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Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Neurociências. A adenosina é um nucleosídeo endógeno que age como neuromodulador controlando sistemas de neurotransmissores intimamente envolvidos no estresse e na patofisiologia dos distúrbios de humor. A fim de contribuir para o entendimento das bases neurobiológicas da depressão e possivelmente para o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas, investigamos alguns dos possíveis mecanismos relacionados à manipulação aguda e crônica de receptores adenosinérgicos no teste do nado forçado (TNF) e no modelo de depressão induzida pelo estresse crônico imprevisível (ECI). A administração de adenosina (10 mg/kg, i.p.) ou dipiridamol (1-2 µg/sítio) reduziu o tempo de imobilidade dos animais no TNF. Por outro lado, o tratamento com adenosina (5 ou 10 mg/kg, i.p.) por 14 dias não produziu um efeito antidepressivo no TNF. Na avaliação do mecanismo de ação antidepressiva da adenosina no TNF, investigamos a possível participação dos receptores NMDA, via da L-arginina-NO, canais de potássio (K+) e dos sistemas serotoninérgico e opióide. O efeito da adenosina (10 mg/kg, i.p.) no TNF foi prevenido pelo pré-tratamento dos animais com NMDA (0,1 pmol/sítio, i.c.v.), D-serina (30 µg/sítio, i.c.v.), L-arginina (750 mg/kg, i.p.), SNAP (25 µg/sítio, i.c.v), sildenafil (5 mg/kg, i.p.), cromacalim (10 µg/site, i.c.v.), PCPA (100 mg/kg, i.p., 4 dias consecutivos), WAY100635 (0,1 and 0,3 mg/kg, s.c.), naloxona (1 mg/kg, i.p.), naltrindol (3 mg/kg, i.p.), clocinamox (1 mg/kg, i.p.) e DIPPA (1 mg/kg, i.p.), mas não com D-arginina (750 mg/kg, i.p.), cetanserina (5 mg/kg, i.p.) ou naloxona metiodida (1 mg/kg, s.c.). Além disso, quando administrada em uma dose sub-ativa, a adenosina (1 mg/kg, i.p.) produziu um efeito sinérgico com MK-801 (0,001 mg/kg, i.p.), cetamina (0,1 mg/kg, i.p.), cloreto de zinco (5 mg/kg, i.p.), L-NNA (0,3 mg/kg, i.p.), azul de metileno (9 -18 mg/kg, i.p.), ODQ (30 pmol/sítio, i.c.v.), TEA (25 pg/sítio, i.c.v.), glibenclamida (0,5 pg/sítio, i.c.v.), caribdotoxina (25 pg/sítio, i.c.v.), apamina (10 pg/sítio, i.c.v.), 8-OH-DPAT (1 mg/kg, i.p.), WAY100635 (0,1 mg/kg, s.c.), morfina (1 mg/kg, s.c.), mas não com DOI (1 mg/kg, i.p.) ou cetanserina. Além disso, não foi observado efeito aditivo da administração combinada de doses ativas de morfina (5 mg/kg, s.c.) e adenosina (10 mg/kg, i.p.). Nossos resultados indicam que o efeito da adenosina no TNF é mediado, pelo menos em parte, por uma inibição de: receptores NMDA, síntese de óxido nítrico e cGMP, canais de K+ e interação com os sistemas serotoninérgico e opióide. Com base no efeito diferencial da manipulação aguda e crônica de receptores de adenosina, em uma outra fase deste estudo, investigamos o efeito do tratamento crônico com um antagonista adenosinérgico, sobre as modificações neuroquímicas e comportamentais induzidas pelo ECI. O consumo crônico do antagonista não-seletivo de receptores de adenosina, cafeína (1g/l na água de beber, 4 semanas antes do ECI e durante o ECI) preveniu o comportamento tipo depressivo e o déficit de memória na tarefa do Labirinto em Y induzidos pelo ECI, sem afetar a atividade locomotora avaliada no campo aberto e o efeito ansiogênico do estresse no labirinto em cruz elevado. Além disso, o ECI causou uma redução na imunorreatividade da proteína de exocitose SNAP-25 no hipocampo, um efeito que foi prevenido pela ingestão de cafeína. Esta também preveniu o aumento da imunorreatividade para GFAP nas regiões CA1 e CA3 do hipocampo. Os resultados em conjunto mostram o envolvimento do sistema adenosinérgico na modulação do estresse e depressão. A administração aguda de adenosina produz um efeito antidepressivo no TNF, por interagir com múltiplos sistemas de neurotransmissores, mas não apresenta efeito no TNF quando administrada por 14 dias. Contudo, o tratamento crônico com um antagonista de receptores de adenosina confere neuroproteção contra algumas alterações neuroquímicas e comportamentais (incluindo o comportamento tipo-depressivo) induzidas pelo ECI.

