMP-activated protein kinase and etomoxir, an inhibitor of carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1), the rate-limiting enzyme in fatty acid β-oxidation, attenuated the protective effect of the ELOVL2/DHA axis during glucolipotoxicity. Downregulation of CPT1 also counteracted the anti-apoptotic action of the ELOVL2/DHA axis. By contrast, a mutated active form of Cpt1 inhibited glucolipotoxicity-induced beta cell apoptosis when ELOVL2 was downregulated. Our results identify ELOVL2 as a critical pro-survival enzyme for preventing beta cell death and dysfunction induced by glucolipotoxicity, notably by favouring palmitate oxidation in mitochondria through a CPT1-dependent mechanism.

Published
2018

5. Ceramide Transporter CERT Is Involved in Muscle Insulin Signaling Defects Under Lipotoxic Conditions

Author

Erwann Philippe, Athanassia Sotiropoulos, Hervé Le Stunff, Agnieszka Blachnio-Zabielska, Julien Véret, Paola Giussani, Fabienne Foufelle, Cécile L Bandet, Maxime Poirier, Xavier Le Liepvre, Olivier Bourron, Pascal Ferré, Eric Hajduch, Raphaëlle Ballaire, Jan Górski, Dušan Berkeš, Rana Mahfouz, Mélanie Campana, Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition = Institute of cardiometabolism and nutrition (ICAN), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Sorbonne Université (SU), Centre de Recherche des Cordeliers (CRC), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Institut Cochin (IC UM3 (UMR 8104 / U1016)), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Pathogenèse cellulaire et clinique du diabète (CRC - Inserm U1138), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Università degli Studi di Milano-Bicocca [Milano] (UNIMIB), Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France, Nutrition, diabète et cerveau, Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Bialystok Med Univ, Virologie et Immunologie Moléculaire, Faculté des Sciences Pharmaceutiques, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Francois Rabelais [Tours], Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S_1138 / U1138)), École pratique des hautes études (EPHE)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Service de diabétologie [CHU Pitié-Salpétrière], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP], Slovak University of Technology in Bratislava, Department of Physiology, Medical University of Bialystok, Pathologies nutritionnelles et métaboliques : obésité et diabète, Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-IFR58-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative (BFA (UMR_8251 / U1133)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Centre de Recherche des Cordeliers (CRC (UMR_S 872)), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition = Research Unit on Cardiovascular and Metabolic Diseases (ICAN), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Institut de Cardiométabolisme et Nutrition = Institute of Cardiometabolism and Nutrition [CHU Pitié Salpêtrière] (IHU ICAN), CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Università degli Studi di Milano-Bicocca = University of Milano-Bicocca (UNIMIB), Medical University of Białystok (MUB), Service de Diabétologie [CHU Pitié-Salpétrière], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Hajduch, Eric, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Université de Paris (UP), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)

Subjects
0301 basic medicine, Adult, Male, Ceramide, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, medicine.medical_treatment, Golgi Apparatus, Mice, Transgenic, [SDV.BC.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC], Protein Serine-Threonine Kinases, Ceramides, Endoplasmic Reticulum, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, Mice, Insulin resistance, Internal Medicine, medicine, [SDV.BC.BC] Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC], Myocyte, Animals, Humans, Insulin, Cells, Cultured, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, biology, Muscles, Fatty Acids, medicine.disease, Sphingolipid, Cell biology, Mice, Inbred C57BL, Insulin receptor, 030104 developmental biology, chemistry, Lipotoxicity, biology.protein, Signal transduction, Insulin Resistance, Signal Transduction
Abstract

International audience; One main mechanism of insulin resistance (IR), a key feature of type 2 diabetes, is the accumulation of saturated fatty acids (FAs) in the muscles of obese patients with type 2 diabetes. Understanding the mechanism that underlies lipid-induced IR is an important challenge. Saturated FAs are metabolized into lipid derivatives called ceramides, and their accumulation plays a central role in the development of muscle IR. Ceramides are produced in the endoplasmic reticulum (ER) and transported to the Golgi apparatus through a transporter called CERT, where they are converted into various sphingolipid species. We show that CERT protein expression is reduced in all IR models studied because of a caspase-dependent cleavage. Inhibiting CERT activity in vitro potentiates the deleterious action of lipotoxicity on insulin signaling, whereas overexpression of CERT in vitro or in vivo decreases muscle ceramide content and improves insulin signaling. In addition, inhibition of caspase activity prevents ceramide-induced insulin signaling defects in C2C12 muscle cells. Altogether, these results demonstrate the importance of physiological ER-to-Golgi ceramide traffic to preserve muscle cell insulin signaling and identify CERT as a major actor in this process.

