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Der triple-negative Brustkrebs ist eine aggressive Krankheit, für die es bislang keine zielgerichtete Therapie gibt. Wir haben das miRNA-uPA-Rezeptor-System auf neue Krebsbiomarker untersucht, indem das miR-7-, miR-16- und miR-27a-Expressionsniveau in TNBC-Gewebe analysiert und mit klinikopathologischen Faktoren und uPA-/PAI-1-Niveau korreliert wurde. Es zeigte sich, dass sich miR-7, miR-27a und uPA als prognostische Marker für eine Unterscheidung zwischen Hoch- und Niedrigrisikopatienten eignen., Triple-negative breast cancer is an aggressive disease for which there is no targeted therapy until now. We screened the miRNA-uPA receptor system for novel cancer biomarkers by analyzing miR-7, miR-16, and miR-27a expression levels in TNBC tissues and correlated them with clinicopathological factors and uPA/PAI-1 levels. It was found that miR-7, miR-27a and uPA were suitable prognostic markers to discriminate between high- and low-risk patients.

This is a cumulative dissertation comprising three original studies. Many BRCA mutation carriers elect to undergo intensive screening instead of prophylactic surgery to manage their cancer risk. The first two studies investigate lifestyle factors associated with breast cancer and cardiovascular risk in BRCA mutation carriers. The third study challenges the current approach to patient selection for managing women at high familial risk for breast cancer where no heritable mutation has been identified., Viele BRCA-Mutationsträgerinnen entscheiden sich für ein intensives Screening anstelle einer prophylaktischen Operation, um ihr Krebsrisiko zu kontrollieren. Die ersten beiden Studien untersuchen Lebensstilfaktoren, welche mit dem Brustkrebs- und dem kardiovaskulären Risiko von BRCA-Mutationsträgerinnen assoziiert sind. Die dritte Studie diskutiert das gegenwärtige Risikomanagement von Frauen mit hohem familiärem Brustkrebsrisiko, bei denen keine genetische Mutation zugrunde liegt.

Multigentests sollen in der klinischen Routine zur Stratifizierung des Metastasierungsrisikos beim Mammakarzinom helfen. In dieser Dissertation wurde prospektiv Outcome und Compliance von Patienten mit ÖR-pos/Her2-neg Mammakarzinom erhoben, deren Entscheidung bezüglich einer Chemotherapie mithilfe des EndoPredict-Tests getroffen wurde: Der EndoPredict ist hier im klinischen Alltag den klassisch klinisch-pathologischen Parametern überlegen. Hochrisikopatienten profitieren von einer Chemotherapie., In clinical routine, multigene tests should help to stratify the risk of metastasis in breast cancer. In this dissertation, outcome and compliance of patients with ER receptor-pos/ Her2-neg breast cancer, whose decision regarding chemotherapy was made using the EndoPredict multigen test, was analysed: In everyday clinical practice, the EndoPredict test is superior to the classic clinical-pathological parameters concerning risk strafication. High-risk patients benefit from chemotherapy.

Frauen mit BRCA1/2 Mutation sind Hochrisikopatientinnen für Brust- u/o Eierstockkrebs, für die es neue Präventionsstrategien zu etablieren gilt. Der OPG/RANK/RANKL Signalweg spielt eine entscheidende Rolle in der Mammakarzinogenes, ist bei gBRCA1/2 Mutation hyperaktiviert und lässt sich durch Gesundheitsverhalten modulieren. Es konnte gezeigt werden, dass die Einhaltung einer mediterranen Ernährung und regelmäßige körperliche Aktivität im Rahmen der LIBRE-1 Lebensstilintervention zu einer signifikanten Erhöhung von OPG und Reduktion von sRANKL führt., Women with a gBRCA1/2 mutation are high-risk patients for breast and/or ovarian cancer, for which new prevention strategies are needed. The OPG/RANK/RANKL pathway plays an important role in mammary carcinogenesis, is hyperactivated in BRCA1/2 mutation carriers and has been found to be affected by a healthy lifestyle. The present dissertation demonstrated that physical activity and adherence to the Mediterranean diet within the LIBRE-1 lifestyle intervention can significantly increase OPG and reduce sRANKL.

Die vorliegenden Arbeit untersucht die Anwendung von Komplementärmedizin (CAM) und die Veränderung des Lebensstils bei Patientinnen mit einer gynäkologischen Krebserkrankung. Diesbezüglich wurden 141 Patientinnen, welche im Zeitraum von 2011 bis 2013 im Klinikum rechts der Isar aufgrund einer gynäkologischen Krebserkrankung operativ behandelt worden waren, mithilfe eines Fragebogens telefonisch befragt., This study researched the use of complementary-and alternative medicine (CAM) and changes of lifestyle factors in women with gynecological cancer. To this effect a telephone interview was conducted with 141 patients which had received surgical treatment for gynecological cancer at the university hospital rechts der Isar during the period of 2011 to 2013.

Die synthetisch hergestellten TiLOOP® Bra Netze, die bei der implantatbasierten Brustrekonstruktion zur Unterstützung des unteren Brustpols eingesetzt werden, gewährleisten mit einer optimalen Biokompatibilität eine kostengünstige Alternative zu den biologischen azellulären dermalen Netzen. Ob Operationsverfahren und Materialeigenschaften Vorteile auch bezüglich Patientenzufriedenheit und patientenbezogener Lebensqualität (Patient-Reported Outcomes [PRO]) zeigen, wird anhand der vorliegenden Zwischenanalyse der ersten 60 in die PRO-Bra-Studie rekrutierten Patientinnen untersucht. Die Ergebnisse dieser Arbeit entschieden, ob der Einsatz der TiLOOP® Bra Netze nach 6 Monaten zu einem Erhalt der Zufriedenheit und Lebensqualität der Patientinnen führen und somit die Studie weitergeführt werden kann. Das PRO wurde anhand des psychometrisch geprüften und validierten Breast-Q-Fragebogens (Pusic et al.) präoperativ und im 6 Monate Follow-Up evaluiert. Dieser Fragebogen erfasst für die jeweiligen Kategorien einen durchschnittlichen Q-Score, der von 0 bis 100 reicht. Eine zunehmende Zufriedenheit stellt einen höheren Score dar. Die vorliegende Untersuchung zeigte nach 6 Monaten bezüglich der Kategorien „Zufriedenheit mit den Brüsten“, „psychosoziales Wohlbefinden“ und „sexuelles Wohlbefinden“ im Vergleich zu den Bewertungen vor der Brustrekonstruktion keinen signifikanten Unterschied. Lediglich das „physische Wohlbefinden mit der Brust“ wurde von den Patientinnen nach 6 Monaten signifikant schlechter als vor der Brustrekonstruktion beurteilt. Zudem zeigten unerwünschte Ereignisse, Radiotherapie, Vortherapie und bilaterale Brustrekonstruktion keinen signifikanten Einfluss auf das PRO. Die Bedeutung der Patientenbetreuung auf die Bewertung des PROs wurde anhand einer Korrelations-Analyse verdeutlicht. Hier konnte eine signifikant moderate Korrelation zwischen den Bewertungen der beiden Kategorien „Zufriedenheit mit der Information“ und „Zufriedenheit mit dem Operateur“ mit den E, The synthetic TiLOOP® Bra mesh offers a cost-effective alternative to biological acellular dermal matices for stabilization of the lower pole of the breast in implant-based breast reconstruction. The advantages of the TiLOOP® Bra mesh are mainly reflected in the optimal biocompatibility. Whether the material advantages also translate to patient satisfaction and quality of life (Patient-Reported Outcomes [PRO]) is based on the examination of the present interim analysis of the first 60 patients recruited in the PRO-Bra-trial. The results of this work decided whether the use of TiLOOP® Bra meshes leads to a maintenance of patient satisfaction and quality of life after 6 months and thus the study can be continued. The PRO was conducted with the psychometrically proofed and validated Breast-Q questionnaire (Pusic et al.) preoperatively and 6 months after the breast reconstruction. This questionnaire records an average Q-Score for the respective categories ranging from 0 to 100. Increasing satisfaction represents a higher score. The present study showed after 6 months for average Q-Score of the Breast-Q questionnaire in reference to the categories „satisfaction with the breasts“, „psychological well-being“ and „sexual well-being“, no significant difference compared to the evaluations before the breast reconstruction. Only the „physical well-being with the chest“ was rated by the patients after 6 months significantly worse than before the surgery. In addition, adverse events, radiotherapy, prior therapy and bilateral breast reconstruction did not show any significant influence on the PRO. The importance of patient care on the evaluation of the PRO was made clear by a correlation analysis. This analysis showed that the evaluations of the two categories "satisfaction with information" and "satisfaction with the surgeon" correlated moderate significantly with the evaluations regarding patient satisfaction and quality of life. Furthermore, the postoperative evaluation of the

