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Human exposure to mercury is a serious problem of public health in Amazon. As in other vulnerable populations throughout the world, Amazonian riverine populations are chronically exposed to this metal and some symptoms of mercury intoxication were already detected in these populations. However, studies on the genetic susceptibility to mercury toxicity in the Amazon are scarce, and they tested a limited number of individuals. In this context, apolipoprotein E gene (APOE) is a key element with a well-established association among their alleles and the neurodegenerative consequences of mercury intoxication. However, no studies have addressed APOE genotyping in Amazonian exposed populations. Additionally, epidemiological studies with APOE genotyping in Amazon have been restricted to indigenous populations. Therefore, this work analyzed for the first time the genotypic and allelic profiles of APOE in Amazonian riverine populations chronically exposed to mercury. Eight hundred and twenty three individuals were enrolled in our study donating blood (794) and/or hair (757). APOE genotyping was analyzed by real-time PCR. Total mercury and mercury species were quantified by ICP-MS and GC-pyro-AFS, respectively. Genomic ancestry markers were evaluated by multiplex-PCR reaction, separated by capillary electrophoresis on the ABI 3130 Genetic Analyzer instrument and analyzed on GeneMapper ID v3.2. The 3 and 3/3 were the most frequent allele and genotype, respectively, followed by 4 allele and 3/4 genotype. Only 2/2 genotype was not found, suggesting that the absence of this genotype is a generalized phenomenon in Amazon. Also, our data supported an association between the presence of APOE4 and the Amerindian origin in these populations. Fifty-nine individuals were identified at maximum risk with levels of mercury above 10 μg/g and the presence of APOE4. Interestingly, among individuals with high mercury content, APOE4-carriers had high mercury levels than APOE2-carriers, pointing to a different heavy metal accumulation according to the APOE allele. These data suggest that APOE4, in addition to a possible pharmacodynamic effect, may influence pharmacokinetically the mercury exposure causing its higher accumulation and leading to worse deleterious consequences. Our results may aid in the development of prevention strategies and health policy decision-making regarding these at-risk vulnerable populations. A exposição humana ao mercúrio é um grave problema de saúde pública na Amazônia. Assim como em outras populações vulneráveis ​​em todo o mundo, populações ribeirinhas amazônicas estão cronicamente expostas a esse metal e alguns sintomas de intoxicação por mercúrio já foram detectados nessas populações. No entanto, estudos sobre a suscetibilidade genética à toxicidade do mercúrio na Amazônia são escassos e testaram um número limitado de indivíduos. Nesse contexto, o gene da apolipoproteína E (APOE) é um elemento chave com uma associação bem estabelecida entre seus alelos e as consequências neurodegenerativas da intoxicação por mercúrio. No entanto, nenhum estudo abordou a genotipagem da APOE em populações expostas na Amazônia. Além disso, estudos epidemiológicos com genotipagem APOE na Amazônia têm sido restritos a populações indígenas. Portanto, este trabalho analisou pela primeira vez os perfis genotípicos e alélicos de APOE em populações ribeirinhas amazônicas expostas cronicamente ao mercúrio. Oitocentos e vinte e três indivíduos foram incluídos em nosso estudo doando sangue (794) e/ou cabelo (757). A genotipagem da APOE foi analisada por PCR em tempo real. O mercúrio total e as espécies de mercúrio foram quantificados por ICP-MS e GC-piro-AFS, respectivamente. Os marcadores de ancestralidade genômica foram avaliados por reação multiplex-PCR, separados por eletroforese capilar no instrumento ABI 3130 Genetic Analyzer e analisados ​​no GeneMapper ID v3.2. O 3 e 3/3 foram os alelos e genótipos mais frequentes, respetivamente, seguidos do alelo 4 e do genótipo 3/4. Apenas o genótipo 2/2 não foi encontrado, sugerindo que a ausência desse genótipo é um fenômeno generalizado na Amazônia. Além disso, nossos dados apoiaram uma associação entre a presença de APOE4 e a origem ameríndia nessas populações. Cinquenta e nove indivíduos foram identificados em risco máximo com níveis de mercúrio acima de 10 μg/ge presença de APOE4. Curiosamente, entre os indivíduos com alto teor de mercúrio, os portadores de APOE4 apresentaram níveis de mercúrio mais elevados do que os portadores de APOE2, apontando para um acúmulo diferente de metais pesados ​​de acordo com o alelo APOE. Esses dados sugerem que a APOE4, além de um possível efeito farmacodinâmico, pode influenciar farmacocinéticamente a exposição ao mercúrio causando seu maior acúmulo e levando a piores consequências deletérias. Nossos resultados podem auxiliar no desenvolvimento de estratégias de prevenção e tomada de decisão de políticas de saúde em relação a essas populações vulneráveis ​​em risco.