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Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES In this work we developed a methodology for the synthesis of 1,3-oxazines derived from aminocoumarins by the hydroxymethylation/acetalization reaction with aldehydes catalyzed by H2SO4 in aqueous media. The scope and limitations of this methodology were also studied, presenting good results for different substrates. Twelve compounds were obtained with 34 to 90% yields. Subsequently, N-propargylation of one of the 1,3-oxazines was performed, and then the 1,3-dipolar cycloaddition was carried out with different organic azides, obtaining five 1,4-dissubstituted 1,2,3-triazoles, with 65 to 96% yields. Some selected coumpounds presented antifungal activity against Candida krusei, Candida dublieneses, Candida glabrata and Candida tropicalis. The photophysical properties of the compounds were analyzed, presenting high quantum yields of fluorescence (up to Φf = 0.69) and large Stokes shifts (up to 201 nm). Neste trabalho foi desenvolvida uma metodologia para a síntese de 1,3- oxazinas derivadas de aminocumarinas em reação de hidroximetilação/ acetalização com aldeídos, catalisada por H2SO4 em meio aquoso. O alcance e limitações desta metodologia também foram estudados, apresentando bons resultados para diferentes substratos. Foram obtidos 12 compostos, com rendimentos de 34 a 90%. Posteriormente, realizou-se a N-propargilação de uma das 1,3-oxazinas e, em seguida, realizou-se a cicloadição 1,3-dipolar com diferentes azidas orgânicas, obtendo-se cinco 1,2,3-triazóis 1,4-dissubstituídos, com rendimentos de 65 a 96%. Alguns compostos selecionados apresentaram atividade antifúngica contra Candida krusei, Candida dublieneses, Candida glabrata e Candida tropicalis. As propriedades fotofísicas dos compostos foram analisadas, apresentando altos rendimentos quânticos de fluorescência (até Φf = 0,69) e grandes deslocamentos de Stokes (até 201 nm).

Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq This work initially describes a novel and efficient protocol for the synthesis of 3-selenophen-3-yl-1H-indole derivatives via the electrophilic addition of SeCl2 to the conveniently substituted propargyl-indoles. The synthetic route involved an initial migration of the indole group, caused by the electrophilic addition of SeCl2 to the triple bond of propargyl indole, through the 1-seleno-1,3-diene intermediate, followed by cyclization and formation of the respective selenophene nucleus. The reaction occurs at room temperature in very good yields, showing excellent selectivity, broad substrate scope and wide tolerance to functional groups. In a second part, an easy and convenient route was developed for the synthesis of selenofen[2,3-b]indole derivatives via the electrophilic addition of SeCl2 to the appropriately substituted 3-(alkyl-ethynyl)-1H-indoles. The reaction scope was systematically evaluated, and the products containing the selenophenic ring fused to the indole were obtained in moderate to very good yields. The performance of the transformation was affected by steric and electronic properties of the substituent attached to the nitrogen atom of the indole moiety of the starting material and to a lesser extent by the nature and position of the substituents at the aryl moiety. In addition to the synthesis, it was evaluated the antifungal and antibacterial activities of the obtained products. Este trabalho descreve, inicialmente, um novo e eficiente protocolo para a síntese de derivados de 3-selenofen-3-il-1H-indóis via adição eletrofílica de SeCl2 a propargil-indóis, convenientemente substituídos. A rota sintética implicou em uma migração inicial do grupamento indol, provocada pela adição eletrofílica de SeCl2 à ligação tripla do propargil-indol, passando pelo intermediário de 1-seleno-1,3-dieno, seguido pela ciclização e formação do respectivo núcleo de selenofeno. A reação ocorre sob temperatura ambiente em ótimos rendimentos, mostrando excelente seletividade, amplo escopo de substrato e ampla tolerância aos grupos funcionais. Em um segundo momento, desenvolveu-se uma fácil e conveniente rota para síntese de derivados de selenofen[2,3-b]indóis via adição eletrofílica de SeCl2 à 3-(alquil-etinil)-1H-indóis, convenientemente substituídos. O escopo reacional foi sistematicamente avaliado, e os produtos contendo o anel selenofênico fundido ao anel indólico foram obtidos em rendimentos moderados a muito bons. O desempenho da transformação foi afetado pelas propriedades estéricas e eletrônicas do substituinte ligado ao átomo de nitrogênio da porção indólica do material de partida e, em menor grau, pela natureza e posição dos substituintes da porção arílica presente. Além da síntese, também foi avaliada a atividade biológica antifúngica e antibacteriana dos produtos obtidos.

