Search

Import-substitution of medicines, in particular antitumor activity, is an important component of the strategy for medical industry development, and among other, provides for the scientific research activation aimed at the creation of innovative medicines.Aim. The presented work is a generalization of own experience in planning and realization of projects on creation of synthetic compounds with significant anticancer activity based on [1,2,4]triazino[2,3- c]quinazoline derivatives and products of their structural modification.Results. We conducted work planning, which allowed us to identify the following stages of the study: the choice of the research direction, the choice of the class of compounds as objects of pharmacological research, the choice of approaches to the design of potential bioactive molecules, the biological activity pre-screening, the primary screening for anticancer activity of synthesized compounds, analysis of obtained data, profound study of the anticancer activity. The search of novel anticancer agents was conducted among the series of [1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolines and related compounds, that may be obtained by modification of substituted 3-(2-aminophenyl)-6-R-1,2,4-triazino-5(2H)- ones. Considering to the structure similarity of studied compounds to the well-known anticancer drugs – 4-anilinoquinazolines, they may reveal tyrosine-kinase inhibiting effects and as result anticancer activity. The biological activity pre-screening using molecular docking study and bioluminescence inhibition model, in vitro study of FGFR1-inhibiting activity and in vitro study of anticancer activity were conducted for synthesized compounds. As a result of the project, lead-compounds were obtained, as well, as additional information for further studies.Conclusions. One of the possible variants for the research conduction aimed at creating of innovative anticancer drugs has been developed. The presented strategy can be used by small groups of researchers in universities, research institutions and commercial pharmaceutical enterprises., Импортозамещение лекарственных препаратов, в частности противоопухолевого действия, является важной составляющей стратегии развития медицинской отрасли и среди прочего предусматривает активизацию научных разработок, целью которых является создание инновационных лекарственных препаратов.Цель. Представленная работа является обобщением собственного опыта по планированию и реализации проектов по созданию синтетических соединений с выраженным противораковым действием на основе производных [1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолина и продуктов их структурной модификации. Результаты. Нами было проведено планирование работы, которое позволило обозначить следующие этапы исследования: выбор направления исследования, выбор класса соединений как объектов фармакологических исследований, выбор подходов к конструированию потенциальных биоактивных молекул, прескрининг биологической активности, первичный скрининг на наличие противораковой активности синтезированных соединений, анализ полученных данных, углубленные исследования противоракового действия. В результате реализации проекта были получены соединения-лидеры и дополнительная информация для дальнейших этапов исследования. Выводы. В рамках работы разработан один из возможных вариантов проведения отдельных этапов исследований, которые направлены на создание инновационных противораковых лекарственных препаратов. Представленная стратегия может быть использована малыми группами исследователей в условиях отечественных университетов, научно-исследовательских учреждений и коммерческих фармацевтических предприятий., Імпортозаміщення лікарських препаратів, зокрема протипухлинної дії є важливою складовою стратегії розвитку медичної галузі, що серед іншого передбачає активізацію наукових розробок метою яких є створення інноваційних лікарських препаратів.Мета. Представлена робота є узагальнення власного досвіду з планування та реалізації проектів по створенню синтетичних сполук з вираженою протираковою дією на основі похідних [1,2,4]триазино[2,3-c]хіназоліну та продуктів їх структурної модифікації.Результати. Нами було проведено планування роботи, яке дозволило нам визначити наступні етапи досліджень: вибір напряму досліджень, вибір класу органічних сполук, як об’єктів фармакологічних досліджень, вибір підходів до конструювання потенційних біоактивних молекул, синтез потенційних біоактивних молекул, прескринінг протиракової активності, первинний скринінг на наявність протиракової дії синтезованих сполук, аналіз одержаних результатів первинного скринінгу, спрямована хімічна модифікація одержаних сполук, поглиблені дослідження протиракової дії. В результаті реалізації проекту були одержані сполуки-лідери та додаткова інформація для подальших досліджень.Висновки. В рамках роботи розроблений один з можливих варіантів стратегії провадження окремих етапів досліджень, що мають на меті створення інноваційних протиракових лікарських препаратів. Представлена стратегія може бути використана малими групами дослідників в умовах вітчизняних університетів, науково –дослідних установ та комерційних фармацевтичних підприємств.Ключові слова: протипухлинні лікарські препарати, імпортозаміщення, планування, дослідження.