Submitted by Cristiane Chim (cristiane.chim@ucpel.edu.br) on 2021-10-04T12:33:03Z No. of bitstreams: 1 Tese - Clarissa Ribeiro Bastos.pdf: 7413317 bytes, checksum: 9460084955a5955c7cd9f806a788caa0 (MD5) Made available in DSpace on 2021-10-04T12:33:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese - Clarissa Ribeiro Bastos.pdf: 7413317 bytes, checksum: 9460084955a5955c7cd9f806a788caa0 (MD5) Previous issue date: 2021-06-29 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES Bipolar disorder (BD) is a severe chronic disorder that affects about 60 million people worldwide and is considered one of the leading causes of global disability. The etiology of BD is uncertain, but strong evidence has supported the hypothesis that it may occur, at least in part, due to calcium channel dysfunction. These dysfunctions may cause changes in intracellular calcium homeostasis leading to several physiological changes. Indeed, polymorphisms in the gene that encodes voltage-dependent calcium channel L-type alpha-1C subunit (CACNA1C) are one of the most consistent findings in psychiatric genetics. The protein encoded by this gene is responsible for forming the pores of Cav1.2 calcium channels, through which calcium influx occurs in the cell and activates a gene expression complex program that results in brain-derived neurotrophic factor (BDNF) transcription. The rs1006737 and rs4765913 polymorphisms located in intron 3 of the CACNA1C gene seem to cause changes in Cav1.2 expression and thus contribute to vulnerability to the disorder. However, the findings are disparate and further investigations on these polymorphisms should be performed in order to understand their effect on the disorder and the factors that may influence its action. Therefore, the aim of this study is to use different approaches of psychiatric genetics to verify not only the direct effect of these polymorphisms on the disorder but also their effect mediated by temperament traits and moderated by childhood trauma. Moreover, we will verify whether these polymorphisms can alter serum BDNF levels. In order to perform these objectives, we developed three scientific articles. Data for their executions were obtained from a cross-sectional population-based study that evaluated young adults aged 18 to 35 years living in the city of Pelotas/RS. The BD diagnosis was performed using the Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI 5.0), childhood trauma was assessed by the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ), and temperament by the Affective and Emotional Composite Temperament Scale (AFECTS). For biological analysis, 15 ml of blood were collected by venipuncture and processed for subsequent serum BDNF levels measurement by the ELISA method, and real-time PCR for polymorphisms genotyping. The Haploview program was used to evaluate the linkage disequilibrium between polymorphisms (D'), and haplotypic frequencies were determined by the UNPHASED 3.1.7 program. The study was approved by the ethics committee of the Catholic University of Pelotas (2010/15). Statistical analyses were performed using SPSS 22.0. The first article evaluated the impact of childhood trauma on the association between CACNA1C SNPs and BD, showing that trauma modified the effect of the rs4765913 SNP and the AA haplotype (rs1006737 - rs4765913). Carriers of A allele or the AA haplotype exposed to childhood trauma were more likely to develop the disorder compared to individuals without genetic risk. The second article examined whether emotional temperament traits mediated the relationship between the SNPs and BD, and identified that volition, anger, and caution scores explained an important percentage of the relationship between the AA haplotype and BD in women. The third article sought to assess the role of these SNPs in serum BDNF levels and revealed that women carrying the A allele of rs4765913 SNP and the AA haplotype had lower BDNF levels, while in men these levels were increased. This evidence was strengthened by in silico analyses that identified different epigenetic markers for these SNPs in the male and female fetal brain. Taken together, these findings strengthen the body of evidence that links the CACNA1C gene to BD and revealed the differential role of these genetic variations according to sex. O transtorno bipolar (TB) é uma doença crônica que afeta cerca de 60 milhões de pessoas no mundo, sendo considerada uma das principais causas de incapacidade global. A etiologia do TB é incerta, mas fortes evidências apoiam a hipótese de que ele pode ocorrer pelo menos em parte devido a disfunções nos canais de cálcio. Essas disfunções podem provocar variações na homeostase de cálcio intracelular, levando a uma gama de alterações fisiológicas. De fato, polimorfismos no gene que codifica a subunidade alfa 1C dos canais de cálcio dependente de voltagem do tipo L (CACNA1C) são um dos achados mais consistentes na genética psiquiátrica. A proteína codificada por esse gene é responsável por formar os poros dos canais de cálcio conhecidos como Cav1.2, através dos quais ocorre o influxo de cálcio na célula e ativação de um complexo programa de expressão gênica que resulta na transcrição do fator neurotrófico derivado do encéfalo (BDNF). Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) rs1006737 e rs4765913 localizados no íntron 3 do gene CACNA1C parecem provocar alterações na expressão dos Cav1.2 e dessa forma contribuir para vulnerabilidade ao TB. No entanto, os achados são díspares e maiores investigações sobre estes SNPs devem ser realizadas a fim de compreender seu efeito no transtorno e os fatores que podem influenciar sua ação. Por isso, o objetivo deste trabalho foi utilizar diferentes abordagens da genética psiquiátrica para verificar não só o efeito direto desses SNPs no TB, mas também seu efeito mediado por traços temperamentais e moderado pelo trauma na infância. Além disso, verificamos a capacidade dos SNPs em alterar os níveis séricos de BDNF, independente do diagnóstico. A fim de cumprir tais objetivos desenvolvemos três artigos científicos. Os dados para suas execuções foram obtidos de um estudo transversal de base populacional que avaliou jovens adultos de 18 a 35 anos residentes da cidade de Pelotas/RS. O diagnóstico do TB foi realizado pela entrevista Mini Internacional Neuropsychiatric Interview (MINI 5.0), o trauma na infância avaliado pelo Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) e o temperamento pela escala Affective and Emotional Composite Temperament Scale (AFECTS). Para as análises biológicas, 15 ml de sangue foram coletados por punção venosa e processados para posterior dosagem dos níveis séricos de BDNF pelo método ELISA e genotipagem dos SNPs por PCR em tempo real. O programa Haploview foi utilizado para avaliar o desequilíbrio de ligação entre os polimorfismos (D’) e as frequências haplotípicas foram determinadas pelo programa UNPHASED 3.1.7. As análises estatísticas foram realizadas no SPSS 22.0. O primeiro artigo desenvolvido avaliou o impacto do trauma na infância na associação entre SNPs no gene CACNA1C e o TB, revelando que o trauma modificou o efeito do polimorfismo rs4765913 e do haplótipo AA (rs1006737 - rs4765913). Portadores do alelo A ou do haplótipo AA expostos ao trauma infantil tiveram maior probabilidade de desenvolver o transtorno em comparação com indivíduos sem risco genético. O segundo artigo verificou se os traços de temperamento emocionais mediavam a relação entre os SNPs descritos e o TB, e demostrou que os escores de vontade, raiva e cautela explicavam uma importante porcentagem da relação entre o haplótipo AA e o transtorno em mulheres. O terceiro artigo buscou avaliar o papel desses SNPs nos níveis séricos de BDNF, e revelou que mulheres portadoras do alelo A do SNP rs4765913 e do haplótipo AA tiveram menores níveis de BDNF, enquanto nos homens esses níveis foram aumentados. Essas evidencias foram fortalecidas por análises in silico que identificaram diferentes marcas epigenéticas para esses polimorfismos no cérebro fetal masculino e feminino. Tomados em conjunto esses achados fortalecem o corpo de evidências que vincula o gene CACNA1C ao TB e atenta para o papel diferencial dessas variações genéticas de acordo com o sexo.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2020. Mundialmente, o aumento do consumo de dietas com alto teor de gorduras e carboidratos está relacionado ao crescente número de indivíduos com sobrepeso e obesidade. O cérebro é um regulador chave do metabolismo energético e o hipotálamo, especificamente, contém neurônios orexígenos e anorexígenos (que integram sinais metabólicos gerados perifericamente, modulando o apetite. Por outro lado, pesquisas emergentes apontam a susceptibilidade do hipocampo a danos por fatores alimentares. Nossa hipótese neste estudo é de que o alto consumo de gorduras na dieta, leva não somente a alterações hipotalâmicas, como também hipocampais, prejudicando sua correta funcionalidade no controle do balanço energético. Para isso, avaliamos o impacto do consumo da dieta hiperlipídica, de forma temporal em camundongos, sobre diversos fatores que podem culminar em alterações funcionais, comportamentais e bioquímicas associadas a um aumento da susceptibilidade do sistema nervoso central à neurodegeneração. Investigamos a função cognitiva e de humor, bem como a integridade da barreira hematoencefálica e as funções sináptica, mitocondrial e inflamatória. Mostramos que a memória de reconhecimento e o comportamento humoral estão comprometidos após apenas 3 e 5 dias de ingestão da dieta hiperlipídica, respectivamente. Esses eventos são acompanhados por alterações detectáveis nos neurônios pré-sinápticos, observados após 7 dias de dieta hiperlipídica. A função mitocondrial hipocampal também é afetada, assim como a ativação astrocitária, mesmo que visualizadas após um período maior do consumo da dieta (28 dias). Também demonstramos que o aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) e a síntese de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-? e IL-1? são os primeiros