Published
2018

6. Rôle des céramides hypothalamiques dans la dérégulation de l’homéostasie glucidique durant l’installation de l’obésité

Author

H. Le Stunff, Christophe Magnan, Claude Rouch, Mélanie Campana, Kelly Meneyrol, and Lara Bellini

Subjects
Nutrition and Dietetics, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Internal Medicine
Abstract

Introduction et but de l’etude Des etudes montrent que l’accumulation de lipides dans l’hypothalamus serait responsable de l’installation d’une lipotoxicite centrale. Ce phenomene pourrait jouer un role dans l’apparition d’une insulinoresistance peripherique et du diabete de type 2 en deregulant le controle nerveux de l’homeostasie glucidique. L’accumulation des ceramides est impliquee dans le developpement d’une lipotoxicite des tissus peripheriques. L’objectif de cette etude est de determiner le role du metabolisme des ceramides au niveau hypothalamique dans l’installation d’une insulinoresistance centrale et d’etudier les mecanismes impliques. Nous avons determine le role du metabolisme des ceramides hypothalamiques dans la deregulation de l’homeostasie glucidique induite par l’obesite. Materiel et methodes L’installation d’une insulinoresistance centrale est etudiee a l’aide d’approches in vitro, en utilisant des cellules hypothalamiques de souris GT1-7 traitees avec 1 mM de palmitate (acide gras sature) pendant 24 h. L’insulinoresistance est mesuree par quantification d’Akt phosphorylee (western blot). Les ceramides sont quantifies par lipidomique, l’expression d’ARNm codant pour les genes de la voie de synthese de novo des ceramides par qRT-PCR. Des rats Zucker obeses sont perfuses avec la myriocine (inhibiteur de la synthese de novo des ceramides) en ICV pendant 21 jours. Des tests de sensibilite a l’insuline et de tolerance au glucose sont realises. A la fin du traitement, ils recoivent une injection ICV d’insuline, l’insulinoresistance hypothalamique est mesuree et les ceramides sont quantifies. Les ilots de Langerhans sont isoles pour des tests de secretion d’insuline in vitro. Resultats et analyse statistique Nous avons mis en evidence une insulinoresistance dans la lignee hypothalamique GT1-7 traitees avec le palmitate qui s’accompagne d’une accumulation de ceramides. En presence de myriocine, les ceramides ne sont plus accumules et le l’insulinoresistance induite par le palmitate est contre-carree. L’action insulinoresistante des ceramides a la peripherie est connue pour etre mediee par la PKC ζ. En utilisant un inhibiteur et un virus contre PKC ζ, nous avons egalement montre que le palmitate n’est plus capable d’induire une insulinoresistance et ce malgre la presence d’une accumulation de ceramides. Chez le rat Zucker obese, nous mise en evidence une accumulation de ceramides hypothalamiques qui est contre-carree par la myriocine. Ceci est associe avec une amelioration de la sensibilite a l’insuline dans l’hypothalamus. De facon, interessante, ces animaux ameliorent leur tolerance au glucose associe a une augmentation de la secretion d’insuline. Les ilots de Langerhans isoles a partir de ces rats presentent une capacite secretoire augmentee lors du traitement avec la myriocine. Conclusion Au final, notre etude revele que la lipotoxicite hypothalamique est associee a une accumulation de ceramides dans cette structure, responsable de l’installation d’une insulinoresistance. Ces resultats mettent egalement en evidence le role cle du metabolisme des ceramides au niveau de l’hypothalamus dans la deregulation du controle nerveux de l’homeostasie glucidique induit par l’obesite.