Diese zweiteilige publikationsbasierte Arbeit analysiert einerseits die Nutzung von BB-CAM in der Gynäkoonkologischen Tagesklinik, weiterführend beinhaltet die Dissertation eine Interaktionsanalyse mit verschiedenen digitalen Interaktionsdatenbanken und einer systematischen digitalen Literaturrecherche. Die Auswertung ergab eine überdurchschnittlich hohe Rate an BB-CAM Nutzerinnen, sowie unterschiedliche Charakteristika, welche für oder wider den Gebrauch von Komplementärmedizin sprechen. Die Interaktionsanalyse zeigt vergleichbar sehr wenig klinisch relevanten Interaktionen zwischen BB-CAM und antineoplastischer Systemtherapie., To start with, this publication based study analyzes the use of biologically-based complementary and alternative medicine (BB-CAM) under systemic therapy in Gynecological Oncology. Furthermore, this dissertation assesses the potential risks of interactions between BB-CAM and conventional systemic antineoplastic therapy. Our data demonstrates high overall use of BB-CAM by cancer patients undergoing systemic therapy, as well as different specific characteristics of user or non-user of BB-CAM. The interaction assessment showed a low rate of patients with potentially clinically relevant CAM-drug interactions.

Ovarialkarzinomproben von 49 Patientinnen wurden durch den MLPA BRCA1ness Test in ein BRCA1-ähnliches bzw. nicht-BRCA1-ähnliches Tumorprofil klassifiziert und mRNA-Expressionswerte von sieben Genen (ATM, BRIP1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, RAD51C, RAD51D), die für Proteine der homologen Rekombinationsreparatur (HR) kodieren, wurden bestimmt. Niedrige mRNA-Expressionswerte von BRIP1, BRCA1 und RAD51C waren mit einem besseren Gesamtüberleben assoziiert. In der Cox-Regression waren die BRIP1 mRNA-Expression und das MLPA Tumorprofil unabhängige prognostische Parameter., Ovarian cancer tissues of 49 patients were classified in BRCA1-like or non-BRCA1-like by the MLPA BRCA1ness test and mRNA levels of seven genes (ATM, BRIP1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, RAD51C, RAD51D) involved in homologous recombination (HR) were determined. Low mRNA levels of BRIP1, BRCA1 and RAD51C were associated with favorable overall survival. Cox-regression showed a prognostic significance of BRIP1 mRNA expression and a prognostic significance of the estimated tumor profile by MLPA.

Diese Arbeit basiert auf der multizentrischen, zweiarmigen HEDON-Studie (Herceptin Docetaxel Neoadjuvant). Sie untersucht die Effektivität primär systemischer Therapie mit Docetaxel und die kombinierte Therapie mit Trastuzumab sowie das Monitoring der Tumorregression mittels Sonographie und Palpation. Die pathologischen Komplettremissionsraten von 23,3 % für Docetaxel und 44,8 % für die kombinierte Therapie demonstrieren die Effektivität Anthrazyklin-freier primär systemischer Therapie. Palpation und Sonographie konnten ausgeprägte Non-Responder nach abgeschlossener primär systemischer Therapie in mindestens 94 % der Fälle detektieren., This thesis is based on the multicenter, two-arm HEDON-trial (Herceptin Docetaxel Neoadjuvant). It assesses the effectiveness of treatment with Docetaxel and the combined therapy with Trastuzumab as well as monitoring of tumor regression using sonography and palpation. The pathologic complete response rates of 23.3 % for Docetaxel and 44.8 % for combined treatment demonstrate the effectiveness of Anthrazyklin-free primary systemic therapy. Palpation and sonography were able to detect the pronounced non-responders after the completed primary systemic treatment in more than 94 % of cases.

Es wurden 114 Patienten in zwei Gruppen unterteilt und das Operationsverfahren der Mastektomie mit Standardwundverschluss unter Verwendung von Drainagen mit der Mastektomie ohne Drainageeinlage und unter Anwendung des Gewebeklebers TissuGlu® verglichen. Es zeigte sich eine signifikante Verkürzung der Operations- und stat. Aufenthaltsdauer in der TissuGlu®-Gruppe, jedoch auch signifikant häufiger Serome. Bei anderen Komplikationen fanden sich in beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede., We compared the conventional mastectomy with surgical drain use with a form of mastectomy without Drains and Wound Closure with TissuGlu®. Therefore data of 114 patients has been used. There was a significant reduction in surgery time and time of hospitalization, but more seroma formation in the TissuGlu®-Group. There was no difference shown between the two groups in other complicatons.

Die vorliegende Dissertation untersucht anhand der prospektiven, multizentrischen PRO-BRA Studie den Einsatz des titanisierten Polypropylennetzes TiLOOP ® Bra in der plastisch rekonstruktiven Mammachirurgie. Primäres Ziel der Studie war die Erfassung der Lebensqualität nach plastisch – rekonstruktiver Brustoperation. Dazu wurde ein Vergleich vor der Operation und 12 Monaten nach der Operation angestellt und die Lebensqualität mit dem BREAST – Q Fragebogen erhoben. Sekundäre Studienziele bestanden sowohl in der Erfassung der Lebensqualität nach 6 und 24 Monaten und in der Erhebung der Komplikationsrate während der Studienlaufzeit. Eingeschlossen werden sollen insgesamt 267 Patientinnen, bei denen die Indikation zu einer prophylaktischen oder einer onkoplastischen Brustoperation gegeben war und bei denen die Rekonstruktion mit einem Netzimplantat durchgeführt wurde. An der Studie beteiligt sind insgesamt neun Einrichtungen, vier davon befinden sich in Berlin, drei in Köln und jeweils eine in Frankfurt am Main und München. Beim eingesetzten TiLOOP ® Bra Netz handelt es sich um ein Gewebe aus einem monofilen, titanisierten Polypropylenfaden, der zu 100% biokompatibel ist. Titan bildet zusammen mit Sauerstoff eine dünne Titanoxidschicht, die zum einen die Flexibilität des Polymers sicherstellt und zum anderen durch die hydrophobe Oberfläche für ein positives Wachstum der umliegenden Zellen sorgt. Ergänzend konnten Untersuchungen zeigen, dass titanisierte Implantate die Kollagenfreisetzung vermindern und mit einer verringerten Narbenbildung einhergehen. Diese Eigenschaft ist besonders bei Implantaten erwünscht, die auch ästhetischen Versorgungsansprüchen genügen sollen. Die Ergebnisse basieren auf aktuell 206 gescreenten Patientinnen, 193 von diesen wurden chirurgisch behandelt und wiederum 39 haben das 12 Monats- Follow up absolviert. Das Durchschnittsalter der Patientinnen lag zwischen 44 (München) und 51 Jahren (Berlin Helios). Jeweils über drei Viertel der Patientinne, This dissertation uses the prospective, multicenter PRO-BRA study to investigate the use of the titanized polypropylene net TiLOOP ® Bra in plastic reconstructive breast surgery. The primary objective of the study was to assess the quality of life after plastic reconstructive breast surgery. In addition, a comparison was made before the operation and 12 months after the operation and the quality of life with the BREAST - Q questionnaire was surveyed. Secondary objectives of the study were to assess the quality of life after 6 and 24 months and the complication rate during the study period. A total of 267 patients are to be included for whom prophylactic or oncoplastic breast surgery was indicated and for whom reconstruction was performed with a mesh implant. The study involves a total of nine institutions, four of which are located in Berlin, three in Cologne and one each in Frankfurt am Main and Munich. The TiLOOP ® Bra net used is a fabric made of a monofilament, titanized polypropylene thread that is 100% biocompatible. Together with oxygen, titanium forms a thin titanium oxide layer, which on the one hand ensures the flexibility of the polymer and on the other hand ensures positive growth of the surrounding cells due to the hydrophobic surface. In addition, studies have shown that titanized implants reduce collagen release and are associated with reduced scarring. This property is particularly desirable for implants that should also satisfy aesthetic restoration requirements. The results are based on currently 206 screened patients, 193 of whom were surgically treated and 39 of whom completed the 12-month follow-up. The average age of the patients was between 44 (Munich) and 51 years (Berlin Helios). More than three quarters of the patients were of normal weight, did not suffer from diabetes and did not consume nicotine. A total of 258 TiLOOP ® Bra nets were implanted in 193 patients, of which 126 were unilateral and 66 bilateral implants. In terms of the type o

Es gibt eine Vielzahl biologischer und synthetischer Netze, die als stabilisierende Hilfsmittel in der plastisch-rekonstruktiven Brustchirurgie verwendet werden. In dieser multizentrischen, retrospektiven Studie wurde das Outcome von 148 Fällen analysiert, bei denen das teilresorbierbare Polypropylen-Netz SeragynBR implantiert wurde. Es zeigte sich eine zu anderen Netzen vergleichbare Rate an schweren Komplikationen und reconstructive failures, sodass es für die Brustchirurgie geeignet ist., In breast reconstruction, there are different stabilizing materials such as synthetic meshes and acellular dermal matrices. In this retrospective, multicenter study, the outcome of 148 cases of women who had breast reconstruction with the SeragynBR soft mesh was analyzed. The rates of major complications and of the reconstructive failure are comparable to those of other synthetic and biological meshes. Therefore, SeragynBR mesh is suitable for implant-based breast reconstruction.