mecanismos modulados pela dieta, ocorrendo a partir do segundo dia de ingestão de alto teor de gordura saturada. Quando tratados com Infliximab, anti-inflamatório antagonista ao TNF-?, e concomitantemente submetidos à dieta hiperlipídica, as alterações comportamentais e da BHE foram prevenidas. Ainda, buscamos avaliar a regulação do apetite durante processos inflamatórios sistêmicos. Para isso, investigamos a possível ligação entre os neurônios orexígenos AgRP e a endotoxemia, a fim de esclarecer o mecanismo biológico que governa um aparente paradoxo, o de reduzir o consumo de alimentos durante um processo de alta demanda de energia, como inflamação sistêmica. Ao avaliarmos a atividade dos neurônios AgRP, observamos que estes se mantêm ativos sob endotoxemia induzida por injeção de LPS, detectam o déficit calórico no estado de jejum, mas não promovem alimentação, mantendo estado de anorexia. Demonstramos que durante a inflamação sistêmica, a barreira hematohipotalâmica (BHH) sofre aumento na sua permeabilidade, com alterações na expressão da ocludina, permitindo a infiltração de linfócitos T. As células T aumentam a expressão da elastase leucocitária quando os neurônios AgRP estão ativados, sendo reduzidas durante a inflamação. Ao mesmo tempo, a atividade proteolítica da granzima B encontra-se aumentada durante o estado de inflamação sistêmica e ativação dos neurônios AgRP. Os efeitos benéficos da atividade de AgRP sobre a inflamação também puderam ser observados com a redução da expressão proteica de TNF-? e IL-1? na fase aguda da doença, além de reduzir também a expressão gênica de diversas citocinas pró-inflamatórias no cólon, o que comprova a comunicação cérebro-sistema imune e reguladores da atividade imune mediada pelo sistema nervoso central. Abstract: Worldwide, the increase in consumption of high-fat (HFD) and high-carbohydrate diets is related to the growing number of overweight and obese individuals. The brain is a key regulator of energy metabolism, and the hypothalamus specifically, contains orexigenic and anorectic neurons that integrate peripherally generated metabolic signals, modulating appetite. On the other hand, emerging research points to the hippocampus' susceptibility to damage by dietary factors. Our hypothesis in this study is that the high consumption of fats in the diet, leads not only to hypothalamic changes, but also hippocampals, impairing its correct functionality in energy balance control. To this, we sought to evaluate the impact of a high-fat diet consumption in mice, in a time-course way, on several factors that may culminate in functional, behavioral and biochemical changes associated with an increased susceptibility of the central nervous system to neurodegeneration. We investigated cognitive and mood function, as well as the integrity of the blood-brain barrier and synaptic, mitochondrial and inflammatory functions. We have shown that recognition memory and mood behavior are compromised after only 3 and 5 days of HFD, respectively. These events are accompanied by detectable changes in presynaptic neurons, observed after 7 days of HFD. The hippocampal mitochondrial function is also affected, as well as astrocyte activation, even if seen after a longer period of consumption of the diet (28 days). We also demonstrated that the increased blood-brain barrier (BBB) permeability and the synthesis of pro-inflammatory cytokines, such as TNF-? e IL-1?, are the first mechanisms modulated by the diet, occurring from the second day of high saturated fat intake. When treated with Infliximab, an anti-inflammatory antagonist to TNF-?, and concomitantly subjected to the HFD, behavioral and BBB alterations were prevented. Still, we seek to assess the regulation of appetite during systemic inflammatory processes. For this, we investigated the possible link between the AgRP hunger-promoting neurons and endotoxemia, in order to clarify the biological mechanism that governs an apparent paradox, of reducing food consumption during a process of high energy demand, such as systemic inflammation. When evaluating the activity of AgRP neurons, we observed that they remain active under LPS injection-induced endotoxemia, detect the caloric deficit during fasting, but do not promote food intake, maintaining anorexia. During systemic inflammation, the hemato-hypothalamic barrier (BHH) undergoes an increase in its permeability, with alterations in the expression of ocludin, allowing the infiltration of T lymphocytes. T cells increase the expression of leukocyte elastase when the AgRP neurons are activated, being reduced during inflammation. At the same time, the proteolytic activity of granzyme B is increased during the state of systemic inflammation and activation of AgRP neurons. The beneficial effects of AgRP activity on inflammation could also be seen with the reduction of protein expression of TNF-? e IL-1? in the acute phase of the disease, in addition of reducing the gene expression of several pro-inflammatory cytokines in the colon , which proves the brain-immune system communication and regulators of immune activity mediated by the central nervous system.