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Die Immuntherapie ist in den letzten Jahren zu einer wichtigen Säule in der Therapie onkologischer und hämatologischer Erkrankungen herangewachsen und steht heutzutage neben der Chirurgie, Chemotherapie, Bestrahlung und den zielgerichteten molekularen Therapien für die therapeutische Versorgung dieser Erkrankungen zur Verfügung. Bei den Immuntherapien ist es das Ziel das körpereigene Immunsystem zu aktivieren, damit dieses befähigt wird eine gezielte Immunantwort gegen den Tumor oder die hämatologische Erkrankung zu erzielen. Die klinische Anwendung von Checkpoint-Inhibitoren, welche zuletzt in den klinischen Leitlinien diverser onkologischer Erkrankungen etabliert wurden, zeigt jedoch in der Monotherapie bisher nur begrenzten Erfolg bei dem Großteil der Patienten, sodass der Bedarf nach weiteren Kombinationstherapien groß ist. Bevor kombinierte Immuntherapien in klinischen Studien getestet werden, müssen sie in der präklinischen Forschung in Mausmodellen getestet werden und stoßen dort meist auf Einschränkungen in der Übertragbarkeit des murinen Immunsystems auf das humane. In dieser Arbeit wurden daher drei unterschiedliche Tumor-Mausmodelle mit einer kombinierten Immuntherapie aus einer adoptiven T-Zelltherapie mit einem Checkpoint-Inhibitor und lokalen TLR-Agonisten untersucht. Hierbei konnte eine Überlegenheit dieser 3-fach Kombinationstherapie im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien gezeigt werde. Neben einem autochthonen murinen Mausmodel wurde hierfür ein humanisierte Mausmodel verwendet, in welchem ein humanes Immunsystem induziert wurde. Zudem konnte ein autologes Mausmodel mit patienteneigenem Tumorgewebe und Immunzellen etabliert werden und der Erfolg der Kombinationstherapie in Bezug auf eine Tumorregression in diesem Model gezeigt werden. In den behandelten Tumoren konnte gezeigt werden, dass durch die 3-fache Kombinationstherapie eine erhöhte Infiltration mit bestimmten Immunzellgruppen zu verzeichnen war. Eine erhöhte Infiltration mit gd-T-Zelle

Background Single-agent immunotherapy has shown remarkable efficacy in selected cancer entities and individual patients. However, most patients fail to respond. This is likely due to diverse immunosuppressive mechanisms acting in a concerted way to suppress the host anti-tumor immune response. Combination immunotherapy approaches that are effective in such poorly immunogenic tumors mostly rely on precise knowledge of antigenic determinants on tumor cells. Creating an antigen-agnostic combination immunotherapy that is effective in poorly immunogenic tumors for which an antigenic determinant is not known is a major challenge. Methods We use multiple cell line and poorly immunogenic syngeneic, autochthonous, and autologous mouse models to evaluate the efficacy of a novel combination immunotherapy named tripartite immunotherapy (TRI-IT). To elucidate TRI-ITs mechanism of action we use immune cell depletions and comprehensive tumor and immune infiltrate characterization by flow cytometry, RNA sequencing and diverse functional assays. Results We show that combined adoptive cellular therapy (ACT) with lymphokine-activated killer cells, cytokine-induced killer cells, V gamma 9V delta 2-T-cells (gamma delta-T-cells) and T-cells enriched for tumor recognition (CTLs) display synergistic antitumor effects, which are further enhanced by cotreatment with anti-PD1 antibodies. Most strikingly, the full TRI-IT protocol, a combination of this ACT with anti-PD1 antibodies, local immunotherapy of agonists against toll-like receptor 3, 7 and 9 and pre-ACT lymphodepletion, eradicates and induces durable anti-tumor immunity in a variety of poorly immunogenic syngeneic, autochthonous, as well as autologous humanized patient-derived models. Mechanistically, we show that TRI-IT coactivates adaptive cellular and humoral, as well as innate antitumor immune responses to mediate its antitumor effect without inducing off-target toxicity. Conclusions Overall, TRI-IT is a novel, highly effective, a

Titre uniforme : [Les contes d'Hoffmann]. Intégrale, BnF-Partenariats, Collection sonore - Believe, Contient une table des matières

Titre uniforme : [Les contes d'Hoffmann]. Intégrale, BnF-Partenariats, Collection sonore - Believe, Contient une table des matières

Titre uniforme : Strauss, Johann (1825-1899). Compositeur. [Eine Nacht in Venedig. RV 510], BnF-Partenariats, Collection sonore - Believe, Contient une table des matières