In zwei BRCA1/2-negativen Hochrisikofamilien mit Brustkrebserkrankungen in mehreren Generationen, wurden Kandidatengene mittels Segregationsanalysen herausgefiltert und validiert. Anschließend wurden 149 BRCA1/2-negative DNAs auf eine Mutation im Kandidatengen AEBP1 untersucht. Parallel wurden an weiteren 874 Patientinnen Exomsequenzierungen vorgenommen und nach Mutationen in diesem sowie einem weiteren Kandidatengen (ACTL7A) gesucht. Es wurde eine digene Vererbung in einer großen Familie gezeigt und damit zwei moderate Kandidatengene für größere Validierungsstudien identifiziert., In two BRCA1/2-negative high-risk families with breast cancer in several generations, candidate genes were filtered out and validated by means of segregation analyzes. Subsequently 149 BRCA1/2-negative DNAs were examined for a mutation in the candidate gene AEBP1. At the same time, exome sequencing was carried out on additional 874 patients to search for mutations in AEBP1 and another candidate gene (ACTL7A). A digene inheritance has been shown in a large family, identifying two moderate candidate genes for larger validation studies.

Adoptive transfers of autologous tumor-infiltrating lymphocytes directed against tumor-specific antigens, e. g. NY-ESO-1, exhibit promising anti-tumor responses to various types of cancer. If this treatment approach proves successful also for ovarian cancer, the increased expression in ovarian cancer warrants further investigation of NY-ESO-1 as a potentially viable therapeutic target. To further delineate the relevance of NY-ESO-1 in ovarian cancer, its expression in ovarian cancer specimens was assessed through immunohistochemistry staining., Der adoptive Transfer von autologen, tumor-infiltrierenden, gegen tumor-spezifische Antigene, wie z. B. NY-ESO-1, gerichteten Lymphozyten, zeigt vielversprechende anti-tumor Immunantworten bei verschiedenen Krebserkrankungen. Sollte sich dieser Therapieansatz auch beim Ovarialkarzinom als erfolgreich herausstellen, wäre NY-ESO-1 durch die erhöhte Expression beim Ovarialkarzinom ein mögliches Zielantigen. Um die Relevanz von NY-ESO-1 beim Ovarialkarzinom überprüfen, wurde seine Expression durch immunhistochemische Färbungen untersucht.

Bei HER2/neu-positivem Mammakarzinom führt Trastuzumab zu einer Verbesserung der Prognose der PatientInnen. In dieser Arbeit wurde ein Immunoassay zur Detektion und Messung von Trastuzumab- Konzentrationen in Serum entwickelt. Hierfür wurden diverse Anteile des HER2/neu - Rezeptors synthetisiert und getestet. Die rekombinante extrazelluläre Domäne des HER2/neu - Rezeptors als capture antigen dieses Immunoassays ist geeignet um in größeren Testreihen weiter validiert zu werden., In HER2/neu-positive breast cancer, trastuzumab leads to an improvement in the patient's prognosis. In this work, an immunoassay for the detection and measurement of trastuzumab concentrations in serum was developed. For this purpose, various parts of the HER2/neu receptor were synthesized and tested. The recombinant extracellular domain of the HER2/neu receptor as the capture antigen of this immunoassay is suitable for further validation in larger test series.

Diese Arbeit untersucht das Apoptoseverhalten (Anoikis) von verankerungsabhängigen epithelialen humanen Ovarialkarzinomzellen suspendiert in Aszites/Zellkulturmedium als Funktion der Integrin avß3-Aktivierung. Konstitutiv aktives avß3 reduzierte Anoikis durch Initiierung zellüberlebensfördernder Signalwege und Supprimierung der Apoptose-Exekution durch Caspase-3, während inaktives avß3 nicht zur Anoikisresistenz beizutragen vermochte., The study explored the apoptotic behavior (anoikis) of anchorage-dependent epithelial human ovarian cancer cells suspended in ascites/media as a function of integrin avß3-activation. Constitutively active avß3 reduced anoikis by initiating pro-survival signaling pathways and suppressing the execution of apoptosis by caspase-3, whereas inactive avß3 was unable to contribute to anoikis resistance.

Adoptive transfers of autologous tumor-infiltrating lymphocytes directed against tumor-specific antigens, e. g. NY-ESO-1, exhibit promising anti-tumor responses to various types of cancer. If this treatment approach proves successful also for ovarian cancer, the increased expression in ovarian cancer warrants further investigation of NY-ESO-1 as a potentially viable therapeutic target. To further delineate the relevance of NY-ESO-1 in ovarian cancer, its expression in ovarian cancer specimens was assessed through immunohistochemistry staining., Der adoptive Transfer von autologen, tumor-infiltrierenden, gegen tumor-spezifische Antigene, wie z. B. NY-ESO-1, gerichteten Lymphozyten, zeigt vielversprechende anti-tumor Immunantworten bei verschiedenen Krebserkrankungen. Sollte sich dieser Therapieansatz auch beim Ovarialkarzinom als erfolgreich herausstellen, wäre NY-ESO-1 durch die erhöhte Expression beim Ovarialkarzinom ein mögliches Zielantigen. Um die Relevanz von NY-ESO-1 beim Ovarialkarzinom überprüfen, wurde seine Expression durch immunhistochemische Färbungen untersucht.

Lösungsansätze um die hohe Nachresektionsrate beim nicht-invasiven und invasiven Mammakarzinom zu senken sind limitiert. Diese retrospektive Arbeit untersuchte 263 Herdbefunde mit R1-Resektionen und konsekutiven erneuten Operationen. Diese waren überwiegend residuenfrei. Drahtmarkierung, Schnittrand-Untersuchung oder eine MRT hatten keinen oder nur einen geringen Einfluss. Als R0-Resektion kann bei DCIS ein Abstand von 2 mm, bei invasiven Karzinomen ein tumorfreier Schnittrand akzeptiert werden., There are limited approaches to reduce the high rate of subsequent surgery, for both non-invasive and invasive breast carcinoma. This retrospective study observed 263 samples with residual carcinoma and subsequent surgery operation. They were predominantly free of residual carcinoma. Wire-guided localization, examination of the cutting edge or MRT had no or very little influence. As free margin a margin width of 2 mm for DCIS and "no tumor on the cutting edge" for invasive carcinoma can be accepted.

Das Plasminogenaktivator System und die Kallikrein-ähnlichen Peptidasen bilden ein interagierendes proteolytisches Netzwerk. In dieser Arbeit wurde die Interaktion zwischen den Plasminogen-Aktivator-Inhibitoren PAI-1 und PAI-2 und den Kallikrein-ähnlichen Peptidasen KLK2 und KLK4 untersucht. PAI-1 erwies sich als wirksamer Hemmstoff beider KLKs; PAI-2 vermittelte lediglich eine maximale Hemmung von etwa 50%. Der gebildete kovalente Komplex aus PAI-1 und KLK4 wurde exemplarisch mittels Gelelektrophorese (Coomassie- und Silberfärbung) und Western Blot visualisiert., The plasminogen activator system and the kallikrein-related peptidases form an interacting proteolytic network. In this thesis, the interaction between the plasminogen activator inhibitors PAI-1 and PAI-2 and the kallikrein-related peptidases KLK2 and KLK4 was investigated. PAI-1 is an effective inhibitor of both KLKs. Even with high concentrations, PAI-2 reduced the activities of KLK2 and KLK4 maximally by approx. 50%. The covalent complex formed by PAI-1 and KLK4 was exemplary visualized by gel electrophoresis (Coomassie- and silver-stain) and Western blot.

