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Matrix remodeling is a salient feature of idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). Targeting cells driving matrix production and remodeling could be a promising avenue for IPF treatment. Analysis of public transcriptomic database identified paired-related homeobox protein-1 (PRRX1) as an upregulated mesenchymal transcription factor (TF) in IPF. We confirmed that PRRX1 isoforms were upregulated in IPF lung tissue and strongly expressed by lung fibroblasts. In vitro, PRRX1 expression was up-regulated by cues associated with proliferative and anti-fibrotic properties in lung fibroblasts, while IPF fibroblast-derived matrix increased PRRX1 TFs expression in a PDGFR dependent manner in control ones. Meanwhile, signals promoting myofibroblastic differentiation decreased PRRX1 TF. We demonstrated that PRRX1 inhibition decreased fibroblast proliferation by downregulating the expression of S phase cyclins. PRRX1 inhibition also impacted TGF-{beta} driven myofibroblastic differentiation by inhibiting SMAD2/3 phosphorylation through phosphatase PPM1A upregulation and TGFBR2 downregulation, leading to a TGF-{beta} response global decrease. Finally, targeted inhibition of Prrx1 TFs attenuated fibrotic remodeling both in vivo with intra-tracheal antisense oligonucleotides in the bleomycin mice model of lung fibrosis and ex vivo using mouse and Human precision-cut lung slices stimulated with fibrosis cytokine cocktail. Altogether, our results identified PRRX1 as a mesenchymal transcription factor driving myofibroblastic phenotype and lung fibrogenesis. Brief SummaryInhibition of a single fibroblast-associated transcription factor, namely paired-related homeobox protein 1, is sufficient to dampen lung fibrogenesis.

Introduction La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une pathologie fibrosante pulmonaire associee a des agressions repetees de l’epithelium alveolaire pulmonaire âge et la reactivation de voies de developpement embryonnaire, conduisant ainsi a la migration et l’accumulation de cellules mesenchymateuses, en particulier les myofibroblastes, aux sites de de lesion. Ainsi, PRRX1 est un facteur de transcription mesenchymateux retrouve augmente dans les fibroblastes de poumons de patients atteints de FPI, et dans le modele de fibrose pulmonaire murin apres instillation de bleomycine. Ce caractere profibrosant a ete confirme au laboratoire par l’utilisation d’un oligonucleotide anti-sens dirige contre Prrx1, induisant une diminution drastique des lesions fibrosantes induites par la bleomycine. L’objectif de ce projet est de determiner le lignage cellulaire des cellules exprimant Prrx1 afin de mieux comprendre leur origine et devenir au cours du developpement de la fibrose. Methodes Les souris Prrx1:CreERT2-IRES-GFP;Rosa26iTomato permettent de marquer de maniere inductible, par la proteine fluorescente tdTomato, les cellules exprimant Prrx1 en utilisant du tamoxifene. Un lobe est fixe pour realiser des immunohistochimies et le reste digere pour une etude ciblee par cytometrie en flux du lignage mesenchymateux (Tomatopos, CD45neg, EPCAMneg, CD31neg). Resultats Les premieres donnees de FACS ont mis en evidence une augmentation du nombre de cellules tdTomato-positives chez les souris instillees a la bleomycine, comparees aux souris naives avec une proportion importante de cellules mesenchymateuses. Sur les coupes de poumons, on retrouve egalement un marquage tdTomato-positif assez diffus, surtout dans les zones de fibrose, et aucun dans les souris naives. Conclusion Nos resultats suggerent que les cellules Prrx1 positives representent une population peu presente au niveau basal, qui va ensuite croitre et donner naissance essentiellement a des cellules mesenchymateuses lors du developpement de la fibrose.

Introduction L’isolement de MNT dans les secretions respiratoires n’est pas toujours associe a une infection. Le diagnostic d’infection a MNT selon les criteres 2007 de l’American Thoracic Society (ATS) ne conduit pas necessairement a la mise en place d’un traitement dont l’impact pronostique est incertain. L’objectif de l’etude est de decrire et comparer les caracteristiques et la survie d’une cohorte de patients ayant au moins un prelevement respiratoire positif a MNT (MNT+). Methodes Cette etude retrospective a inclus tous les patients MNT+ identifies dans un Hopital Universitaire Parisien entre 01/2012 et 06/2016. Les patients ayant un antecedent de VIH et de mucoviscidose ont ete exclus. La mediane de suivi etait de 31 mois. Les patients ont ete classes en 3 categories : infectes (IF), indetermines (ID) ou colonises (CO) en tenant compte des criteres ATS. Resultats Cent soixante et onze patients MNT+ ont ete inclus et repartis en : 75 IF (44 %), 41 ID (24 %) et 55 CO (32 %). Il n’y avait pas de difference selon l’âge, le sex-ratio, le tabagisme, les comorbidites, la presence d’une coinfection bacterienne ou aspergillaire et la frequence des symptomes respiratoires et generaux entre les 3 groupes. L’IMC etait inferieur chez les IF (IF : 20, ID : 24, C0 : 23, p = 0,0002). La positivite de l’examen direct (IF : 51 %, ID : 7 %, CO : 0 %, p Conclusion Dans notre etude, 44 % des patients avec MNT+ sont classes comme des infections et 24 % restent avec une incertitude diagnostique du fait d’un TDM non compatible ou d’un autre diagnostic associe. Les infections se caracterisent par un IMC plus bas et avec plus souvent un aspect TDM cavitaire et des examens directs positifs. Ces caracteristiques semblent egalement associees a la mise en route d’un traitement, avec dans 1/3 des cas un arret pour toxicite.

The recent manned space transportation vehicles studies performed by ESA and European Industry, investigate the possibility of extended on-orbit stay time. From the RAMS (Reliability, Availability, Maintainability, Safety) point of view, these vehicles will have to meet, in addition to the multi-phase mission safety and reliability constraints, stringent on-orbit availability levels which will be among the most important design and operations drivers. The objective of the paper is to derive the lessons learnt from the Assured Crew Return Vehicle (ACRV) feasibility phase study, in terms of RAMS requirements specification. The paper briefly assesses the deterministic RAMS requirements derived from ESA and NASA applicable standards and focuses on the probabilistic requirements which were the subject of numerous interpretations. Different approaches are presented together with their impacts on the design (maintainability, testability, on-orbit replaceable units concept,…) and on the operations (check-out frequency, logistics,…). The main uncertainties are also assessed. In conclusion, recommendations are made for the specification of RAMS requirements for manned space vehicles with extended on-orbit stay time.