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2019. O estresse é uma resposta adaptativa que realiza mudanças fisiológicas necessárias diante de situações aversivas. No entanto, quando intenso ou prolongado, ou mesmo durante períodos críticos de desenvolvimento, o estresse pode provocar alterações neuroquímicas e comportamentais que afetam negativamente o desenvolvimento e funcionamento encefálico. Os processos neuroinflamatórios têm sido associados a mecanismos de vulnerabilidade e resiliência ao estresse. O inflamassoma NLRP3 é um complexo citosólico multiproteico ativado após diversas condições incluindo estresse e presença de patógenos, sendo responsável pela maturação e liberação da interleucina-1ß (IL-1ß) e pela ativação da resposta imune inata. Nesse sentido, o presente estudo teve como objetivo investigar o envolvimento de mecanismos neuroinflamatórios e mudanças comportamentais causadas pelo estresse precoce e seu impacto na vida adulta. O protocolo de estresse precoce consistiu na aplicação de um único episódio de estresse de restrição por 7h, seguido por uma única administração de lipopolissacarídeo (LPS 0,83mg/kg, i.p.) em camundongos fêmeas de 30 dias de idade. Foram realizados o teste do nado forçado (TNF), teste de suspensão pela cauda (TSC), teste de borrifagem de sacarose (TBS) e teste do campo aberto (TCA) para avaliar o comportamento tipo-depressivo, ansioso, anedônico, e a locomoção. As avaliações comportamentais foram realizadas 24h após o estresse precoce (período de desenvolvimento) e aos 60 dias (idade adulta). Além disso, o imunoconteúdo hipocampal dos receptores de glicocorticoides, de proteínas relacionadas ao fenótipo microglial e inflamação, Iba-1, NF-?B, e de componentes da via do inflamassoma e da via das quinureninas, foram verificados durante as duas etapas de vida dos animais. Nossos resultados demonstraram que a associação dos estressores foi capaz de induzir uma redução significativa no ganho de massa corporal dos 30 aos 45 dias de idade, que foi normalizado aos 60 dias de idade quando comparado ao grupo controle. Com relação as alterações comportamentais imediatas, o estresse precoce gerou um prejuízo locomotor a curto prazo, que não foi acompanhado de alterações no comportamento tipo-depressivo, ansioso ou anedônico. Do ponto de vista neuroquímico observamos um aumento imediato na densidade das proteínas do complexo inflamassoma NLRP3 e ASC no hipocampo, sem alteração nos níveis de pró-caspase-1, na razão caspase-1/pró-caspase-1 ou nos receptores de glicocorticoides. Contudo, o estresse precoce induziu um comportamento tipo-depressivo nos animais avaliados aos 60 dias de idade, sem alterar a locomoção, ansiedade e a comportamento hedônico. Os efeitos comportamentais tardios foram associados à normalização dos níveis de NLRP3 e ASC, e ao aumento da expressão de Iba-1 e receptores de glicocorticoides no hipocampo. Não foram encontradas alterações geradas pelo estresse precoce no imunoconteúdo da enzima indoleamina 2,3-dioxigenase-1 (IDO-1) ou do fator de transcrição nuclear NF-?B. Para tentar minimizar o impacto do estresse precoce utilizamos duas estratégias farmacológicas para inibir a via do inflamassoma NLRP3, aplicadas imediatamente após o estresse. O tratamento com Brilliant Blue G (BBG, 50 mg/kg, por sete dias) ou com glibenclamida (5 mg/kg, por 3 dias) não foram capazes de prevenir o comportamento tipo-depressivo nos animais de 60 dias. Em conclusão, o estresse precoce parece induzir uma ativação neuroimune associada à via do inflamassoma NLRP3, que pode estar associada a uma má-adaptação a longo prazo, culminando na expressão aumentada de receptores de glicocorticoides, ativação microglial, bem como comportamento tipo-depressivo. Contudo, outras estratégias farmacológicas de bloqueio da via do inflamassoma NLRP3 precisam ser testadas para estabelecer se esta via é o gatilho para as alterações tardias e se pode constituir um potencial alvo terapêutico. Abstract: Stress is an adaptive response responsible for physiological changes in the face of aversive situations. However, when intense or prolonged, or even during critical periods of development, stress can cause neurochemical and behavioral changes that negatively affect brain development and functioning. Neuroinflammatory processes have