Die Chemokine CXCL9 und CXCL10 vermitteln zwei wesentliche Eigenschaften: die Chemotaxis von tumorsuppressiven Immunzellen, sowie angiostatische Effekte, was Tumorwachstum und Metastasierung hemmen kann. Anhand von drei Ovarialkarzinomzelllinien wurden Mechanismen, die zur Chemokinfreisetzung führen, sowie die Möglichkeit der pharmakologischen Beeinflussung, untersucht. Das COX-System konnte dabei als geeigneter Angriffspunkt identifiziert werden. Die Beigabe von Indometacin führte im verwendeten in vitro Modell zu einer erhöhten Chemokinfreisetzung und könnte somit einen geeigneten Ansatz darstellen, um Immuntherapien des Ovarialkarzinoms zu verbessern., The two Chemokines CXCL9 and CXCL10 exert two essential features: the chemotaxis of tumour-supressive immune cells into malignancies, as well as angiostatic effects, which impair tumour growth and metastasis. Using three different ovarian cancer cell lines, mechanisms, that lead to chemokine release from tumour cells, were investigated, just as the possibility of pharmacological influence. Indomethacin increased the chemokine release in the applied in vitro model. COX inhibition by indomethacin, may be a promising approach to concomitantly improve immunotherapies in ovarian cancer.

Die Chemokine CXCL9 und CXCL10 vermitteln zwei wesentliche Eigenschaften: die Chemotaxis von tumorsuppressiven Immunzellen, sowie angiostatische Effekte, was Tumorwachstum und Metastasierung hemmen kann. Anhand von drei Ovarialkarzinomzelllinien wurden Mechanismen, die zur Chemokinfreisetzung führen, sowie die Möglichkeit der pharmakologischen Beeinflussung, untersucht. Das COX-System konnte dabei als geeigneter Angriffspunkt identifiziert werden. Die Beigabe von Indometacin führte im verwendeten in vitro Modell zu einer erhöhten Chemokinfreisetzung und könnte somit einen geeigneten Ansatz darstellen, um Immuntherapien des Ovarialkarzinoms zu verbessern., The two Chemokines CXCL9 and CXCL10 exert two essential features: the chemotaxis of tumour-supressive immune cells into malignancies, as well as angiostatic effects, which impair tumour growth and metastasis. Using three different ovarian cancer cell lines, mechanisms, that lead to chemokine release from tumour cells, were investigated, just as the possibility of pharmacological influence. Indomethacin increased the chemokine release in the applied in vitro model. COX inhibition by indomethacin, may be a promising approach to concomitantly improve immunotherapies in ovarian cancer.

In der Dissertation wurden in einer prospektiven Analyse 49 Patientinnen untersucht, die im Zeitraum von 2011 bis 2013 in der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München eine Brustoperation unter Verwendung des teilresorbierbaren Zwei-Komponenten-Netzes SERAGYN BR® erhielten. Hierbei zeigten sich eine mittelgradige und schwere Komplikationsrate von 38,7% und eine Reconstructive Failure-Rate von 17,7%. Die befragten Frauen waren im Durchschnitt mit dem postoperativen Gesamtergebnis zufrieden. 96% der Patientinnen würden im Nachhinein erneut diese Art der Operation wählen., In this dissertation a prospective, observational study was performed on 49 patients, who underwent breast surgery using the partially absorbable bi-component-polypropylene-mesh SERAGYN BR® at the women´s clinic at Klinikum rechts der Isar of the Technical University Munich from 2011 to 2013. In summary the rate of moderate and severe complications of this study was 38.7 percent and the incidence of reconstructive failure was 17.7 percent. On average patients were satisfied with the postoperative cosmetic result. 96 percent of the women operated on would choose retrospectively the same type of surgical procedure again.

This study refers to the identification of new potential biomarkers in the battle against a particularly aggressive form of breast cancer, the triple-negative breast cancer (TNBC). Knowledge of the important role of the uPAR interactome in breast cancer lead to the idea of exploring plasminogen and integrin alpha v beta 3 as members of the uPAR interactome in TNBC. In summary, evidence is presented that especially integrin alpha v beta 3, may play an important role in a subgroup of TNBC patients and might serve as a potential novel predictive cancer biomarker or therapeutic target., Triple-negativer Brustkrebs ist eine besonders aggressive Form des Brustkrebses. Das Wissen um die wichtige Rolle des uPA-Rezeptor-Interaktoms bei Brustkrebs führte dazu, Plasminogen und Integrin alpha v beta 3 als Mitglieder des uPA-Rezeptor-Interaktoms auch bei triple-negativem Brustkrebs zu erforschen. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass insbesondere Integrin alpha v beta 3 eine wichtige Rolle in einer Untergruppe von triple-negativen Brustkrebspatientinnen spielen könnte und als potenzieller prädiktiver Krebsbiomarker oder therapeutischer Angriffspunkt dienen könnte.

Ovarialkarzinomproben von 49 Patientinnen wurden durch den MLPA BRCA1ness Test in ein BRCA1-ähnliches bzw. nicht-BRCA1-ähnliches Tumorprofil klassifiziert und mRNA-Expressionswerte von sieben Genen (ATM, BRIP1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, RAD51C, RAD51D), die für Proteine der homologen Rekombinationsreparatur (HR) kodieren, wurden bestimmt. Niedrige mRNA-Expressionswerte von BRIP1, BRCA1 und RAD51C waren mit einem besseren Gesamtüberleben assoziiert. In der Cox-Regression waren die BRIP1 mRNA-Expression und das MLPA Tumorprofil unabhängige prognostische Parameter., Ovarian cancer tissues of 49 patients were classified in BRCA1-like or non-BRCA1-like by the MLPA BRCA1ness test and mRNA levels of seven genes (ATM, BRIP1, BRCA1, BRCA2, CHEK2, RAD51C, RAD51D) involved in homologous recombination (HR) were determined. Low mRNA levels of BRIP1, BRCA1 and RAD51C were associated with favorable overall survival. Cox-regression showed a prognostic significance of BRIP1 mRNA expression and a prognostic significance of the estimated tumor profile by MLPA.

Es gibt eine Vielzahl biologischer und synthetischer Netze, die als stabilisierende Hilfsmittel in der plastisch-rekonstruktiven Brustchirurgie verwendet werden. In dieser multizentrischen, retrospektiven Studie wurde das Outcome von 148 Fällen analysiert, bei denen das teilresorbierbare Polypropylen-Netz SeragynBR implantiert wurde. Es zeigte sich eine zu anderen Netzen vergleichbare Rate an schweren Komplikationen und reconstructive failures, sodass es für die Brustchirurgie geeignet ist., In breast reconstruction, there are different stabilizing materials such as synthetic meshes and acellular dermal matrices. In this retrospective, multicenter study, the outcome of 148 cases of women who had breast reconstruction with the SeragynBR soft mesh was analyzed. The rates of major complications and of the reconstructive failure are comparable to those of other synthetic and biological meshes. Therefore, SeragynBR mesh is suitable for implant-based breast reconstruction.

Besiedlung adipogener Stammzellen auf biodegradierbaren brustförmigen Scaffolds in Miniatur, die unter statischen und dynamischen Bedingungen kultiviert worden sind. Für Letzteres wurde ein biaxial rotierender 3D-Bioreaktor verwendet. Hierzu sind qualitative und quantitative Untersuchungen gelaufen. Es ließen sich erfolgreich Fettzellen auf den Konstrukten generieren. Folgeversuche in Großtiermodellen sind bereits in anderen Forschungsgruppen erfolgreich durchgeführt worden., Seeding of adipose-derived stemcells on small-scaled breastshaped scaffolds. Cellcultivation was performed under static and dynamic cirumstances. For the dynamic studies a biaxial rotating 3D-bioreactor was used. Qualitative and quantitative experiments where carried out. We succeeded to generate fatcells. The suitability of this method to engineer fat-tissue in largeanimal-models where investigated by other working groups.