It is known, that increasing of glucose level in the blood is an important factor at the risk of vascular complications in diabetes mellitus type 2 development. Taking this into account, short-acting priming regulators of glycemia (meglitinides) are designed, such as tableted sugar-reducing drugs with short acting insulin secretion stimulation. They are characterized by a slight decrease of glycohemoglobin content, the risk of body weight gain and decrease of efficacy during long-term usage despite their effectiveness. The solution of this problem can be as following: the creation of more effective drugs, which would contain known antidiabetic “pharmacophore” fragments able to provide a long-term hypoglycemic effect and having a polyvectoral mechanism of activity and effect both on symptoms of the disease and on disease etiology.The aim of the work is targeted search of hypoglycemic isoindoline-1,3-dione derivatives and its hydrogenated analogues based on rational design, structural similarity to metglitinides, molecular docking and traditional pharmacological screening.Materials and methods: laboratory utensils and organic solvents, “Stuart Scientific SMP30” melting point apparatus, ELEMENTAR vario EL Cube elemental analyzer, Bruker ALPHA FT-IR spectrometer, Varian-Mercury 400 1H NMR spectrometer, Agilent 1100 Series liquid chromatograph, Marvin Sketch 17.21, AutoDockTools-1.5.6, Discovery Studio 4.0.Results. The targeted search of hypoglycemic agents among N-substituted isoindoline-1,3-diones and its analogues based on the structural similarity with existing active pharmaceutical ingredients, using molecular docking and traditional pharmacological screening was performed in the work. Mentioned compounds were synthesized by the refluxing of phthalic anhydride and its analogs with aminoalkyl-(alkaryl-,aryl-)carboxylic acids in the medium of the acetic acid. It was shown, that refluxing of 3a,4,7,7a-tetrahydro-4,7-epoxyisobenzofuran-1,3-dione with glycine under the given conditions resulted the retro Diels-Alder reaction and formation of (Z)-4-((carboxymethyl)amino)-4-oxobut-2-enoic acid. Elemental analysis, chromatomass-, IR- and 1H-NMR spectral methods were used to prove the structure and individuality of the synthesized compounds.Conclusion. A number of compounds were synthesized and chemically modified. Research of their hypoglycemic activity was carried out, that raveled a number of high active substances. Certain “structure – activity relations” were established and the perspective directions of their further chemical modification were substantiated., Известно, что повышение уровня глюкозы в крови является важным фактором риска развития сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа. С учетом этого разработаны короткодействующие регуляторы гликемии (меглитиниды) – сахароснижающие средства, механизм действия которых направлен на стимулирование секреции инсулина в течение короткого промежутка времени. Несмотря на эффективность, для них характерно незначительное уменьшение содержания гликогемоглобина, риск набора массы тела и снижение эффективности при длительном применении. Решение этой проблемы возможно только путем создания более эффективных препаратов, объединяющих известные противодиабетические «фармакофорные» фрагменты, способные обеспечивать длительный гипогликемический эффект и влиять на симптомы заболевания и причины их возникновения.Цель работы – направленный поиск гипогликемических агентов среди производных изоиндолин-1,3-дионов и их гидрированных аналогов на основе рационального дизайна, структурного сходства с метглитинидами, молекулярного докинга и традиционного фармакологического скрининга.Материалы и методы: лабораторная посуда и органические растворители, аппарат для определения температуры плавления «Stuart Scientific SMP30», элементный анализатор ELEMENTAR vario EL Cube, ИК спектрометр Bruker ALPHA FT-IR, 1Н ЯМР спектрометр Varian-Mercury 400, жидкостный хроматограф Agilent 1100 Series, программное обеспечение Marvin Sketch 17.21, Hyper Chem 8.0.8, AutoDockTools-1.5.6, Discovery Studio 4.0.Результаты. Проведен направленный поиск гипогликемических агентов среди N-замещенных изоиндолин-1,3-дионов и их аналогов на основе структурного сходства с существующими активными фармацевтическими ингредиентами с использованием молекулярного докинга и традиционного фармакологического скрининга. Указанные соединения синтезированы взаимодействием фталевого ангидрида и его аналогов с аминоалкил-(алкарил-,арил) карбоновыми кислотами при нагревании в уксусной кислоте. Показано, что при нагревании 3a,4,7,7a-тетрагидро-4,7-эпоксиизо- бензофуран-1,3-диона с глицином при заданных условиях протекает реакция ретро Дильса–Альдера и образуется (Z)-4-((карбоксиметил)амино)-4-oксобут-2-еновая кислота. Строение и индивидуальность синтезированных соединений доказано элементным анализом, хромато-масс, ИК- и 1Н-ЯМР спектральными методами.Выводы. В результате исследований синтезированы и химически модифицированы соединения, проведены исследования на их гипогликемическую активность, выявлен ряд высокоактивных веществ, установлены определенные закономерности «структура-действие» и обоснованы перспективные направления их дальнейшей химической модификации., Відомо, що підвищення рівня глюкози у крові – важливий чинник ризику розвитку судинних ускладнень при цукровому діабеті 2 типу. Враховуючи це, розробили регулятори глікемії (меглітиніди) – цукрознижувальні засоби, механізм дії котрих спрямований на стимулювання секреції інсуліну протягом короткого проміжку часу. Незважаючи на ефективність, для них характерне незначне зменшення вмісту глікогемоглобіну, ризик набору маси тіла та зниження ефективності під час тривалого застосування. Вирішення цієї проблеми можливе тільки шляхом створення ефективніших препаратів, котрі б поєднували відомі антидіабетичні «фармакофорні» фрагменти, що здатні забезпечувати тривалий гіпоглікемічний ефект і впливати на симптоми захворювання, і на причини їх виникнення.Мета роботи – спрямований пошук гіпоглікемічних агентів серед похідних ізоіндолін-1,3-діонів і його гідрованих аналогів на основі раціонального дизайну, структурної подібності до метглітинідів, молекулярного докінгу та традиційного фармакологічного скринінгу. Матеріали та методи. Лабораторний посуд та органічні розчинники, апарат для визначення температури плавлення «Stuart Scientific SMP30», елементний аналізатор ELEMENTAR vario EL Cube, ІЧ спектрометр Bruker ALPHA FT-IR, 1Н ЯМР-спектрометр Varian-Mercury 400, рідинний хроматограф Agilent 1100 Series, програмне забезпечення Marvin Sketch 17.21, Hyper Chem 8.0.8, AutoDockTools-1.5.6, Discovery Studio 4.0.Результати. Виконали спрямований пошук гіпоглікемічних агентів серед N-заміщених ізоіндолін-1,3-діонів і його аналогів на основі структурної подібності з наявними активними фармацевтичними інгредієнтами з використанням молекулярного докінгу, традиційного фармакологічного скринінгу. Сполуки синтезували взаємодією фталевого ангідриду та його аналогів з аміноалкіл-(алкаріл-,арил-) карбоновими кислотами при нагріванні в оцтовій кислоті. Показано, що при нагріванні 3a,4,7,7a-тетрагідро-4,7-епоксиізобензофуран-1,3-діону з гліцином при заданих умовах відбувається реакція ретро Дільса–Альдера та утворюється (Z)-4-((карбоксиметил)аміно)-4-oксобут-2-енова кислота. Будову та індивідуальність синтезованих сполук доведено елементним аналізом, хромато-мас, ІЧ- і 1Н-ЯМР спектральними методами.Висновки. У результаті досліджень синтезували та хімічно модифікували ряд сполук, вивчили їхню гіпоглікемічну активність, виявили ряд високоактивних речовин, встановили певні закономірності «структура – дія» та обґрунтували перспективні напрями хімічної модифікації.