In this work, the synthesis of new pyrroles derived from aminocoumarins was developed. First, the synthesis of pyrroles derived from 4-amino-2H-chromen-2-one was carried out by the Paal-Knorr and Clauson-Kaas reactions, using anhydrous cerium chloride and PTSA.H2O as catalysts. The reaction was carried out under conventional heating and microwave irradiation, using 2,5-hexanedione (1.2 equiv.) and 2,5-dimethoxy-THF (3 equiv.) in toluene and acetonitrile as solvents, respectively. A novel methodology for synthesizing pyrroles from 6-amino-2H-chromen-2-one was also explored. In this synthesis, anhydrous cerium chloride as catalyst and acetonitrile was used as solvent at reflux temperature. Finally, it was evaluated the functionalization of this class of compounds, performing the thiocyanation of selected pyrroles. Neste trabalho desenvolveu-se a síntese de novos pirróis derivados de aminocumarinas. Primeiramente, realizou-se, a síntese de pirróis derivados de 4- amino-2H-cromen-2-onas através das reações de Paal-Knorr e Clauson-Kaas, empregando cloreto de cério anidro e PTSA.H2O como catalisadores. A reação foi realizada sob aquecimento convencional e sob irradiação de micro-ondas, utilizandose 2,5-hexanodiona (1,2 equiv.) e 2,5-dimetóxi-THF (3 equiv.) em tolueno e acetonitrila como solventes, respectivamente. Explorou-se, também, uma nova metodologia para a síntese de pirróis a partir da 6- amino-2H-cromen-2-ona. Nesta síntese, utilizou-se cloreto de cério anidro como catalisador e acetonitrila como solvente, á temperatura de refluxo. Por fim, foi realizada a funcionalização dos compostos preparados, realizando-se a tiocianação de pirróis selecionados.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior In the first part of this work, a series of selenophenes and tellurophenes were prepared starting from of (Z)-chalcogenoenynes, by employing FeCl3 diorganyl dichalcogenide-mediated intramolecular cyclization. In general, the cyclic products were obtained in moderate to good yields. In order to evaluate the versatility of the obtained 3-chalcogen selenophene derivatives, we tested the reactivity of these compounds toward halogenation and Li/Se exchange reactions. In this way, the reaction of 2,5-diphenil-3-(fenilselene)-selenofene with an excess of bromine, afforded the resultant product in 86% yield. In addition, the reaction of 2,5-diphenil-3-(butilselene)selenofene with n-butyllithium gave the lithiated species. The lithiated species was trapped by aldehydes affording the secondary alcohols in 68 to 73% yield. In a second stage, we developed an alternative method to promote the intramolecular cyclization of o-alkynyl benzaldimines 3, by employing CuI and differently substituted diorganoyl diselenides as promoter agents of this process. Through this cyclization protocol we could satisfactory synthesize a series of 4-organochalcogen-isoquinolines 4 in good yields. Finally, the presence of an organochalcogen substituent in the isoquinoline structure allowed further structural elaboration through conversion of the chalcogen group into other substituents. In this sense, when the 4-(buthyltelluro)-3-phenylisoquinoline was applied to the tellurium lithium exchange conditions, followed by reaction with aldehydes, the corresponding secondary alcohols were obtained in high yields. Furthermore, we have also successfully applied this isoquinoline as a substrate in Suzuki and Sonogashira coupling conditions affording the corresponding products moderate to good yields. Este trabalho relata a síntese de uma série de heterociclos através da ciclização intramolecular de substratos alquinílicos com dicalcogenetos de diorganoíla mediados por sais de cobre ou sais de ferro. Primeiramente, relatamos a síntese de selenofenos e telurofenos 2 através da ciclização