Die vorliegende Dissertation untersucht anhand der prospektiven, multizentrischen PRO-BRA Studie den Einsatz des titanisierten Polypropylennetzes TiLOOP ® Bra in der plastisch rekonstruktiven Mammachirurgie. Primäres Ziel der Studie war die Erfassung der Lebensqualität nach plastisch – rekonstruktiver Brustoperation. Dazu wurde ein Vergleich vor der Operation und 12 Monaten nach der Operation angestellt und die Lebensqualität mit dem BREAST – Q Fragebogen erhoben. Sekundäre Studienziele bestanden sowohl in der Erfassung der Lebensqualität nach 6 und 24 Monaten und in der Erhebung der Komplikationsrate während der Studienlaufzeit. Eingeschlossen werden sollen insgesamt 267 Patientinnen, bei denen die Indikation zu einer prophylaktischen oder einer onkoplastischen Brustoperation gegeben war und bei denen die Rekonstruktion mit einem Netzimplantat durchgeführt wurde. An der Studie beteiligt sind insgesamt neun Einrichtungen, vier davon befinden sich in Berlin, drei in Köln und jeweils eine in Frankfurt am Main und München. Beim eingesetzten TiLOOP ® Bra Netz handelt es sich um ein Gewebe aus einem monofilen, titanisierten Polypropylenfaden, der zu 100% biokompatibel ist. Titan bildet zusammen mit Sauerstoff eine dünne Titanoxidschicht, die zum einen die Flexibilität des Polymers sicherstellt und zum anderen durch die hydrophobe Oberfläche für ein positives Wachstum der umliegenden Zellen sorgt. Ergänzend konnten Untersuchungen zeigen, dass titanisierte Implantate die Kollagenfreisetzung vermindern und mit einer verringerten Narbenbildung einhergehen. Diese Eigenschaft ist besonders bei Implantaten erwünscht, die auch ästhetischen Versorgungsansprüchen genügen sollen. Die Ergebnisse basieren auf aktuell 206 gescreenten Patientinnen, 193 von diesen wurden chirurgisch behandelt und wiederum 39 haben das 12 Monats- Follow up absolviert. Das Durchschnittsalter der Patientinnen lag zwischen 44 (München) und 51 Jahren (Berlin Helios). Jeweils über drei Viertel der Patientinne, This dissertation uses the prospective, multicenter PRO-BRA study to investigate the use of the titanized polypropylene net TiLOOP ® Bra in plastic reconstructive breast surgery. The primary objective of the study was to assess the quality of life after plastic reconstructive breast surgery. In addition, a comparison was made before the operation and 12 months after the operation and the quality of life with the BREAST - Q questionnaire was surveyed. Secondary objectives of the study were to assess the quality of life after 6 and 24 months and the complication rate during the study period. A total of 267 patients are to be included for whom prophylactic or oncoplastic breast surgery was indicated and for whom reconstruction was performed with a mesh implant. The study involves a total of nine institutions, four of which are located in Berlin, three in Cologne and one each in Frankfurt am Main and Munich. The TiLOOP ® Bra net used is a fabric made of a monofilament, titanized polypropylene thread that is 100% biocompatible. Together with oxygen, titanium forms a thin titanium oxide layer, which on the one hand ensures the flexibility of the polymer and on the other hand ensures positive growth of the surrounding cells due to the hydrophobic surface. In addition, studies have shown that titanized implants reduce collagen release and are associated with reduced scarring. This property is particularly desirable for implants that should also satisfy aesthetic restoration requirements. The results are based on currently 206 screened patients, 193 of whom were surgically treated and 39 of whom completed the 12-month follow-up. The average age of the patients was between 44 (Munich) and 51 years (Berlin Helios). More than three quarters of the patients were of normal weight, did not suffer from diabetes and did not consume nicotine. A total of 258 TiLOOP ® Bra nets were implanted in 193 patients, of which 126 were unilateral and 66 bilateral implants. In terms of the type o

Ziel dieser Arbeit war es, genetische Risikovarianten beim familiären Mammakarzinom zu validieren, welche im Rahmen von Exon-Sequenzierungen als mögliche Risikogene identifiziert worden waren. Experimentell wurden Screening-Methoden, Multigen-Analysen sowie in silico Analysen von Exom-Sequenzierungen angewandt. Ein bereits publiziertes Gen konnte als Risikogen ausgeschlossen werden (ERCC), ein anderes (MARCO) als neues, hochinteressantes Risikogen bestätigt werden. Es soll nun durch eine erweiterte Validierung statistische Signifikanz erreichen., This work aimed to validate genetic risk variants of hereditary breast cancer which had been identified as possible breast cancer genes based on exome-sequencing projects. To validate these genes we used classic screening methods, multigene-analysis as well as whole-genome-sequencing. One candidate gene (ERCC2) could be sucessfully eliminated whilst another (MARCO) could be confirmed as a probable candidate gene and is thus now being included in further validation rounds.

This study refers to the identification of new potential biomarkers in the battle against a particularly aggressive form of breast cancer, the triple-negative breast cancer (TNBC). Knowledge of the important role of the uPAR interactome in breast cancer lead to the idea of exploring plasminogen and integrin alpha v beta 3 as members of the uPAR interactome in TNBC. In summary, evidence is presented that especially integrin alpha v beta 3, may play an important role in a subgroup of TNBC patients and might serve as a potential novel predictive cancer biomarker or therapeutic target., Triple-negativer Brustkrebs ist eine besonders aggressive Form des Brustkrebses. Das Wissen um die wichtige Rolle des uPA-Rezeptor-Interaktoms bei Brustkrebs führte dazu, Plasminogen und Integrin alpha v beta 3 als Mitglieder des uPA-Rezeptor-Interaktoms auch bei triple-negativem Brustkrebs zu erforschen. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass insbesondere Integrin alpha v beta 3 eine wichtige Rolle in einer Untergruppe von triple-negativen Brustkrebspatientinnen spielen könnte und als potenzieller prädiktiver Krebsbiomarker oder therapeutischer Angriffspunkt dienen könnte.

In dieser Arbeit wird die Prävalenz von Kachexie bzw. Sarkopenie und deren Bedeutung als prognostischer Faktor beim Ovarialkarzinom des Menschen untersucht. Zusammenfassend zeigt sich, dass zwar die Prävalenz von Sarkopenie bei Erstdiagnose Ovarialkarzinom geringer ist als bei anderen onkologischen Erkrankungen, die häufig mit Sarkopenie in Verbindung gebracht werden. Dennoch konnte eine zu Beginn der Erkrankung vorherrschende Sarkopenie als neuer unabhängiger prognostischer Faktor für ein deutlich reduziertes progressionsfreies und Gesamtüberleben identifiziert werden., In this study, the prevalence of cachexia respectively sarcopenia and their significance as prognostic factor in ovarian cancer in humans is being investigated. In summary it is shown that the prevalence of sarcopenia at first diagnosis of ovarian cancer is lower than in other oncological diseases that are often associated with sarcopenia. Nevertheless, sarcopenia at the beginning of the disease was identified as a new independent prognostic factor for a significantly reduced progression-free and overall survival.

Pap test, a cervical cancer screening tool, can also detect organisms such as Trichomonas vaginalis (T.v.) but not its endosymbiont Mycoplasma hominis (M.h.). This study made use of a microdissection-based multiplex PCR approach that allows morphologic-molecular correlation and improved Pap test’s performance concerning T.v. detection, also correlated M.h. with high-risk HPV types. This protocol could be used in various cytologic applications, such as in the field of targeted cancer therapies., Der Pap-Test dient dem Zervix-Screening, hilft auch Mikroorganismen nachzuweisen, wie Trichomonas vaginalis. Mycoplasma hominis hingegen kann nicht dargestellt werden. Diese Arbeit basiert auf einem molekularen Ansatz, um die Schwächen des Pap-Tests auszugleichen. Die Analyse umfasste auch HPV, um Synergien der genannten Mikroorganismen zu erkennen. Wir fanden eine Überlegenheit der PCR-Methode über mikroskopische Detektion von T.v. und eine Korrelation von Infektionen mit M.h. und high-risk HPV. Unsere Methode könnte auch bei der targeted therapy angewandt werden.

CXCR3-Chemokine spielen eine entscheidende Rolle bei der Rekrutierung von Immuneffektorzellen in solide Karzinome. Mit dem Ziel, ihre intratumorale Konzentration zu erhöhen und so Immuntherapien zu verbessern, wurden Zellstudien mit den Mammakarzinomzelllinien MDA-MB 231 und MCF-7 sowie Untersuchungen an Tumorgeweben durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigen bekannte Regulationsmechanismen der Chemokine im Tumormikroenviroment, erweitern das bisherige Wissen und zeigen mögliche pharmakologische Einflussmöglichkeiten auf., Chemokines, in particular ligands of the CXCR3 chemokine receptor, play a significant role in the recruitment of immune effector cells into solid carcinomas. In order to increase their intratumoral concentration and thus potentially enhance immunotherapies, studies with breast cancer cell lines were conducted and tumor tissue samples were examined. The results of this thesis confirm known regulation mechanisms of chemokines in the tumor microenvironment, expand to-date knowledge and demonstrate potential pharmacological influence possibilities.