Published
2018

7. The suppression of hepatic glucose production improves metabolism and insulin sensitivity in subcutaneous adipose tissue in mice

Author

Sylvie Casteras, Hervé Guillou, Fabienne Rajas, Fanny Vulin, Aya Abdul-Wahed, Gilles Mithieux, Amandine Gautier-Stein, Luciano Pirola, Hervé Le Stunff, Maud Soty, Mélanie Campana, Nutrition et cerveau (U1213, U855), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), ToxAlim (ToxAlim), Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative (BFA (UMR_8251 / U1133)), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut de Biologie Intégrative de la Cellule (I2BC), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris Sud (Paris 11), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Cardiovasculaire, métabolisme, diabétologie et nutrition (CarMeN), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Fondation pour la recherche medicale [DRM20121220448], Lyon-Est [IFR62], Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris-Saclay, Toxicologie Intégrative & Métabolisme (ToxAlim-TIM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INPT - EI Purpan), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées-Université Fédérale Toulouse Midi-Pyrénées, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Hospices Civils de Lyon (HCL)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), ToxAlim ( ToxAlim ), Institut National Polytechnique [Toulouse] ( INP ) -Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ) -Université Paul Sabatier - Toulouse 3 ( UPS ) -Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse, UMR8251 Unité de biologie fonctionnelle et adaptative (BFA), Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Institut de Biologie Intégrative de la Cellule ( I2BC ), Université Paris-Saclay-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives ( CEA ) -Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ), Commissariat à l'Energie Atomique et aux Energies Alternatives, Cardiovasculaire, métabolisme, diabétologie et nutrition ( CarMeN ), Institut National de la Recherche Agronomique ( INRA ) -Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon ( INSA Lyon ), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées ( INSA ) -Institut National des Sciences Appliquées ( INSA ) -Hospices Civils de Lyon ( HCL ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse (ENVT), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National Polytechnique (Toulouse) (Toulouse INP), Université de Toulouse (UT)-Ecole d'Ingénieurs de Purpan (INP - PURPAN), Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université Toulouse III - Paul Sabatier (UT3), and Université de Toulouse (UT)-Université de Toulouse (UT)

Subjects
0301 basic medicine, Male, obesity, FGF21, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, medicine.medical_treatment, [SDV]Life Sciences [q-bio], Adipose tissue, Mice, Adipose Tissue, Brown, Insulin-Secreting Cells, insulin resistance, glucose 6-phosphatase, steatosis, Insulin, Mice, Knockout, hepatokines, biology, Fatty liver, adipose tissue, Monoglycerides, Female, Glucose 6-phosphatase, medicine.medical_specialty, Adipose Tissue, White, Lipolysis, Subcutaneous Fat, Diet, High-Fat, liver, fatty acids, 03 medical and health sciences, Insulin resistance, Diabetes mellitus, Internal medicine, Internal Medicine, medicine, Animals, [ SDV ] Life Sciences [q-bio], business.industry, Growth factor, hepatic glucose, medicine.disease, Lipid Metabolism, Mice, Inbred C57BL, 030104 developmental biology, Endocrinology, Glucose, biology.protein, production, Steatosis, business, Energy Metabolism
Abstract

Despite the strong correlation between non-alcoholic fatty liver disease and insulin resistance, hepatic steatosis is associated with greater whole-body insulin sensitivity in several models. We previously reported that the inhibition of hepatic glucose production (HGP) protects against the development of obesity and diabetes despite severe steatosis, thanks to the secretion of specific hepatokines such as fibroblast growth factor 21 (FGF21) and angiopoietin-related growth factor. In this work, we focused on adipose tissue to assess whether liver metabolic fluxes might, by interorgan communication, control insulin signalling in lean animals. Insulin signalling was studied in the adipose tissue of mice lacking the catalytic subunit of glucose 6-phosphatase, the key enzyme in endogenous glucose production, in the liver (L-G6pc (-/-) mice). Morphological and metabolic changes in the adipose tissues were characterised by histological analyses, gene expression and protein content. Mice lacking HGP exhibited improved insulin sensitivity of the phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway in the subcutaneous adipose tissue associated with a browning of adipocytes. The suppression of HGP increased FGF21 levels in lean animals, and increased FGF21 was responsible for the metabolic changes in the subcutaneous adipose tissue but not for its greater insulin sensitivity. The latter might be linked to an increase in the ratio of monounsaturated to saturated fatty acids released by the liver. Our work provides evidence that HGP controls subcutaneous adipose tissue browning and insulin sensitivity through two pathways: the release of beneficial hepatokines and changes in hepatic fatty acids profile.