intramolecular de (Z)-selenoeninos e (Z)-teluroeninos 1 com dicalcogenetos de diorganoíla mediados por FeCl3. Essa metodologia permitiu a obtenção de novos derivados de calcogenofenos de moderados a bons rendimentos com a adicional inserção de uma molécula orgânica de calcogênio na posição 3 do anel formado. Com a finalidade de avaliar o potencial reatividade dos compostos obtidos 2, o composto 2,5-difenil-3-(selenofenil)-selenofeno foi submetido a uma reação de bromação do anel aromático resultando na formação do selenofeno substituído com bromo, nas posições 3 e 4 do anel heterocíclico, em 86% de rendimento. Adicionalmente, o composto 2,5-difenil-3-(selenobutil)selenofeno foi selecionado como material de partida para uma reação de troca selênio-lítio com a subsequente reação com aldeídos levando a formação dos álcoois secundários, na posição 3 do anel do selenofeno, em rendimentos de 68-73%. Posteriormente, desenvolvemos uma metodologia para síntese de 4-organocalcogeno-isoquinolinas 4, partindo-se dos substratos o-alquinil benzaldiminas 3. A combinação de quantidades catalíticas de CuI com dicalcogenetos de diorganoíla mostrou-se eficiente para obtenção das isoquinolinas em bons rendimentos A fim de avaliar a versatilidade das 4-organocalcogeno isoquinolinas obtidas, como precursores para síntese de isoquinolinas com diferentes funcionalizações, o composto 4-(telurobutil)-3-fenilisoquinolina foi submetido a reações de acoplamento cruzado do tipo Suzuki e do tipo Sonogashira, catalizados por sais de paládio. Também, foram realizadas as reações de troca telúrio-lítio com a subsequente reação com diferentes aldeídos levando aos alcoóis derivados em bons rendimentos.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico This PhD thesis describes our results on the application of indium(I) bromide in carbon-carbon bond forming reactions. Indium enolates, generated in situ from the reaction between indium(I) bromide and α,α-dichloroketones, react with carbonyl compounds and electron-deficient alkenes. Reactions of indium enolate with α,α-dichloroketones, in presence of extra InBr, leads to the formation of 1,4-diketones. The coupling with aldehydes leads alternatively, according as the stoichiometry, to the diastereoselective synthesis of (syn+anti)-2-chloro-3-hydroxy-propan-1-ones (which can be converted to the respective trans-epoxyketones), (E)-α,β-unsaturated ketones and cyclopropanes, upon a sequenced reaction mechanism. We also have developed a methodology for the preparation of cyclopropanes through the reaction of the indium enolate and other organoindium(III) compounds, derived from the reactions between InBr and α,α-dihalo carbonyl compounds and halo-acetonitriles, with electron-deficient alkenes. Este trabalho descreve os resultados dos estudos realizados sobre aplicações de brometo de índio(I) em reações para formação de ligações carbono-carbono. A reação entre brometo de índio(I) e α,α-diclorocetonas produz, in situ, enolatos de índio que reagem com compostos carbonílicos e alcenos deficientes em elétrons. As reações do enolato de índio com outras moléculas de α,α-diclorocetonas, na presença de InBr em excesso, leva à formação de 1,4-dicetonas. O acoplamento com aldeídos leva alternativamente, conforme a estequiometria, à formação diastereosseletiva de (syn+anti)-α-cloro-β-hidróxi-cetonas (que podem ser convertidas às respectivas trans-epóxi-cetonas), cetonas (E)-α,β-insaturadas e ciclopropanos, segundo um mecanismo de reações sequenciais. Ainda foi desenvolvida uma metodologia para preparação de ciclopropanos através da reação do enolato de índio e de outros compostos organoíndio(III), derivados da reação entre InBr e vários compostos carbonílicos α,α-di-halogenados e halogeno-acetonitrilas, com alcenos deficientes em elétrons.