Pap test, a cervical cancer screening tool, can also detect organisms such as Trichomonas vaginalis (T.v.) but not its endosymbiont Mycoplasma hominis (M.h.). This study made use of a microdissection-based multiplex PCR approach that allows morphologic-molecular correlation and improved Pap test’s performance concerning T.v. detection, also correlated M.h. with high-risk HPV types. This protocol could be used in various cytologic applications, such as in the field of targeted cancer therapies., Der Pap-Test dient dem Zervix-Screening, hilft auch Mikroorganismen nachzuweisen, wie Trichomonas vaginalis. Mycoplasma hominis hingegen kann nicht dargestellt werden. Diese Arbeit basiert auf einem molekularen Ansatz, um die Schwächen des Pap-Tests auszugleichen. Die Analyse umfasste auch HPV, um Synergien der genannten Mikroorganismen zu erkennen. Wir fanden eine Überlegenheit der PCR-Methode über mikroskopische Detektion von T.v. und eine Korrelation von Infektionen mit M.h. und high-risk HPV. Unsere Methode könnte auch bei der targeted therapy angewandt werden.

CXCR3-Chemokine spielen eine entscheidende Rolle bei der Rekrutierung von Immuneffektorzellen in solide Karzinome. Mit dem Ziel, ihre intratumorale Konzentration zu erhöhen und so Immuntherapien zu verbessern, wurden Zellstudien mit den Mammakarzinomzelllinien MDA-MB 231 und MCF-7 sowie Untersuchungen an Tumorgeweben durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigen bekannte Regulationsmechanismen der Chemokine im Tumormikroenviroment, erweitern das bisherige Wissen und zeigen mögliche pharmakologische Einflussmöglichkeiten auf., Chemokines, in particular ligands of the CXCR3 chemokine receptor, play a significant role in the recruitment of immune effector cells into solid carcinomas. In order to increase their intratumoral concentration and thus potentially enhance immunotherapies, studies with breast cancer cell lines were conducted and tumor tissue samples were examined. The results of this thesis confirm known regulation mechanisms of chemokines in the tumor microenvironment, expand to-date knowledge and demonstrate potential pharmacological influence possibilities.

In dieser Arbeit wurden die darwinistischen Selektionsmechanismen in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms untersucht. Die erhobenen Daten lassen die Vermutung zu, dass Patientinnen, welche eine stabile Erkrankung unter Therapie erreichen, ein längeres progressionsfreies bzw. Gesamtüberleben aufweisen als andere Patientinnen, welche sich in Remission unter Erstlinientherapie befanden. Dies spricht für einen Vorteil einer adaptiven Therapie., The aim of this paper was to investigate the Darwinian selection mechanisms in the therapy of metatastasic breast cancer. Considering the data collected patients who reached a stable disease under first-line therapies showed longer progression-free or overall survival than patients in remission under firstline therapy. Therefore the adaptive therapy seems to have some benefits.

Die Analyse von 131 primären Mammakarzinom-Proben sowie von öffentlichen Datensätzen von 2809 Mammakarzinom-Fällen zeigte, dass eine erniedrigte mRNA-Expression des Tumorsuppressors HTRA1 mit einem ungünstigen Krankheitsverlauf assoziiert ist. Als möglicher Mechanismus des Verlusts der HTRA1-Expression wurde die DNA-Methylierung im Promoterbereich des HTRA1-Gens in zehn Tumorproben und in zwei Mammakarzinom-Zelllinien untersucht. Tatsächlich wies ein Teil der Proben mit niedriger HTRA1-mRNA-Expression eine DNA-Methylierung auf., Low mRNA expression of the tumor suppressor HTRA1 in primary tumors was shown to be associated with unfavorable clinical outcome by measurement of mRNA expression in 131 breast cancer samples, as well as by analysis of 2809 breast cancer cases from the GEO database. DNA methylation in the promoter region of the gene HTRA1 was analyzed in ten tumor samples and two breast cancer cell lines for a possible role in downregulation of HTRA1 expression. In fact, part of the samples with low HTRA1 mRNA expression showed DNA methylation.

Gewebeunterstützende Materialien haben die plastisch-, rekonstruktive Mammachirurgie in den letzten Jahren revolutioniert. Jeweils zwei synthetische Netze und zwei biologische Interponate wurden in dieser Dissertation im Bezug auf postoperative Komplikationen untersucht. Ziel war die Identifikation des Materials mit der besten Biokompatibilität und dem geringsten Risikoprofil für die sofortige Brustrekonstruktion. Die Verwendung des titanisierten Kunststoffnetzes TiLOOP® erwies sich dabei als sichere und kostengünstige Lösung mit vergleichsweise geringen Komplikationsraten., The use of polypropylene meshes and biological matrices has revolutionized implant-based breast reconstruction in the last years. Four different materials have been analyzed in this study in regards to complication rates. The objective was to identify the material with the best biocompatibility and lowest risk profile. The use of the titanium-coated polypropylene mesh TiLOOP® has shown to be a safe and cost-efficient solution with a low complication rate.

Dreidimensionale (3D) Sphäroide spiegeln aufgrund ihrer Zell-Zell-Kontakte tumorassoziierte Prozesse besser wider als 2D-Monolayerzellen. Mittels qPCR wurde die mRNA Expression verschiedener tumorrelevanter Faktoren (uPA, uPAR, PAI-1, KLK7, Rab31) in 3D versus 2D kultivierten Zellen verschiedener Tumorentitäten untersucht und in vielen Fällen eine differentielle Genexpression in den Mikrotumor-ähnlichen Sphäroiden beobachtet, was die Bedeutung von 3D-Sphäroiden in der Tumorforschung unterstreicht., Due to their three-dimensional cell-cell interactions, spheroids better reflect tumor-associated processes than 2D monolayer cells. mRNA expression of several tumor-relevant factors (uPA, uPAR, PAI-1, KLK7, Rab31) was analyzed via qPCR analysis in 3D versus 2D cultivated cells of different tumor entities. In many cases, differential gene expression was observed in microtumor-like spheroids compared to 2D- cultivated cells. The results highlight the importance of 3D spheroids in tumor research.

The systemic skeletal disease of osteoporosis defines a reduction of bone mass and is associated with a loss of bone microstructure. According to the World Health Organization (WHO), osteoporosis is one of the ten most frequent scoring diseases in the world. It has been associated with the expression of specific miRNA profiles. Various studies address the issue of miRNAs as positive or negative regulators of bone cell proliferation, differentiation and for bone-strength essential mineralization by targeting critical osteogenic factors. These studies detected a potential correlation between upregulated miRNA expression levels in serum and increased skeletal fracture risk in patients with osteoporosis. Summarizing, it is yet unclear whether miRNAs directly trigger an increased fracture risk in osteoporosis. One aim of the research was to determine the possible cell source of miRNA expression levels; i.e. intracellularly in primary human osteoblasts and osteoclasts in an in vitro environment besides serum and bone tissue analysis. Accordingly, the next step for us was to determine whether or not there is a divergent gender-dependent circulating miRNA expression characteristic in osteoporotic and non-osteoporotic patients. Secondly, we compared miRNA expression levels from bone tissue and radiographically measured BMD values of osteoporotic and non-osteoporotic samples. In the final third step, intracellular miRNA concentrations of 9 bone-related miRNAs were examined and compared from osteoporotic and non-osteoporotic patients. Our findings display that, in the synopsis of our miRNA expression analysis in serum, bone tissue, osteoblasts and osteoclasts, four up-regulated miRNAs (miR‑21, miR-24, miR-93, miR-100) are correlated to BMD values showing a simultaneous gender-independency. Irrespective of gender, these four miRNAs are associated with osteoporosis and osteopenia. Affirmatively, decreasing BMD and miRNA overexpression seem as a likely pathological interdependenc, Die systemische Skeletterkrankung Osteoporose definiert eine Reduktion der Knochenmasse und geht mit einem ausgeprägten Mikrostrukturverlust des Knochengewebes einher. Die laut WHO zu den zehn häufigsten zählenden Erkrankungen weltweit, wurde in Studien mit der Expression spezifischer microRNAs (miRNAs) in Verbindung gebracht. Die Identifizierung differentiell regulierter miRNAs in den an der Knochenhomöostase beteiligten Zellen ist in jüngster Zeit von großem wissenschaftlichen Interesse und in Bezug auf den Knochenstoffwechsel noch nicht ausreichend erforscht. Diese Arbeit beschäftigte sich zunächst mit der Identifizierung von spezifischen miRNAs, welche durch Translationshemmung einen potentiellen Einfluss auf die Zellen der Knochenhomöostase nehmen. In Serum, Knochengewebe, Osteoblasten und Osteoklasten von osteoporotischen Patienten konnte eine übereinstimmende Überexpression der miR-21, miR-24, miR-93 und miR-100 festgestellt werden, die zudem eine direkte Korrelation zu gemessenen Knochedichtemessungen zeigte und in erhöhter Menge unabhängig vom Geschlecht exprimiert wird. Anhand der gemessenen Expressionsmengen konnte eine ergänzende Einteilung in die Krankheitsvorstufe der Osteopenie als auch in die manifeste Form der Osteoporose getroffen werden. Es konnte somit eine Korrelation zwischen hochregulierten miRNA Expressionsniveaus und erhöhtem Skelettbruchrisiko bei Patienten mit Osteoporose aufgezeigt werden, die eine ergänzende Säule diagnostischer und klassifizierender Möglichkeiten bildet. Die Identifizierung differentiell regulierter miRNAs in den an der Knochenhomöostase beteiligten Zellen ist von großem wissenschaftlichen Interesse und bietet die Möglichkeit zur Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Ansätze. In unserer Studie konnten wir spezifisch regulierte miRNAs in den beteiligten Zellen identifizieren, die bei osteoporotischen Patienten im Vergleich zu nicht-osteoporotischen Patienten differenziell reguliert waren. Da der Einfluss d