been associated with mechanisms of stress vulnerability and resilience. The inflammasome NLRP3 is a multiprotein cytosolic complex activated by damage-associated molecules, stress, and pathogens. It is responsible for the maturation and release of interleukin-1ß (IL-1ß) and the activation of the innate immune response. In this sense, the present study aimed to investigate the involvement of neuroinflammatory mechanisms and behavioral changes caused by early-life stress and its impact on adulthood. The early stress protocol consisted of applying a single episode of restraint stress for 7h, followed by a single administration of lipopolysaccharide (LPS 0.83mg / kg, i.p.) in 30-day-old female mice. The forced swimming test (TNF), tail suspension test (TSC), sucrose spray test (TBS), and open field test (TCA) were performed to assess depressive-like behavior, anxious-like behavior, anhedonic behavior, and locomotion. Behavioral assessments were performed 24h after early-life stress (during development) and at 60 days (adulthood). Also, the hippocampal immunocontent of glucocorticoid receptors, proteins related to the microglial phenotype and inflammation, Iba-1, NF-?B, and components of the inflammasome and kynurenine pathways were verified in both phases. Our results demonstrated that early-life stress was able to induce a significant reduction in body mass gain from 30 to 45 days of age, which was normalized at 60 days of age when compared to control. Concerning immediate behavioral changes, early-life stress generated short-term locomotor impairment, which was not accompanied by changes in depressive, anxious or hedonic behaviors. From a neurochemical point of view, we observed an immediate increase in the hippocampal density of NLRP3 and ASC proteins, with no change in pro-caspase-1 or caspase-1/pro-caspase-1 ratio. However, early-life stress induced a depressive-like behavior in the animals evaluated at 60 days of age, without affecting locomotion, anxiety and hedonic behavior. The late behavioral effects were associated with normalization of NLRP3 and ASC levels, but increased expression of Iba-1 and glucocorticoid receptors in the hippocampus. No alterations were observed after early-life stress on the enzyme indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO-1) or the nuclear transcription factor NF-?B immunocontent at 30 or 60 days of age after early-life stress. In order to minimize the impact of early-life stress in neurochemical and behavioral outcomes during adulthood, we used two pharmacological strategies to inhibit the NLRP3 inflammasome pathway. The treatment with Brilliant Blue G (BBG, 50 mg/kg for 3 days) or with glibenclamide (5 mg/kg for 3 days) was not able to prevent depressive-like behavior in 60-day animals. In conclusion, early-life stress seems to induce an immediate neuroimmune activation associated with the NLRP3 inflammasome pathway in the hippocampus. These alterations may cause a long-term maladaptation, culminating in increased glucocorticoid receptor expression, microglial activation, and depressive-like behavior. However, other pharmacological strategies to block the NLRP3 inflammasome pathway need to be tested to establish whether this pathway is the trigger for late changes and if it could be a potential therapeutic target.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2018. Dados clínicos e pré-clínicos têm demonstrado o papel promissor da vitamina D nos transtornos de humor. O primeiro capítulo desta tese revisou a literatura no que concerne aos efeitos da vitamina D no SNC e a eficácia antidepressiva e ansiolítica da vitamina D em estudos de intervenção clínica com suplementação de vitamina D. Entre os estudos encontrados, 65,5% apontaram melhora de sintomas de depressão e 67% mostraram melhora de sintomas de ansiedade. O capítulo II aborda a relação entre níveis séricos de 25(OH)D3 e sintomas de depressão e ansiedade em indivíduos saudáveis, bem como parâmetros bioquímicos relacionados principalmente à homeostasia da glicose e perfil lipídico. Um total de 36 jovens com média de idade 36,39 ±9,72 anos (75% do sexo feminino e 25% do sexo masculino) foram incluídos no estudo. O índice de massa corporal (IMC) dos participantes foi 26,57 ±3,92 kg/m2 e a gordura corporal 27,95?7,50%. Quanto ao uso de substâncias abusivas, apenas 6 sujeitos (13,9%) eram fumantes habituais e nenhum dos indivíduos usou qualquer medicação. Os níveis séricos de 25(OH)D3 foram determinados em 34 participantes, os quais foram divididos naqueles com níveis de 25(OH)D3 suficientes (