The interest in organochalcogen chemistry, biochemistry and pharmacology has increased in the last two decades mainly due to the fact that a variety of organochalcogen compounds possess biological activity and due the use of these compounds in industrial applications. However, literature data showed that these compounds present pro-oxidant properties, causing tissue damage and inhibition a variety of enzymes. Oxidative stress can induce complex alterations of membrane proteins in erythrocytes. Erythrocytes represent a good model to investigate the damage induced by oxidizing agents. Therefore, the aim of the present study was to evaluate the toxicity induced by a variety of chalcogens at concentrations of 10, 40, 100 e 200 μM using erythrocytes in vitro. The present results showed that organotellurium compounds were toxic to erythrocytes for a hematocrit of 45%. The hemolytic effect of tellurides was not positively correlated with thiobarbituric acidreactive substance (TBARS) production suggesting that lipid peroxidation is not involved in the hemolysis provoked by organotellurium compounds. However, for a hematocrit of 1% the organoselenium and organotellurium compounds increased the hemolysis rate and these results suggest a relationship between the oxidation of intracellular glutathione (GSH) and subsequent generation of free radicals with the hemolysis by chalcogen compounds. Therefore, the results presented in this study suggest that organochalcogen compounds presented toxicity for the erythrocytes. Nos últimos anos, os compostos organocalcogênios têm sido alvos de interesse em síntese orgânica em virtude da descoberta de suas aplicações industriais e de suas propriedades farmacológicas. No entanto, dados da literatura têm demonstrado que estes compostos apresentam atividade pró-oxidante ocasionando danos teciduais e inibição da atividade de enzimas. Sabe-se que o estresse oxidativo pode causar alterações em proteínas da membrana de eritrócitos, logo estas células representam um bom modelo para investigar danos induzidos por agentes oxidantes. Desta forma, no presente trabalho investigou-se a toxicidade de uma variedade de calcogênios sobre eritrócitos in vitro nas concentrações de 10, 40, 100 e 200 μM. Os resultados deste trabalho mostraram que para um hematócrito de 45% apenas os compostos de organotelúrio foram tóxicos causando hemólise e estes efeitos não foram correlacionados com a produção de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico, sugerindo deste modo não haver relação com a peroxidação lipídica. No entanto, utilizou-se um hematócrito de 1% e os compostos de organoselênio e organotelúrio testados apresentaram toxicidade causando hemólise. Esta hemólise foi relacionada com a oxidação da glutationa intracelular (GSH) e uma possível produção de radicais livres. Portanto, os resultados apresentados nesta tese sugerem que os compostos orgânicos contendo selênio ou telúrio apresentaram toxicidade para os eritrócitos.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior The regioespecific synthesis of a series of 14 N-acylated enaminones (52-88%) from the acylation reaction of secondary β-enamino ketones [RC(O)CH=CHNR1R2; R = Ph, 4- FC6H4, 4-NO2C6H4, thien-2-yl, CCl3, CF3; R1 = H; R2 = Bn, Ph, 4-NO2C6H4] with trifluoroacetic anhydride or ethyl oxalyl chloride in pyridine is reported. On the other hand, when tertiary enaminone precursors [R = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-BrC6H4, 4-ClC6H4, 4-FC6H4, 4-O2NC6H4, thien-2-yl, benzofur-2-yl, CCl3, CF3; R1,R2 = Me] were used, the acylation reaction led to a series of 17 C-acylated enaminones (75-95%). A series of 4-substituted-1H-pyrazole-5-carboxylates (73-94%) were obtained regiospecifically from the cyclocondensation reaction of non symmetrical enaminodiketones [RC(O)C(=CHNMe2)C(O)CO2Et; R = Ph, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4, 4-FC6H4, 4-O2NC6H4, thien-2-yl, benzofur-2-yl, CCl3, CF3] with tert-butylhydrazine or carboxymethylhydrazine. The reaction of these pyrazole-5-carboxylates (R = 4-MeOC6H4, 4-FC6H4, benzofur-2-yl, CF3) with hydrazine lead to synthesis of 4- substituted-pyrazolo[3,4-d]pyridazinones (74-96%). In addition, the reaction of enaminodiketones (R = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-BrC6H4, 4-ClC6H4, 4-FC6H4, 4- O2NC6H4, thien-2-yl, benzofur-2-yl) with 3-amino-5-methylpyrazole was performed, where a series of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-carboxylates were obtained regiospecifically (53-79%). A síntese de uma série de 14 enaminonas N-aciladas regioespecificamente (52-88%) foi realizada a partir da reação de acilação de enaminonas secundárias [RC(O)CH=CHNR1R2; R = Ph, 4-FC6H4, 4-NO2C6H4, tien-2-il, CCl3, CF3; R1 = H; R2 = Bn, Ph, 4-NO2C6H4] com anidrido trifluoracético e com cloreto de etil oxalila em piridina. Quando foram utilizados como precursores enaminonas terciárias [R = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-BrC6H4, 4-ClC6H4, 4-FC6H4, 4-O2NC6H4, tien-2-il, benzofur-2-il, CCl3, CF3; R1,R2 = Me] a reação de acilação levou à obtenção regioespecífica de 17 enaminonas C-aciladas (75-95%). Uma série de 5-carboxietil-1H-pirazol 4-substituídos foi obtida regioespecificamente (73-94%) a partir da ciclocondensação das enaminodicetonas não simétricas [RC(O)C(=CHNMe2)C(O)CO2Et; R = Ph, 4-MeOC6H4, 4-ClC6H4, 4-FC6H4, 4-O2NC6H4, tien-2-il, benzofur-2-il, CCl3, CF3] com tert-butilidrazina ou carboximetilidrazina. A reação destes pirazóis (R = 4-MeOC6H4, 4-FC6H4, benzofur-2-il, CF3) com hidrazina monoidrato levou à síntese de pirazolo[3,4-d]piridazinona 4- substituídas (74-96%). Também foi realizada a reação de ciclocondensação de enaminodicetonas (R = Ph, 4-MeC6H4, 4-MeOC6H4, 4-BrC6H4, 4-ClC6H4, 4-FC6H4, 4-O2NC6H4, tien-2-il, benzofur-2-il) com 3-amino-5-metilpirazol onde as 7-carboxietilpirazolo[1,5-a]pirimidinas 6-substituídas foram obtidas regioespecificamente (53-79%).

Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul - FAPERGS Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Não foi possível inserir o abstract. Não foi possível inserir o resumo.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Não foi possível inserir o abstract. Não foi possível inserir o resumo.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio Grande do Sul - FAPERGS Não foi possível inserir o abstract. Neste trabalho, desenvolvemos um método eficiente de síntese de compostos heteroaromáticos substituídos na posição 2, através de reações de acoplamento do tipo Negishi, catalisadas por sais de paládio, entre teluretos vinílicos e arílicos com reagentes de zinco heteroaromáticos. [...]

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq In this work three new methodologies were developed, two for the addition of HX to chalcogenoacetylenes 3 (Methods B and C) and the third on the synthesis of chalcogenacrylonitriles 2 (Method A). [...] Neste trabalho, foram desenvolvidas três metodologias novas, duas para adição de HX a calcogenoacetilenos 3 (Métodos B e C) e a terceira na síntese de calcogenoacrilonitrilas 2 (Método A). [...]