Quinazolines and their derivatives are a perspective class of compounds with versatile biological activities. Their representatives are used in medical practice as sleeping, diuretic, antimicrobial and antitumor drugs. Continuing our search of perspective compounds with actprotective activity among azolo-(azino-)[c]quinazoline derivatives it was decided to combine the mentioned above heterocyclic system with carbocyclic or heterocyclic fragments in one molecule. Moreover, an affinity to melanocortin-4, nociceptin (NOP), adenosine, GABA and glutamine receptors among spiropiperidines, spiropiperidinoquinazolines, spiropiperidinotriazoloquinazolines, spiroindolinoquinazolines and others was found and as a rule they exhibit neuroprotective, neurotrophic, anti-inflammatory and other actions.Aim. The aim of the present work was the primary screening of actoprotective activity among novel 3'-R-spiro [cycloalkyl-1(2), (hetaryl-3(4), 6')-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline]-2'(7'H)-2-ones, estimating of antiradical activity as the possible mechanism of actoprotection and the evaluation of perspectivity of further profound researches for high-active compounds.Materials and methods. Actprotective activity of perspective and unknown 3´-R-spiro[cycloalkyl-1(2), (hetaryl-3(4), 6´-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline]-2´(7´H)-2-ones was studied using the swimming test at the temperature 24–26 °C (normothermia) with additional load (10 % from the weight of experimental animal). The experiment was carried out on white Wistar rats and “Mildronate” was used as a reference drug.Results and discussion. It was found, that most of the tested compounds being intragastrically administrated increased the duration of experimental animals swimming in dose of 50 mg/kg in conditions of normothermia. Also, we found a number of high active compounds (1.6, 1.11, 1.12, 1.18, 1,19, 1.25), that were superior to the reference drug “Mildronate” by the level of actoprotection on 13.2–47.8 %. It was shown that there is no reliable dependence between actoprotective and antiradical activities among 3´-R-spiro[cycloalkyl-1(2), (hetaryl-3(4), 6´-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline]-2´(7´H)-2-ones. The analysis of “structure–activity” correlation showed that critical factors in revealing of high actprotective action is not only the size and nature of spirocycle of position 6, but also a substituent in position 3 of triazino[2,3-c]quinazoline system. The most active compounds 1.6, 1.11, 1.12, 1.18, 1.19 and 1.25 were recommended for further pharmacological studies., Хиназолины и их производные – перспективный класс соединений с разнообразной биологической активностью, представители которого используются в медицинской практике в качестве снотворных, диуретических, противомикробных, противоопухолевых препаратов. В продолжение предыдущих исследований по поиску перспективных соединений с актопротекторной активностью среди производных азоло-(азино-)[c]хиназолинов интересным было сочетание в одной молекуле карбоциклических и гетероциклических фрагментов. Тем более, что среди спиропиперидинов, спиропиперидинохиназолинов, спиропиперидинотриазолохиназолинов, спироиндолинохиназолинов и других обнаружена аффинность к мелакортин-4, ноцицептиновим, аденозиновим, ГАМК- и глютаминовым рецепторам, и они, как правило, проявляют нейропротекторное, нейротрофическое, противовоспалительное и другие действия.Цель работы – первичный скрининг 3'-R-спиро[циклоалкил-1(2), (гетарил-3(4), 6')-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин]-2'(7'H)-2-онов на актопротекторную активность, изучение антирадикального действия как вероятного механизма проявления актопротекции и потенциальных высокоактивных соединений для дальнейшего углублённого изучения.Материалы и методы. Актопротекторная активность перспективных и неизвестных 3'-R-спиро[циклоалкил-1(2), (гетарил-3(4), 6')-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин]-2'(7'H)-2-онов была изучена с использованием теста плавательной пробы при температуре 24–26 °C (нормотермия) с дополнительной нагрузкой (10 % от массы тела экспериментальных животных). Исследования проведены на белых крысах линии Вистар, в качестве референс-препарата использован «Милдронат».Результаты. Установлено, что большинство протестированных соединений при внутрижелудочном введении в дозе 50 мг/кг увеличивают продолжительность плавания экспериментальных животных в условиях нормотермии. Обнаружен ряд высокоэффективных соединений (1.6, 1.11, 1.12, 1.18, 1.19, 1.25), которые по уровню актопротекторной активности превышают референс-препарат «Милдронат» на 13,2–47,8 %. Показано, что достоверной зависимости между актопротекторной и антирадикальной активностью среди 3'-R-cпиро[циклоалкил-1(2), (гетарил-3(4), 6')-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин]-2'(7'H)-2-онов не существует. Анализ взаимосвязи «структура–активность» показал, что критическими факторами в проявлении высокого актопротекторного действия являются не только размер и природа спироцикла положения 6, а также заместитель положения 3 триазино[2,3-c]хиназолиновой системы. Наиболее активные соединения 1.6, 