Published
2016

8. Targeting sphingolipid metabolism in the treatment of obesity/type 2 diabetes

Author

Mélanie Campana, Hervé Le Stunff, Julien Véret, Aurélie Carlier, Christophe Magnan, Rana Mahfouz, Eric Hajduch, Lara Bellini, Université Sorbonne Paris Cité (USPC), Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Centre de Recherche des Cordeliers (CRC), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition = Institute of cardiometabolism and nutrition (ICAN), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Laboratoire de physiopathologie de la nutrition (LPN), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Unité de Biologie Fonctionnelle et Adaptative (BFA (UMR_8251 / U1133)), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-École pratique des hautes études (EPHE)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [APHP]-Sorbonne Université (SU), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-École Pratique des Hautes Études (EPHE), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition = Research Unit on Cardiovascular and Metabolic Diseases (ICAN), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Institut de Cardiométabolisme et Nutrition = Institute of Cardiometabolism and Nutrition [CHU Pitié Salpêtrière] (IHU ICAN), CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], and Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)

Subjects
medicine.medical_specialty, Ceramide, medicine.medical_treatment, Clinical Biochemistry, Adipose tissue, 030209 endocrinology & metabolism, Apoptosis, [SDV.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology, Biology, Ceramides, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Insulin resistance, Internal medicine, Drug Discovery, medicine, Animals, Humans, Sphingosine-1-phosphate, Obesity, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 030304 developmental biology, Pharmacology, 0303 health sciences, Sphingolipids, Insulin, Fatty Acids, medicine.disease, Sphingolipid, 3. Good health, Endocrinology, Lipotoxicity, chemistry, Diabetes Mellitus, Type 2, Molecular Medicine, Steatosis, Insulin Resistance, Signal Transduction
Abstract

Obesity is a major factor that is linked to the development of type 2 diabetes (T2D). Excess circulating fatty acids (FAs), which characterize obesity, induce insulin resistance, steatosis, β cells dysfunction and apoptosis. These deleterious effects have been defined as lipotoxicity.FAs are metabolized to different lipid species, including ceramides which play a crucial role in lipotoxicity. The action of ceramides on tissues, such as muscle, liver, adipose tissue and pancreatic β cells, during the development of T2D will also be reviewed. In addition, the potential antagonist action of other sphingolipids, namely sphingoid base phosphates, on lipotoxicity in skeletal muscle and β cells will be addressed.Ceramide is a critical mediator to the development of T2D linked to obesity. Targeting proteins involved in ceramide's deleterious action has not been possible due to their involvement in many other intracellular signaling pathways. A possible means of counteracting ceramide action would be to prevent the accumulation of the specific ceramide species involved in both insulin resistance and β-cell apoptosis/dysfunction. Another possibility would be to adjust the dynamic balance between ceramide and sphingoid base phosphate, both known to display opposing properties on the development of T2D-linked obesity.

Published
2015

10. O61 Rôle de l’élongase 2 dans la régulation du dysfonctionnement et de l’apoptose des cellules β pancréatiques induite par la gluco-lipotoxicité

Author

H. Le Stunff, Mélanie Campana, Julien Véret, Lara Bellini, Céline Cruciani-Guglielmacci, Christophe Magnan, C. Kargar, Mark Ibberson, and Nadim Kassis

Subjects
Endocrinology, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Internal Medicine, General Medicine
Abstract

