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'Change the course of chronic liver disease by creating total health care system collaboration around early mitigation and management to reduce its progression, stigma, morbidity, and mortality, and the inequities [...]

Decursin possesses the potential to alleviate transforming growth factor (TGF)-[beta]-induced hepatic stellate cells (HSCs) activation. However, the mechanisms hy which decursin alleviates hepatic fibrosis remain not fully understood. Our aim is to explore the function of decursin on regulating HSCs' activation and hepatic nhrosis. The anti-nhrotic effect of decursin was evaluated hy Masson and Sirius red staining, and immunohistochemical (IHC) and quantitative real-time PCR (qRT-PCR) analyses for alpha-smooth muscle actin ([alpha]-SMA) and collagen type I (Collal) expression. Ferroptosis was assessed hy measuring iron concentration, glutathione peroxidase 4 (Gpx4), and prostaglandin endoperoxide synthase 2 (Ptgs2) expression, glutathione (GSH) level, lipid peroxidation, and reactive oxygen species (ROS) level. We found that decursin treatment decreased carbon tetrachloride ([CCl.sub.4])-induced liver nhrosis. The primary HSCs isolated from decursin-treated group showed an increased [Fe.sup.2+], lipid ROS level, and decreased Gpx4 and GSH levels compared with HSCs from the model group. Moreover, decursin promoted ferroptosis in activated HSCs in vitro, as evidenced hy declined Gpx4 and GSH levels, increased [Fe.sup.2+], ROS, and Ptgs2 levels compared with control. More important, ferroptosis inhibitor destroyed the anti-fibrosis effect of decursin on HSCs. In summary, these data suggest that decursin has potential to treat hepatic fibrosis. Key words: decursin, hepatic fibrosis, ferroptosis, hepatic stellate cells, ferrostatin-1 La décursine possède le potentiel d'atténuer l'activation des cellules de Kupfer (CK) induite par le facteur de croissance transformant (TGF)-[beta]. Toutefois, les mécanismes par lesquels la décursine atténue la fibrose hépatique ne sont pas entièrement compris. L'objectif poursuivi par les auteurs consiste à explorer la fonction de la décursine dans la régulation de l'activation des CK et de la fibrose hépatique. L'effet anti-fibrotique de la décursine a été évalué par des colorations trichromique de Masson et au rouge de Sirius, ainsi que par une analyse immunohistochimique (IHC) et une PCR quantitative en temps réel (qRT-PCR) de l'expression de l'alpha-actine du muscle lisse ([alpha]-SMA) et du collagène de type I (Collai). La ferroptose a été évaluée en mesurant la concentration en fer, l'expression de la glutathion peroxydase 4 (Gpx4) et de la prostaglandine endoperoxyde synthase 2 (Ptgs2), le niveau de glutathion (GSH), la peroxydation lipidique et le niveau des dérivés réactifs de l'oxygène (DRO). Ils ont constaté que le traitement à la décursine réduisait la fibrose hépatique induite par le CC14. Les CK primaires isolées du groupe traité à la décursine présentaient une augmentation du Fe2+, du niveau des DRO lipidiques, et une diminution des niveaux de Gpx4 et de GSH par rapport aux CK du groupe modèle. De plus, la décursine favorisait la ferroptose dans les CK activées in vitro, comme en témoignent la baisse des niveaux de Gpx4 et de GSH, l'augmentation des niveaux de Fe2+, de DRO et de Ptgs2 par rapport au groupe témoin. Plus important encore, l'inhibiteur de la ferroptose détruisait l'effet anti-fibrosant de la décursine sur les CK. En résumé, ces données suggèrent que la décursine manifeste un potentiel pour traiter la fibrose hépatique. [Traduit par la Rédaction] Mots-clés : décursine, fibrose hépatique, ferroptose, cellules de Kupfer, ferrostatine-1, Introduction Chronic liver diseases induced by virus infection or metabolic disorder are a main public health concern world-wide (Lee et al. 2015; Roehlen et al. 2020). Hepatic fibrosis is the [...]

Liver fibrosis is a very common health problem and currently lacks effective treatments. Cullin RING E3 ligases (CRLs) regulate the turnover of ~20% of mammalian cell proteins. Neddylation, the process by which NEDD8 is covalently attached to cullin proteins through sequential enzymatic reactions, is critical for the activation of CRLs and was recently found to be elevated in liver fibrosis. NEDD8-activating enzyme El-specific inhibition led to the reduced liver damage characterized by decreased apoptosis, inflammation, and fibrosis. However, the relevance of a co-E3 ligase, DCN1, in liver fibrosis remains unclear. Here, a novel and potent DCN1-UBC12 interaction inhibitor HZX-960 was discovered with an [IC.sub.50] value of 9.37 nmol/L, which could inhibit the neddylation of cullin3. Importantly, we identified that HZX-960 treatment could attenuate transforming growth factor [beta]-induced liver fibrotic responses by reducing the deposition of collagen I and [alpha]-smooth muscle actin, and upregulating cellular NF-E2-related factor 2, hemeoxygenase 1, and NADPH quinone oxidoreductase-1 levels in two hepatic stellate cell lines. Additionally, DCN1 was shown to be unregulated in CCI4-induced mice liver tissue, and liver fibrotic signaling in mice was reduced by HZX-960. Therefore, our data demonstrated that HZX-960 possessed anti-liver fibrosis ability and that DCN1 may be a potential therapeutic target for liver fibrosis treatment. Keywords: DCN1, UBC12, interaction, NRF2, liver fibrosis La fibrose du foie constitue un probleme de sante tres repandu et il n'existe actuellement aucun traitement efficace. Les ligases E3 CRL (Cullin Ring E3 Ligases) regulent le renouvellement de ~20 % des proteines des cellules de mammiferes. La neddylation, le processus par lequel NEDD8 est attache de maniere covalente aux proteines cullines par des reactions enzymatiques sequentielles, est essentielle pour l'activation des CRL et il a ete recemment decouvert qu'elle etait elevee dans la fibrose du foie. L'inhibition specifique de l'enzyme activatrice de NEDD8 El, a conduit a la reduction des lesions hepatiques caracterisees par une diminution de l'apoptose, de l'inflammation et de la fibrose. Cependant, l'importance d'une ligase co-E3, DCN1, dans la fibrose hepatique reste floue. Les auteurs ont decouvert ici un nouvel inhibiteur puissant de l'interaction DCN1-UBC12, le HZX-960, dont la valeur de [CI.sub.50] est de 9,37 nmol/L et qui peut inhiber la neddylation de la culline3. Mais surtout, ils ont identifie que le traitement par le HZX-960 pouvait attenuer les reponses fibrotiques hepatiques induites par le TGF[beta] en reduisant le depot de collagene I et [alpha]-SMA, et en regulant a la hausse les niveaux cellulaires de NRF2, HO-1 et NQO1 dans deux lignees de cellules de Kupfer. De plus, il a ete demontre que DCN1 n'etait pas regule dans le tissu hepatique de souris expose au CCI4, et que la signalisation de la fibrose hepatique chez les souris etait reduite par le HZX-960. Par consequent, ces donnees ont demontre que le HZX-960 possede une capacite anti-fibrose hepatique, et que DCN1 peut etre une cible therapeutique potentielle pour le traitement de la fibrose hepatique. [Traduit par la Redaction] Mots-cles : DCN1, UBC12, interaction, NRF2, fibrose du foie, Introduction Liver fibrosis, as a regenerative process, was observed in various chronic liver injuries, including nonalcoholic fatty liver disease, alcoholic liver disease, autoimmune hepatitis, and hepatitis B and C, which [...]