1.11, 1.12, 1.18, 1.19 и 1.25 рекомендованы для дальнейших фармакологических исследований., Хіназоліни та їхні похідні – перспективний клас сполук із різноманітною біологічною активністю, представники якого застосовуються в медичній практиці як снодійні, діуретичні, антимікробні, протипухлинні засоби. У продовження попередніх досліджень щодо пошуку перспективних сполук з актопротекторною активністю серед похідних азоло-(азино-)[c]хіназолінів цікавим було поєднання в одній молекулі карбоциклічних і гетероциклічних фрагментів. Ба більше, що серед спiропіперидинів, спіропіперидинохіназолінів, спіропіперидинотриазолохіназолінів, спіроіндолінохіназолінів виявлена аффінність до меланокортин-4, ноцицептинових (NOP), аденозинових, ГАМК- і глутамінових рецепторів, і вони, як правило, проявляють нейропротекторну, нейротрофічну, протизапальну та інші дії.Мета роботи – первинний скринінг 3'-R-спіро[циклоалкіл-1(2), (гетарил-3(4), 6')-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін]-2'(7'H)-2-онів на актопротекторну активність, вивчення антирадикальної дії як вірогідного механізму актопротекції та оцінювання перспективності високоактивних сполук для дальшого поглибленого дослідження.Матеріали та методи. Актопротекторну активність для перспективних і невідомих 3-R-спіро[циклоалкіл-1(2), 3'(гетарил-3(4), 6')-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін]-2'(7'H)-2-онів вивчено за тестом плавальної проби при температурі 24–26 °C (нормотермія) з додатковим навантаженням (10 % від маси тіла експериментальних тварин). Дослідження здійснили на білих щурах лінії Вістар, як референс-препарат використаний «Мілдронат».Результати. Встановили, що більшість протестованих сполук при внутрішньошлунковому введенні у дозі 50 мг/кг збільшують тривалість плавання експериментальних тварин в умовах нормотермії. Виявлений ряд високоактивних сполук (1.6, 1.11, 1.12, 1.18, 1.19, 1.25), що за рівнем актопротекторної активності перевищують референс-препарат «Мілдронат» на 13,2–47,8 %. Показано, що вірогідної залежності між актопротекторною та антирадикальною активністю серед 3'-R-cпіро[циклоалкіл-1(2), (гетарил-3(4), 6')-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін]-2'(7'H)-2-онів немає. Аналіз взаємозв’язку «структура–активність» показав: критичними факторами у прояві високої актопротекторної дії є не тільки розмір і природа спіроциклу положення 6, а також замісник положення 3 триазино[2,3-c]хіназолінової системи. Найактивніші сполуки 1.6, 1.11, 1.12, 1.18, 1.19 та 1.25 рекомендовані для подальших фармакологічних досліджень.

Практически любая молекула антибиотика может инактивироваться в микробной клетке за счёт определённого механизма резистентности. В связи с этим эффективность каждого антибиотика начинает уменьшаться, что обусловливает необходимость синтеза всё новых антимикробных препаратов.Цель работы – изучить ранее синтезированные замещённые 2-(1Н-тетразоло-5-іл)анилины и продукты их структурной модификации на противомикробную и противогрибковую активности.Материалы и методы. Исследование биологической активности проводили диско-диффузионным методом на среде Мюллера-Хинтона на следующих штаммах микроорганизмов: грамположительные кокки (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus aeruginosa, E. faecalis ATCC 29212), грамотрицательные палочки (Pseudomonas aeruginosa ПСС27853, Escherichia coli ATCC 25922), факультативно-анаэробные грамотрицательные палочки (Klebsiella pneumonia) и грибы (Candida albicans ATCC 885653).Результаты. Проведённые исследования показали, что противогрибковая активность характерна только для S-замещённых тетразоло[1,5-с]хиназолин-(6Н)-5-онов(тионов). Рост грамположительных кокков Staphylococcus aureus и Enterococcus faecalis, более эффективно задерживали 5-(N,N-диаликиламиноетилтио)-тетразоло[1,5-c]хиназолины (4.4–4.6). 1-(2-(1Н-тетразоло-5-ил)-R1-фенил)-3-R2-фенил(этил)мочевины (2.1–2.31) оказались более селективными по отношению к Staphylococcus aureus и Enterococcus faecalis. Анализ взаимосвязи «структура-активность» показал, что введение галогенов в анилиновый фрагмент молекулы приводит к усилению активности. Так, соединение 2.3 с фтором задерживало рост Escherichia coli и Klebsiella pneumonia на 31 мм и 21 мм соответственно. Структуры с хлором (2.4) и бромом (2.5) задерживали рост Pseudomonas aeruginosa на 20 мм и 23 мм соответственно. А наличие в молекуле как трифторметильной группы в фенилуреидном остатке, так и хлора в анилиновом фрагменте соединения 2.27 привело к получению наибольшей по эффективности задержки зоны роста 25 мм. Среди исследованных соединений только 1-(4-метоксифенил)-2-(тетразоло[1,5-c]хиназолин-5-илтио)этан-1-он (4.13) и 1-этил-3-(5-фтор-2(1Н-тетразоло-5-ил)фенил)мочевина (2.3) отрицательно влияли на рост Klebsiella pneumonia (диаметр задержки роста 11 и 21 мм соответственно).Выводы. Микробиологический скрининг 62 синтезированных соединений среди новых замещённых 2-(1Н-тетразоло-5-ил)анилинов, 1-(2-(1Н-тетразоло-5-ил)-R1-фенил)-3-R2-фенил(этил)мочевин, N- и S-замещённых тетразоло­[1,5-с]хиназолин-(6Н)-5-онов(тионов) позволил выявить «соединения-лидеры» с противомикробной активностью, которые превосходят по активности часто используемые противомикробные и противогрибковые средства., Практично будь-яка молекула антибіотика може бути інактивована в клітці мікроорганізму шляхом певного механізму резистентності. У зв'язку з цим ефективність кожного антибіотика починає зменшуватись, що зумовлює необхідність синтезу все нових антимікробних препаратів.