Die Arbeit untersucht am Beispiel des tumorbiologisch relevanten Integrin alphavbeta3 den Einfluss der strukturellen Konformationen der transmembranen (TMD) und zytoplasmatischen Domänen, und damit den Integrin-Aktivierungsstatus, das Apoptoseverhalten und die Signaltransduktion von Ovarialkarzinomzellen. In Analogie zu den in Aszites von Ovarialkarzinompatientinnen vorkommenden, flottierenden Tumorzellclustern, wurden die Zellen hierzu in vitro in Suspension kultiviert. In Anwesenheit einer aktivierten Integrinmutante mit dissoziierten TMD war eine deutlich verminderte Apoptoserate nachweisbar. Die Verhinderung der Ausbildung einer zytoplasmatischen Salzbrücke führte außerdem zu einer zeitlich verzögerten Apoptose., The presented work examines the impact of the flexible regulation of the integrin transmembrane domains (TMD) and the integrin cytoplasmic regions on integrin activation, cell apoptosis and integrin signaling in ovarian cancer cells. This was done taking the tumour associated integrin alphavbeta3 as an example. Similar to floating cell clusters present in ascites of patients suffering from advanced-stage ovarian cancer, the tumour cells were placed in a in vitro suspension culture. In the presence of a fully activated integrin mutant with dissociated TMD a decreased apoptosis rate could be observed. In addition, tumour cells expressing integrin mutants with dissociated cytoplasmic domains resulted in a delayed apoptotic response.

Diese Dissertation untersucht prospektiv die Auswirkungen einer plastisch-chirurgischen Geschlechtsangleichung auf die Lebensqualität von Mann-zu-Frau Transsexuellen. Dabei werden standardisierte zusammen mit selbsterstellten indikationsspezifischen Fragebögen benutzt. Die angewendete Operationstechnik ist die neuartige kombinierte Methode, die Penishaut, Hodenhaut und Urethra zur Vagina formt. Die positiven körperlichen und psychischen Ergebnisse untermauern die Wichtigkeit der geschlechtsangleichenden Chirurgie im Transformationsprozess einer Transsexuellen., This prospective study analyzes the effects of a plastic surgical sex reassignment on the quality of life of male-to-female transsexuals. Standardized as well as self-developed indication-specific questionnaires are utilized together. The described operative procedure is the newly modified combined technique that forms penile skin, scrotal skin, and the urethra into a vagina. The positive physical and psychological findings confirm the importance of sex reassignment surgery in the transformation process of transsexuals.

In dieser Studie wurden Daten von 944 Frauen, bei denen die Diagnose GDM zwischen 1998 und 2010 gestellt worden war, gemäß der neuen Leitlinie von 2011 in GDM und „manifester Diabetes in der Schwangerschaft“ re-klassifiziert und hinsichtlich ihrer Schwangerschaftsoutcomes verglichen. Frauen mit „manifestem Diabetes in der Schwangerschaft“ spritzten häufiger Insulin und hatten ein erhöhtes perinatales Risiko. Die neue Differenzierung ist ein erster Schritt in Richtung einer Klassifizierung mit Relevanz für das fetale und maternale Risiko postpartum., Data of 944 pregnancies, that had been diagnosed with gestational diabetes between 1998 and 2010, were reclassified according to the new guidelines of 2011 into GDM and ’overt diabetes in pregnancy’, and compared with respect to pregnancy outcomes. Women with ’overt diabetes in pregnancy’ used insulin more frequently, and were at increased risk for LGA infants, preterm delivery, and low APGAR-score. The new differentiation is a first step towards refining the classification relevant to fetal and maternal postpartum risk.

An increasing number of women with congenital heart disease (CHD) reaches childbearing age. In general, cardiologists recommend vaginal delivery for these patients. The present historical cohort study compared mode of delivery and pregnancy outcome in 116 women with and 348 women without CHD who delivered at the Klinikum rechts der Isar, Munich, between 2005 and 2013. In women with CHD, Caesarean section (46.6% vs. 33.6%, P = 0.012), induction of labor (45.7% vs. 27.9%, P = 0.001), lower mean birth weight (P = 0.004) and Small for Gestational Age (P < 0.001) were more common., Eine steigende Anzahl an Frauen mit angeborenem Herzfehler (AHF) erreicht das gebärfähige Alter. Kardiologen empfehlen bei diesen Patienten generell die vaginale Entbindung. Die vorliegende historische Kohortenstudie hat Geburtsmodus und Schwangerschafts-Outcome von 116 Frauen mit und 348 Frauen ohne AHF verglichen, die zwischen 2005 und 2013 am Klinikum rechts der Isar, München, entbanden. Bei Frauen mit AHF kamen häufiger Sectio caesarea (46.6% vs. 33.6%, P = 0.012), Geburtseinleitung (45.7% vs. 27.9%, P = 0.001), niedrigeres Geburtsgewicht (P = 0.004) und Small for Gestational Age (P < 0.001) vor.

Die Arbeit untersucht am Beispiel des tumorbiologisch relevanten Integrin alphavbeta3 den Einfluss der strukturellen Konformationen der transmembranen (TMD) und zytoplasmatischen Domänen, und damit den Integrin-Aktivierungsstatus, das Apoptoseverhalten und die Signaltransduktion von Ovarialkarzinomzellen. In Analogie zu den in Aszites von Ovarialkarzinompatientinnen vorkommenden, flottierenden Tumorzellclustern, wurden die Zellen hierzu in vitro in Suspension kultiviert. In Anwesenheit einer aktivierten Integrinmutante mit dissoziierten TMD war eine deutlich verminderte Apoptoserate nachweisbar. Die Verhinderung der Ausbildung einer zytoplasmatischen Salzbrücke führte außerdem zu einer zeitlich verzögerten Apoptose., The presented work examines the impact of the flexible regulation of the integrin transmembrane domains (TMD) and the integrin cytoplasmic regions on integrin activation, cell apoptosis and integrin signaling in ovarian cancer cells. This was done taking the tumour associated integrin alphavbeta3 as an example. Similar to floating cell clusters present in ascites of patients suffering from advanced-stage ovarian cancer, the tumour cells were placed in a in vitro suspension culture. In the presence of a fully activated integrin mutant with dissociated TMD a decreased apoptosis rate could be observed. In addition, tumour cells expressing integrin mutants with dissociated cytoplasmic domains resulted in a delayed apoptotic response.