Introduction Le programme IMIDIA (www.imidia.org/) a pour but d'identifier de nouveaux facteurs regulant le dysfonctionnement des cellules s pancreatiques induit par l'obesite. Pour cela, six souches differentes de souris ont ete soumises a un regime riche en lipide et une analyse transcriptomique des ilots de Langerhans a ete realisee. L'analyse bio-informatique a correle l'expression de l'elongase des acides gras a tres longue chaine 2 (Elovl2) dans l'ilot et l'intolerance au glucose. Cette enzyme intervient dans la production d'un acide gras poly-insature, l'acide docosahexanoique (DHA). Au cours de cette etude, nous avons etudie le role d'Elovl2 dans le dysfonctionnement de la cellule s induit par les acides gras satures et de fortes concentrations de glucose, un phenomene appele gluco-lipotoxicite. Materiels et methodes Les cellules s pancreatique (INS-1 et MIN6) ou des ilots de souris isoles ont ete incubes avec 0,4mm de palmitate et 30mm de glucose. L'expression des elongases a ete determinee par PCR quantitative et Western-Blot. Le role de l'Elovl2 a ete determine par l'ajout de son produit, le DHA, sur les cellules s. La secretion de l'insuline (test ELISA) et l'apoptose (mesures de l'activite caspase-3/7) des cellules s pancreatiques ont ete analysees. La production de ceramide a ete determinee par un test DAG kinase. Resultats La gluco-lipotoxicite stimule l'expression de l'elongase 6 alors qu'elle inhibe celle d'Elovl2 dans les cellules s. L'addition de DHA dans le milieu d'incubation permet de restaurer partiellement la secretion d'insuline et d'inhiber l'activation des caspases-3/7 induite par la glcuo-lipotoxicite. Enfin, nous avons montre que l'addition de DHA inhibe la production de ceramides induite par la gluco-lipotoxicite. Conclusion Nos resultats mettent en evidence que l'Elovl2, via la production de DHA, serait capable de contrecarrer les effets deleteres de la gluco-lipotoxicite, en particulier en bloquant la synthese de ceramides. Declaration d’interet Les auteurs declarent ne pas avoir d'interet direct ou indirect (financier ou en nature) avec un organisme prive, industriel ou commercial en relation avec le sujet presente.

Published
2015

11. PO17 Rôle des céramides au niveau de l’hypothalamus dans la dérégulation de l’homéostasie glucidique durant l’installation de l’obésité

Author

H. Le Stunff, Claude Rouch, Mélanie Campana, Nadim Kassis, Christophe Magnan, Nicolas Coant, Erwann Philippe, and Stéphanie Migrenne

Subjects
Endocrinology, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Internal Medicine, General Medicine
Abstract

Introduction Des etudes recentes ont montre que l'accumulation de lipides dans l'hypothalamus serait responsable de l'installation d'une lipotoxicite centrale. Ce phenomene pourrait jouer un role dans l'apparition d'une insulinoresistance et du diabete en deregulant le controle nerveux de l'homeostasie glucidique. Il a ete montre que l'accumulation des ceramides joue un role preponderant dans le developpement d'une lipotoxicite au niveau des tissus peripheriques. Nos resultats preliminaires ont montre que la perfusion de saindoux, compose principalement d'acides gras satures, directement dans le cerveau, conduit a une insulino-resistance peripherique associee a une accumulation de ceramides dans l'hypothalamus. Materiels et methodes Afin etudier la chronologie qui existe entre l'installation d'une insulino-resistance centrale et peripherique, nous avons decide d'etudier les effets d'un acide gras sature, le palmitate sur l'insulino-resistance centrale a l'aide d'approches in vitro (cellules hypothalamiques) et in vivo (rat). Resultats Nous avons pu mettre en evidence un phenomene d'insulino-resistance centrale in vitro en reponse au palmitate qui s'accompagne d'une accumulation de ceramides. Certains ARNm codant pour les enzymes de la voie de synthese de novo des ceramides etant augmentes a la suite de ces traitements, nous avons decide d'inhiber cette voie avec la myriocine. En presence de myriocine, ce phenomene d'insulino-resistance centrale est partiellement contrecarre. Chez le rat, nous avons pu observer le meme phenomene d'insulino-resistance centrale en reponse a une perfusion dans la carotide de palmitate. Cette insulino-resistance s'accompagne a son tour d'une accumulation de ceramides dans l'hypothalamus. Conclusion Au final, notre etude revele que les acides gras satures induisent une accumulation de ceramides dans l'hypothalamus. De facon interessante, cette accumulation est responsable de l'installation d'une insulino-resistance hypothalamique. Ces resultats mettent en evidence le role cle du metabolisme des ceramides dans la deregulation du controle nerveux de l'homeostasie glucidique observe au cours de l'obesite.

Published
2014

Catalog

Books, media, physical & digital resources
See catalog results