Мета роботи – вивчити раніше синтезовані заміщені 2-(1Н-тетразоло-5-іл)аніліни та продукти їх структурної модифікації на протимікробну та протигрибкову активність.Матеріали та методи. Дослідження біологічної активності здійснювали диско-дифузійним методом на середовищі Мюллера-Хінтона на таких штамах мікроорганізмів: грампозитивні коки (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus aeruginosa, E. faecalis ATCC 29212), грамнегативні палички (Pseudomonas aeruginosa ПСС27853, Escherichia coli ATCC 25922), факультативно-анаеробні грамнегативні палички (Klebsiella pneumonia) та гриби (Candida albicans ATCC 885653).Результати. Дослідження показали, що протигрибкова активність є характерною тільки для S-заміщених тетразоло[1,5-с]хіназолін-(6Н)-5-онів(тіонів). Ріст грампозитивних коків Staphylococcus aureus та Enterococcus faecalis ефективніше затримували 5-(N,N-діалкіламіноетилтіо)-тетразоло[1,5-c]хіназоліни (4.4–4.6). 1-(2-(1Н-тетразоло-5-іл)-R1-феніл)-3-R2-феніл(етил)сечовини (2.1–2.31) виявилися більш селективними щодо Staphylococcus aureus та Enterococcus faecalis. Аналіз взаємозв’язку «структура-активність» засвідчив, що введення галогенів до анілінового фрагмента молекули призводить до посилення активності. Так, сполука 2.3 з флуором затримувала ріст Escherichia coli та Klebsiella pneumonia на 31 мм і 21 мм відповідно. Структури з хлором (2.4) та бромом (2.5) затримували зони росту Pseudomonas aeruginosa на 20 мм і 23 мм відповідно. А наявність у молекулі як трифторметильної групи у фенілуреїдному залишку, так і хлору в аніліновому фрагменті сполуки 2.27 призвела до отримання найбільшої за ефективністю затримки зони росту 25 мм. Серед сполук, що досліджували, тільки 1-(4-метоксифеніл)-2-(тетразоло[1,5-c]хіназолін-5-ілтіо)етан-1-он (4.13) та 1-етил-3-(5-флуоро-2-(1Н-тетразол-5-іл)феніл)сечовина (2.3) негативно впливали на ріст Klebsiella pneumonia (діаметр затримки росту – 11 і 21 мм відповідно).Висновки. Мікробіологічний скринінг 62 нових заміщених 2-(1Н-тетразоло-5-іл)анілінів, 1-(2-(1Н-тетразоло-5-іл)-R1-феніл)-3-R2-феніл(етил)сечовин, N- та S-заміщених тетразоло[1,5-с]хіназолін-(6Н)-5-онів(тіонів), котрі синтезовано, дав змогу виявити «сполуки-лідери» з антимікробною дією, які перевищують активність часто застосовуваних протимікробних і протигрибкових засобів., Virtually any molecule of antibiotic can be inactivated in the microbial cell by particular resistance mechanism. In this regard, each antibiotic effectiveness starts to decrease, which necessitates the synthesis of new antimicrobial agents.Aim. To examine the previously synthesized substituted 2-(1H-tetrazolo-5-yl)anilines and products of their structural modification for antimicrobial and antifungal activity.Materials and methods. The study of biological activity was conducted by disco-diffusion method on Mueller-Hinton agar on these strains of microorganisms: Gram-positive cocci (Staphylococcus aureus ATCC 25923, Enterococcus aeruginosa, E. faecalis ATCC 29212), Gram-negative bacteria (Pseudomonas aeruginosa PSS27853, Escherichia coli ATCC 25922), facultative anaerobic gram-negative bacteria (Klebsiella pneumonia) and fungi (Candida albicans ATCC 885653).Results. The studies showed, that the antifungal activity was characteristic only for S-substituted of tetrazolo[1,5-c]quinazoline-(6H)-5-ones(thiones). The growth of gram-positive cocci Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis, more effectively detained 5-(N,N-dialkylaminoethylthio)-tetrazolo[1,5-c]quinazolines (4.4-4.6). 1-(2- (1H-tetrazolo-5-yl)-R1-phenyl)-3-R2-phenyl(ethyl)ureas (2.1-2.31) were more selective against Staphylococcus aureus and Enterococcus faecalis. Analysis of «structure-activity relationship» showed, that the introduction of halogen to the aniline fragment leads to increase of activity. Thus, the compound 2.3 with fluorine stopped the growth of Escherichia coli and Klebsiella pneumonia for 31 mm and 21 mm, respectively. Structures with chlorine (2.4) and bromine (2.5) stopped the growth of Pseudomonas aeruginosa at 20 mm and 23 mm, respectively. And the presence of trifluoromethyl group in the phenylureide fragment and chlorine in aniline fragment of compound 2.27 led to the highest growth delay zone 25 mm. Among the investigated compounds only 1-(4-methoxyphenyl)-2-(tetrazolo[1,5-c]quinazoline-5-ylthio)-ethanone (4.13) and 1-ethyl-3-(5-fluoro-2-(1H-tetrazolo-5-yl)phenyl)urea (2.3) adversely affect the growth of Klebsiella pneumonia (diameter growth 11 and 21 mm, respectively).Conclusions. Pharmacological screening of 62 synthesized compounds among 2-(1H-tetrazolo-5-yl)anilines, 1-(2-(1H-tetrazolo-5-yl)-R1-phenyl)-3-R2-phenyl(ethyl)ureas, N- and S-substituted tetrazolo[1,5-c]quinazoline-(6H)-5-ones(thiones) allowed to revealed «leader-compounds» with antimicrobial activity which are superior to commonly used antimicrobial antifungal drugs.