The systemic skeletal disease of osteoporosis defines a reduction of bone mass and is associated with a loss of bone microstructure. According to the World Health Organization (WHO), osteoporosis is one of the ten most frequent scoring diseases in the world. It has been associated with the expression of specific miRNA profiles. Various studies address the issue of miRNAs as positive or negative regulators of bone cell proliferation, differentiation and for bone-strength essential mineralization by targeting critical osteogenic factors. These studies detected a potential correlation between upregulated miRNA expression levels in serum and increased skeletal fracture risk in patients with osteoporosis. Summarizing, it is yet unclear whether miRNAs directly trigger an increased fracture risk in osteoporosis. One aim of the research was to determine the possible cell source of miRNA expression levels; i.e. intracellularly in primary human osteoblasts and osteoclasts in an in vitro environment besides serum and bone tissue analysis. Accordingly, the next step for us was to determine whether or not there is a divergent gender-dependent circulating miRNA expression characteristic in osteoporotic and non-osteoporotic patients. Secondly, we compared miRNA expression levels from bone tissue and radiographically measured BMD values of osteoporotic and non-osteoporotic samples. In the final third step, intracellular miRNA concentrations of 9 bone-related miRNAs were examined and compared from osteoporotic and non-osteoporotic patients. Our findings display that, in the synopsis of our miRNA expression analysis in serum, bone tissue, osteoblasts and osteoclasts, four up-regulated miRNAs (miR‑21, miR-24, miR-93, miR-100) are correlated to BMD values showing a simultaneous gender-independency. Irrespective of gender, these four miRNAs are associated with osteoporosis and osteopenia. Affirmatively, decreasing BMD and miRNA overexpression seem as a likely pathological interdependenc, Die systemische Skeletterkrankung Osteoporose definiert eine Reduktion der Knochenmasse und geht mit einem ausgeprägten Mikrostrukturverlust des Knochengewebes einher. Die laut WHO zu den zehn häufigsten zählenden Erkrankungen weltweit, wurde in Studien mit der Expression spezifischer microRNAs (miRNAs) in Verbindung gebracht. Die Identifizierung differentiell regulierter miRNAs in den an der Knochenhomöostase beteiligten Zellen ist in jüngster Zeit von großem wissenschaftlichen Interesse und in Bezug auf den Knochenstoffwechsel noch nicht ausreichend erforscht. Diese Arbeit beschäftigte sich zunächst mit der Identifizierung von spezifischen miRNAs, welche durch Translationshemmung einen potentiellen Einfluss auf die Zellen der Knochenhomöostase nehmen. In Serum, Knochengewebe, Osteoblasten und Osteoklasten von osteoporotischen Patienten konnte eine übereinstimmende Überexpression der miR-21, miR-24, miR-93 und miR-100 festgestellt werden, die zudem eine direkte Korrelation zu gemessenen Knochedichtemessungen zeigte und in erhöhter Menge unabhängig vom Geschlecht exprimiert wird. Anhand der gemessenen Expressionsmengen konnte eine ergänzende Einteilung in die Krankheitsvorstufe der Osteopenie als auch in die manifeste Form der Osteoporose getroffen werden. Es konnte somit eine Korrelation zwischen hochregulierten miRNA Expressionsniveaus und erhöhtem Skelettbruchrisiko bei Patienten mit Osteoporose aufgezeigt werden, die eine ergänzende Säule diagnostischer und klassifizierender Möglichkeiten bildet. Die Identifizierung differentiell regulierter miRNAs in den an der Knochenhomöostase beteiligten Zellen ist von großem wissenschaftlichen Interesse und bietet die Möglichkeit zur Entwicklung neuer diagnostischer und therapeutischer Ansätze. In unserer Studie konnten wir spezifisch regulierte miRNAs in den beteiligten Zellen identifizieren, die bei osteoporotischen Patienten im Vergleich zu nicht-osteoporotischen Patienten differenziell reguliert waren. Da der Einfluss d

Diese Dissertation untersucht prospektiv die Auswirkungen einer plastisch-chirurgischen Geschlechtsangleichung auf die Lebensqualität von Mann-zu-Frau Transsexuellen. Dabei werden standardisierte zusammen mit selbsterstellten indikationsspezifischen Fragebögen benutzt. Die angewendete Operationstechnik ist die neuartige kombinierte Methode, die Penishaut, Hodenhaut und Urethra zur Vagina formt. Die positiven körperlichen und psychischen Ergebnisse untermauern die Wichtigkeit der geschlechtsangleichenden Chirurgie im Transformationsprozess einer Transsexuellen., This prospective study analyzes the effects of a plastic surgical sex reassignment on the quality of life of male-to-female transsexuals. Standardized as well as self-developed indication-specific questionnaires are utilized together. The described operative procedure is the newly modified combined technique that forms penile skin, scrotal skin, and the urethra into a vagina. The positive physical and psychological findings confirm the importance of sex reassignment surgery in the transformation process of transsexuals.

In dieser Studie wurden Daten von 944 Frauen, bei denen die Diagnose GDM zwischen 1998 und 2010 gestellt worden war, gemäß der neuen Leitlinie von 2011 in GDM und „manifester Diabetes in der Schwangerschaft“ re-klassifiziert und hinsichtlich ihrer Schwangerschaftsoutcomes verglichen. Frauen mit „manifestem Diabetes in der Schwangerschaft“ spritzten häufiger Insulin und hatten ein erhöhtes perinatales Risiko. Die neue Differenzierung ist ein erster Schritt in Richtung einer Klassifizierung mit Relevanz für das fetale und maternale Risiko postpartum., Data of 944 pregnancies, that had been diagnosed with gestational diabetes between 1998 and 2010, were reclassified according to the new guidelines of 2011 into GDM and ’overt diabetes in pregnancy’, and compared with respect to pregnancy outcomes. Women with ’overt diabetes in pregnancy’ used insulin more frequently, and were at increased risk for LGA infants, preterm delivery, and low APGAR-score. The new differentiation is a first step towards refining the classification relevant to fetal and maternal postpartum risk.

Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde retrospektiv die Korrelation zwischen Sentinel-Lymphknoten-Biopsie und dem klinischen Verlauf bei Patienten mit malignem Melanom untersucht. Die Analyse zeigte, dass der Nachweis von Tumorbefall des Sentinel-Lymphknoten mit einer sehr ungünstigen Prognose der betroffenen Patienten korreliert. Allerdings ist der Anteil der betroffenen Patienten am untersuchten Gesamtkollektiv sehr gering und trotz insgesamt günstigerer Prognose der Sentinel-negativen Patienten kommen auch in dieser Patientengruppe viele Patienten mit tödlichem Krankheitsverlauf vor., In this retrospective study the correlation of sentinel-lymph-node-biopsies and outcome of melanoma patients was analyzed. Patients with tumor positive biopsies and a dismal prognosis. On the other hand the number with tumor positive biopsies was relatively low in the collective. Patients with tumor negative biopsies showed a much longer survival but also in this group a number of cases with tumor related death occurred.

The cancer biomarkers PLG (plasminogen), uPA (urokinase) and the uPA inhibitor PAI-1 are clinically relevant biomarkers to predict clinical outcome in cancer patients. In the present study, expression of these markers was assessed in tumor tissues of patients afflicted with advanced serous ovarian cancer FIGO III/IV, either by qPCR (mRNA) or for protein expression (ELISA, immunohistochemistry). Both, PLG mRNA and protein expression are correlated with favorable survival of these patients., Die Krebsbiomarker PLG (Plasminogen), uPA (Urokinase) und der uPA-Inhibitor PAI-1 sind klinisch-relevante Marker um den klinischen Verlauf einer Krebserkrankung vorherzusagen. In der vorliegenden Arbeit wurde die mRNA- und Protein-Expression dieser Marker in Tumorgeweben bei Patientinnen mit fortgeschrittenem serösem Ovarialkarzinom FIGO III/IV durch qPCR bzw. ELISA oder Immunhistochemie untersucht. Beides, PLG mRNA- und Protein-Expression sind Indikatoren für einen günstigen Krankheitsverlauf.

24 von 67 Teilnehmerinnen der LIPCOS-Studie (17 Mütter und 7 kinderlos) mit PCOS nach Rotterdam-Kriterien wurden im Langzeit-Vergleich analysiert (Follow-Up: t0, Baseline 4 Jahre zuvor: t-4; anamnestisch 10 Jahre zuvor: t-10). Testosteron, DHEAS, SHBG und LH/FSH-Ratio waren nicht signifikant unterschiedlich bei Müttern und kinderlosen Frauen (bei t-4 und t0). Kinderlose zeigten seltener Hirsutismus (p=0,009) und Gewichtszunahme. Mütter berichteten im Langzeitverlauf kürzere Zyklen (t-10: 41,0; t0: 38.4 Tage) und häufiger von regelmäßigem Alltag (t0; p=0,017)., 24 of 67 invited participants of the LIPCOS population, 17 mothers and 7 childless women with PCOS by Rotterdam definition, were prospectively studied over 4 years. Testosterone, DHEAS, SHBG and LH/FSH-ratio were not significantly different in mothers and childless women. Childless women reported less hirsutism than mothers (p=0.009) and less weight gain, whereas mothers reported shorter menstrual cycles over a course of ten years (41,0±18 vs. 38.4±17,3 days) and significantly more regular daily routine than childless women (p=0,017).