Aim. The sensitive, efficient and express method for original active pharmaceutical ingredient Quinabut determination and based on it tablets was described in presented article.Methods and results. Detailed analysis of physicochemical properties of studied compound conducted by authors allowed to substantiate the usage of purified water as solvent. It was shown, that UV-spectra of active pharmaceutical ingredient was characterized by absorption maximum at 232 nm. Length wave mentioned above was used for further studies. The elaborated method is based on evaluation of proper absorption of active pharmaceutical ingredient solution, data of absorption of studied sample and standard solution was used for calculation of the final results.Conclusions. Correctness and suitableness of proposed method for realization of planned tasks were proven by conduction of standardized validation procedure. The evaluation of linearity was conducted in range of concentration wherein the compliance with Beer law was observed. Indexes of linear dependence, that were obtained according to SPhU recommendations (correlation coefficient r, residual sum of deviation squares, free term of linear regression) were in compliance with requirements for linear dependence parameters. Conducted evaluation of precision and accuracy of method showed it compliance with requirements of SPhU. The prediction of total irreproducibility was conducted for confirmation of method correctness by repeating in other laboratories. It was shown that proposed method would produce correct results in other laboratories., Цель работы – разработка высокочувствительной, простой в исполнении и валидной спектрофотометрической методики количественного определения оригинальной субстанции Хинабут и таблетированной лекарственной формы на её основе.Корректность и пригодность предложенной методики для выполнения запланированных заданий доказаны путём проведения стандартизированной процедуры валидации. Полученные согласно Государственной Фармакопеи Украины (ГФУ) числовые показатели линейной зависимости (коэффициент корреляции r, остаточная сумма квадратов отклонений sy, свободный член линейной регрессии а) соответствуют всем требованиям относительно параметров линейной зависимости.Установление прецизионности и правильности методики показало её соответствие требованиям ГФУ. Для подтверждения корректности методики при воспроизводимости в других лабораториях определён прогноз полной неопределённости методики. Показано, что методика будет давать корректные результаты в других лабораториях., Мета роботи – розроблення високочутливої, простої у виконанні й валідної спектрофотометричної методики кількісного визначення оригінальної субстанції Хінабут і таблетованої лікарської форми на її основі.Коректність і правильність методики, котра запропонована для виконання запланованих завдань, доведені шляхом здійснення стандартизованої процедури валідації. Числові показники лінійної залежності, котрі одержані згідно з Державною Фармакопеєю України (ДФУ) (коефіцієнт кореляції r, залишкова сума квадратів відхилень sy, вільний член лінійної регресії а), відповідають всім вимогам щодо параметрів лінійної залежності.Встановлення прецизійності та правильності методики показало її відповідність до вимог ДФУ. Для підтвердження коректності методики при відтворюванні в іншій лабораторії визначили прогноз повної невизначеності методики. Показали, що методика даватиме коректні результати й в інших лабораторіях.

The pace of life in the XXI century often leads to mental and physical fatigue, which can be neutralized by drugs, namely actoprotectors.Aim. To find compounds able to increase physical endurance among 6-N-R-tetrazolo[1,5-c]quinazolin-5(6H)-ones, which are promising in this regard.Methods and results. Actoprotective activity was tested on Wistar white rats by swimming test with the extra weight. It was found, that compounds, intragastrically administrated in 50 mg/kg, increased the duration of swimming in conditions of normothermia and hypothermia.Conclusion. Rats’ swimming duration compared with control has increased for compounds 1, 4 and 7 to 55.50%, 42.36% and 22.92% against 22.20% of «Mildronate». The leading compound was revealed, namely, 6-methyltetrazolo[1,5-c]quinazolin-5(6H)-one, which exceeded the activity of reference drug in the normothermia and hypothermia. And it has been established, that sulfur in the 5th position of tetrazolo[1,5-c]quinazoline is a key element in exhibiting the actoprotective activity., Темп жизни человека XXI столетия нередко приводит к умственному и физическому утомлению, которое возможно успешно нивелировать с помощью лекарственных средств, а именно актопротекторов. С целью поиска веществ с актопротекторной активностью были протестированы перспективные в этом направлении 6-N-R-тетразоло[1,5-c]хиназолин-5(6H)-оны на белых крысах линии Вистар посредством теста плавательной пробы с дополнительной нагрузкой. Было установлено, что исследуемые соединения при внутрижелудочном введении в дозе 50 мг/кг увеличивают продолжительность плавания в условиях нормотермии и гипотермии. Продолжительность плавания крыс по сравнению с контролем возросла для соединений 1, 4 и 7 на 55,50%, 42,36% и 22,92% против 22,20% для Милдроната. Обнаружено соединение-лидер, а именно 6-метилтетразоло[1,5-с]хиназолин-5(6H)-он, которое по активности превысило препарат сравнения как в условиях нормотермии, так и гипотермии. Установлено, что сера в пятом положении тетразоло[1,5-с]хиназолина является ключевым элементом для проявления актопротекторной активности., Темп життя людини XXI століття часто призводить до розумового та фізичного стомлення, котре можливо успішно нівелювати за допомогою лікарських засобів, а саме актопротекторів. З метою пошуку речовин з актопротерною активністю протестували перспективні в цьому напрямі 6-N-R-тетразоло[1,5-c]хіназолін-5(6H)-они на білих щурах лінії Вістар за тестом плавальної проби з додатковим навантаженням. Встановили, що сполуки, котрі досліджували, при внутрішньошлунковому введенні в дозі 50 мг/кг збільшують тривалість плавання в умовах нормотермії та гіпотермії. Тривалість плавання щурів у порівнянні з контролем зросла для сполук 1, 4 та 7 на 55,50%, 42,36% та 22,92% проти 22,20% для Мілдронату. Виявлена сполука-лідер, а саме 6-метилтетразоло[1,5-с]хіназолін-5(6H)-он, котра за активністю перевищила препарат порівняння як в умовах нормотерміїї, так і гіпотермії. Встановили, що сірка в п’ятому положенні тетразоло[1,5-с]хіназоліну є ключовим елементом у прояві актопротекторної активності.

Синтезовано ряд нових похідних R1,R2-тієно[2,3-d]піримідин-4(3Н)-онів, тіонів і селенонів та вивчено реакцію алкілування отриманих продуктів. Структури отриманих продуктів встановлені за допомогою даних ЯМР 1Н та мас-спектрів і даних елементного аналізу. Антибактеріальну і фунгістатичну активність in vitro проти 3 культур бактерій і двох видів грибів було встановлено за допомогою методу дифузії речовини в агар і методу серійних розведень. Були визначені мінімальні концентрації бактеріальної, фунгістатичної і бактеріостатичної активності. Фармакологічне дослідження підтвердило, що деякі з отриманих продуктів проявляють добру антимікробну активність. Культура бактерії S.aureus. найбільш чутлива до сполуки 10а. Найкращі фунгістатичні показники проти цвільового гриба A.niger виявлені для сполук 4а і 9а., A new series of R1,R2-thieno[2,3-d]pyrimidine-4(3H)-one, thione and selenone derivatives have been synthesized; the reaction of alkylation of the compounds obtained has been studied. Their structures have been confirmed by the NMR 1H and mass spectra, and elemental analysis. The antibacterial and antifungal activities in vitro against three bacterial and two fungal pathogens have been revealed using the stiff plate agar diffusion method and the serial dilution method. The minimal bactericidal, fungicidal and bacteriostatic concentrations have been obtained. The pharmacological screening has shown that some of the compounds obtained possess a good antimicrobial activity. The culture of S.aureus. appeared to be the most sensitive to compound 10a. The best fungistatic indicators against A.niger have been found for compounds 4a and 9a., Синтезирован ряд новых производных R1,R2-тиено[2,3-d]пиримидин-4(3Н)-онов, тионов и селенонов, изучена реакция алкилирования полученных соединений. Структуры полученных соединений установлены с помощью данных ЯМР 1Н и масс-спектров, а также данных элементного анализа. Антибактериальная и фунгистатическая активность in vitro против трёх видов бактерий и двух видов грибов была обнаружена с помощью метода диффузии вещества в агар и метода серийного разведения. Определены минимальные концентрации бактериальной, фунгицидной и бактериостатической активности. Фармакологическое исследование подтвердило, что некоторые из полученных продуктов проявляют хорошую антимикробную активность. Культура бактерии S.aureus наиболее чувствительна к соединению 10а. Наилучшие фунгистатические показатели против цвелевого гриба A.niger определены для соедине-ний 4а и 9а.

In order to optimize the Bioorganic Chemistry studying of the MedicalFaculty second year students of Zaporizhzhya State Medical University, graduated from Medical College, the relationship between some parameters of universitylearning: thepreparation time for the theoretical part of the lesson, for computer testing and itsresults, the influence of the school basic knowledge at the Bioorganic Chemistry study,and in general for all disciplines, with the help of Pearson, Spearman correlations, andKolmogorov-Smirnov comparison.

In order to analyze the organic chemistry study for 2nd year studentsof specialty “Technology of perfume-cosmetic preparations” in Zaporizhzhya State Medical University, correlations between preparation time for the theoretical part ofthe classes, for computer testing and its percentage, the impact of the organic chemistryat school to university mark, and in general for all disciplines attestation, using Pearsonand Spearman correlations, Kolmogorov-Smirnov test, were calculated and discussed.It was found, that the best positive impact at the university study was done by organicchemistry education at school. And there was negative correlation between time fortests or theory preparation and computer tests results due to student’s insufficientunderstanding of the problems.

In the present paper, 50 new derivatives 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-oxo-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-6-yl)thio]acetic acids have been described. It was shown that alkylation of potassium 8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-oxo-2H-[1,2,4]triazino­[2,3-c]quinazolin-6-thiolates by chloracetic acid, chloracetamide, N-R4-chloracet­amides and chloracetonitrile yielded corresponding 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-oxo-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-6-yl)thio]acetic acids, their amides and nitriles. For corresponding acids and nitriles, alternative synthetic approaches were elaborated. Limitations of synthetic approaches aimed to the synthesis of target compounds were also discussed. Thus, it was shown, that amides of derivatives 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-oxo-2H-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-6-yl)thio]acetic acids could not be prepared by amonolysis of corresponding ester as result of low reactivity of mentioned compounds. Also, in was claimed that synthesis of nitriles via dehydration of proper amides with phosphorous-oxychloride in dichlormethane was successful not in all cases. Mentioned fact caused by low yields and problems with isolation of target compound from reaction mixture. The structures of synthesized compounds were determined by 1H, 13C NMR, LC–MS analysis. Synthesized compounds were tested for antimicrobial and antifungal activity using standard test cultures: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 and Candida albicans ATCC 885-653. It was shown, that synthesized compounds exhibit high antimicrobial activity against St. aureus (compounds 3.3-3.6, 4.3-4.6, 4.7, 4.8, 4.13-4.16; MIC 12,5-25 µg/ml) and C. albicans (compounds 4.13, 4.14; MIC 12,5 µg/ml). The “structure-activity” relationships were discussed., В представленной работе описан синтез 50 новых производных 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хиназолин-6-ил)тио]уксус­ных кислот. Показано, что алкилирование калий 8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хиназолин-6-тиолатов хлоруксусной кислотой, хлорацетамидом, N-R4-хлорацетамидами и хлорацетонитрилом приводит к образованию соответствующих 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]­триазино[2,3-с]хиназолин-6-ил)тио]уксусных кислот, их амидов и нитрилов. Для соответствующих кислот и нитрилов были разработаны альтернативные синтетические подходы. Также были обговорены ограничения в синтезе целевых соединений. Так было показано, что амиды 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хиназолин-6-ил)тио]уксусных кислот не могут бать получены амонолизом соответствующих эфиров ввиду низкой реакционной активности последних. Заявлено, что синтез нитрилов дегидра­тацией соответствующих амидов хлорокисью фосфора в дихлорметане был успешен не во всех случаях. Данный факт был обусловлен крайне низкими выходами целевых соединений вследствие значительных проблем при их выделении из реакционных смесей. Структура синтезированных соединений подтверждена с помощью современных физико-химических методов (1H, 13C NMR, LC–MS-спектры). Синтезированные соединения были исследованы на противомикробную и противогрибковую активность с использованием стандартных тест культур: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 и Candida albicans ATCC 885-653. Показано, что соединения 3.3-3.6, 4.3-4.6, 4.7, 4.8, 4.13-4.16 проявляют выраженную активность по отношению к St. aureus (MIC 12,5-25 µg/ml), а соединения 4.13, 4.14 также по отношению к C. albicans (MIC 12,5 µg/ml). Также в рамках статьи обговорена взаимосвязь «структура-биологическое действие»., В представленій роботі описано синтез 50 нових похідних 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-6-іл)тіо]оцтових кислот. Показано, що алкілування калій 8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триа­зино[2,3-с]хіназолін-6-тіолатів хлороцтовою кислотою, хлорацетамідом, N-R4-хлорацетамідами та хлорацетонітрилом веде до утворення відповідних 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-схіназолін-6-іл)тіо]оцто­вих кислот, їх амідів та нітрилів. Для відповідних кислот та нітрилів були опрацьовані альтернативні синтетичні підходи. Також були обговорені обмеження у синтезі цільових сполук. Так, було показано, що аміди 2-[8-R1-9-R2-10-R3-3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-6-ілl)тіо]оцтових кислот не можуть бути одержані амонолізом відповідних естерів внаслідок низької реакційної здатності останніх. Заявлено, що синтез нітрилів дегідра­тацією відповідних амідів хлорокисом фосфору у дихлорметані був успішний не в усіх випадках. Зазначений факт обумовлено вкрай низькими виходами цільових сполук, що пов’язано зі значними проблемами при їх виділенні з реакційної суміші. Структуру синтезованих сполук було визначено за допо­могою комплексу сучасних фізико-хімічних методів (1H, 13C NMR, LC–MS-спектрами). Синтезовані сполуки були випробувані на антимікробну та протигрибкову дію з використанням стандартних тест культур: Staphylo­coccus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 та Candida albicans ATCC 885-653. Показано, що сполуки 3.3-3.6, 4.3-4.6, 4.7, 4.8, 4.13-4.16 проявляють виражену активність по відношенню до St. aureus (MIC 12,5-25 µg/ml), а сполуки 4.13, 4.14 також по відношенню до C. albicans (MIC 12,5 µg/ml). В рамках статті обговорено взаємозв’язок «структура-біологічна дія».