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2018. No presente trabalho avaliamos a relação entre inflamação periférica, sintomas depressivos e sobrepeso/obesidade por meio de uma amostra de 36 indivíduos atendidos em um consultório de nutrição da cidade de Garopaba, SC e também pela a elaboração de uma revisão de literatura. A revisão incluí dados clínicos de 16 estudos transversais e 6 estudos longitudinais. Entre os estudos transversais, 7 estudos (total de 9.421 indivíduos), apontaram o índice de massa corporal (IMC) como o principal fator associado à inflamação. No entanto, em 4 estudos (total de 16.837 indivíduos), os níveis de proteína-C-reativa (PCR) permaneceram associados aos sintomas de depressão após a correção pelo IMC. Além disso, outros 5 estudos (total de 5.569 indivíduos), não encontraram associação entre depressão e inflamação periférica. Nos estudos longitudinais, as alterações no IMC foram associadas a uma redução nos sintomas depressivos após cirurgia bariátrica ou dieta. Em 4 estudos longitudinais, níveis elevados de PCR foram associados aos sintomas depressivos mesmo após ajuste pelo IMC e perda de peso. Com relação ao nosso trabalho, a amostra foi composta por 36 indivíduos, 14 eutróficos (38,8%) e 22 com sobrepeso/obesidade (IMC?25, 61,2%). Quando comparados aos eutróficos, os indivíduos com sobrepeso/obesidade apresentaram menores níveis de cortisol matinal (19,65±6,44 vs 14,73±5,92 p=0,025), maiores níveis de PCR (1,25±1,85 vs 3,50±5,26 p=0,022), insulina (4,99±2,41 vs 8,55±3,31 p=0,001) e maiores índices HOMA IR (0,63±0,29 vs 1,09±0,41 p=0,001) e HOMA B (39,07±34,49 vs 112,56±33,67 p=0,005). O IMC foi diretamente correlacionado com os níveis de PCR (r=0,322, p=0,05) e inverssamente correlacionado com os níveis de cortisol (r=-0,335, p=0,046). Contudo, não encontramos diferenças entre os escores do Inventário Beck de Depressão (BDI) entre indivíduos eutróficos e com sobrepeso/obesidade (9,21±6,47 vs 10,09±5,17 p=0,650) e não observamos correlação entre IMC e os escores de depressão (r=0,206, p=0,227). Apesar dos baixos escores na ecala BDI (média da população de 9,65±5,63, sendo escores maiores de 13 indicativos de depressão), observamos uma correlação positiva entre os sintomas depressivos e níveis de PCR (r=0,370, p=0,026). Além disso, quando analisamos a razão cortisol/PCR, uma correlação inversa foi observada com os escores do BDI (r=-0,035, p=0,026), e com o IMC (r=-0,063, p=0,006), mesmo depois do ajuste pelas variáveis confundidoras. Não observamos diferenças nos indivíduos eutróficos e com sobrepeso/obesidade nos escores de ansiedade avaliados pela escala IDATE estado (42,43±4,65 vs 45,64±5,61 p=0,084) e IDATE traço (43,29±3,97 vs 47,91±10,09 p=0,113) ou uma correlação entre os escores de ansiedade e os níveis de cortisol, PCR e razão cortisol/PCR. Assim, podemos concluir que existe uma associação entre inflamação periférica, IMC e sintomas depressivos. Na literatura existe uma grande heterogeneidade entre os estudos clínicos, o que evidencia a necessidade de padronização das escalas para avaliação comportamental, utilização de medidas como a composição corporal e avaliação de um perfil inflamatório mais completo. No presente estudo, apesar do IMC não ter sido correlacionado com os sintomas de depressão, tanto o IMC quanto os escores do BDI foram associados com níveis maiores de PCR e com uma redução da razão cortisol/PCR, sugerindo que a razão cortisol/PCR pode ser uma abordagem alternativa para avaliar a desregulação endócrina e imune em indivíduos com depressão e obesidade ou sobrepeso. Abstract : The present study evaluated the relationship between peripheral inflammation, symptoms of depression and overweight/obesity in sample of 36 individuals which attended a nutrition clinic in the city of Garopaba, SC and in a review of the literature. Clinical data from 16 cross-sectional studies and 6 longitudinal studies were included. Among the cross-sectional studies, 7 (total of 9,421 individuals) reported body mass index (BMI) as the main factor associated with inflammation. However, in 4 studies (total of 16,837 individuals), C-reactive protein (CRP) levels remained associated with depressive symptoms after correction for BMI. In addition, 5 other studies (total of 5,569 individuals) found no association between depression and peripheral inflammation. In longitudinal studies, changes in BMI were associated with a reduction in depressive symptoms after bariatric surgery or diet. In 4 longitudinal studies, elevated CRP levels were associated with depressive symptoms even after adjustment for BMI and weight loss. Our epidemiologic data consisted in a sample of 36 individuals, 14 eutrophic (38.8%) and 22 overweight/obese (BMI =25, 61.2%). When compared to eutrophic individuals, overweight/obese individuals had lower levels of morning cortisol (19.65 ± 6.44 vs 14.73 ± 5.92 p = 0.025), higher levels of CRP (1.25 ± 1.85 vs 3.50 ± 5.26 p = 0.022), insulin (4.99 ± 2.41 vs 8.55 ± 3.31 p = 0.001) and higher HOMA IR (0.63 ± 0.29 vs 1,09 ± 0.41 p = 0.001) and HOMA B index (39.07 ± 34.49 vs. 112.56 ± 33.67 p = 0.005). BMI was directly correlated with CRP levels (r = 0.322, p = 0.05) and inversely correlated with cortisol levels (r = -0.335, p = 0.046). However, no differences were found in Beck Depression Inventory (BDI) scores between eutrophic and overweight/obese subjects (9.21 ± 6.47 vs 10.09 ± 5.17 p = 0.650) and no correlation was observed between BMI and BDI scores (r = 0.206, p = 0.227). Despite the low BDI scores in our population (mean 9.65 ± 5.63, with scores higher than 13 being indicative of depression), we observed a positive correlation with between BDI scores and CRP levels (r = 0.370, p = 0.026). In addition, the cortisol/CRP ratio was inverselly correlated with BDI scores (r = -0.035, p = 0.026), and with BMI (r = -0.063, p = 0.006), even after adjustment by confounding variables. No differences were found in the eutrophic and overweight/obese individuals in the anxiety scores in the IDATE state (42.43 ± 4.65 vs 45.64 ± 5.61 p = 0.084) and IDATE trait intruments (43.29 ± 3, 97 vs 47.91 ± 10.09 p = 0.113). Additionally, no correlation was found between anxiety scores and cortisol levels, CRP levels or cortisol/CRP ratio. Thus, despite the high heterogeneity among clinical tudies, we can conclude that there is an association between peripheral inflammation, BMI and depressive symptoms. In the present study, although BMI was not correlated with the symptoms of depression, both BMI and BDI scores were associated with higher CRP levels and a reduction in the cortisol/CRP ratio. These results suggest that the cortisol/CRP ratio might be an alternative approach to evaluate endocrine and immune dysregulation in individuals with depression and obesity or overweight.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2017. Inosina é um nucleosídeo purinérgico endógeno, formada a partir da adenosina, em uma reação catalisada pela enzima adenosina deaminase. Já foram descritos efeitos antinociceptivos, anti-inflamatórios, neuroprotetores e antidepressivos para inosina, que podem estar associados à ativação de receptores de adenosina. Contudo, existem poucas evidências na literatura relacionando às vias de sinalização intracelular envolvidas nesses efeitos, bem como de outros mecanismos neuroquímicos associados aos efeitos dessa purina. Baseado nisso, o presente trabalho investigou alguns dos mecanismos associados aos efeitos tipo-antidepressivo de inosina em camundongos e no efeito neuroprotetor da inosina in vitro. Primariamente, um dos objetivos desse trabalho foi investigar a modulação de vias de sinalização intracelular e de receptores glutamatérgicos no efeito tipo-antidepressivo de inosina, através do teste da suspensão pela cauda (TSC), e na atividade locomotora, através do teste do campo aberto (TCA). Adicionalmente, foi verificado o efeito da administração de inosina sobre o imunoconteúdo e fosforilação (ser-133) do fator de transcrição CREB, imunoconteúdo das proteínas sinápticas PSD95 e sinapsina I, bem como da subunidade GluA1 do receptor glutamatérgico AMPA e A1 e A2A dos receptores de adenosina. Nenhum dos tratamentos alterou a locomoção dos animais no TCA. Inosina administrada pela via intraperitoneal (i.p.) induziu um efeito antiimobilidade no TSC nas doses de 1 mg/kg e 10 mg/kg. O efeito tipoantidepressivo de inosina foi abolido pelo pré-tratamento dos animais com U0126 [inibidor de MEK, 5µg/sítio administrado pela via intracerebroventricular (i.c.v.)], KN-62 (inibidor de CaMKII, 1µg/sítio, i.c.v.), H-89 (inibidor de PKA, 1µg/sítio, i.c.v.), wortmanina (inibidor de PI3K, 0,1µg/sítio, i.c.v.), rapamicina (inibidor de mTORC1, 0,2nmol/sítio, i.c.v.), NMDA [agonista dos receptores glutamatérgicos do tipo NMDA (NMDAR) 0,1pmol/sítio, i.c.v.] e D-serina (coagonista de NMDAR, 30µg/sítio, i.c.v.). Também foi observado um efeito tipoantidepressivo sinérgico entre doses sub-efetivas de inosina (0,1 mg/kg, i.p.) e AR-A014418 (inibidor de GSK-3b, 0,001µg/sítio, i.c.v.), cetamina (antagonista NMDAR, 0,1 mg/kg, i.p.) ou MK-801 (antagonista NMDAR, 0,001 mg/kg, administrado por gavagem). Contudo, o pré-tratamento com DNQX (antagonista dos receptores AMPA, 2,5 µg/sítio, i.c.v.), não alterou o efeito anti-imobilidade de inosina (10 mg/kg, i.p.). No período de 24 h após a administração de inosina (10 mg/kg, i.p.) foi verificado um aumento de fosforilação de CREB no hipocampo dos animais, sem alterações no imunoconteúdo de CREB nessa estrutura, ou na fosforilação e imunoconteúdo no cortéx pré-frontal (CPF). Também não foram verificadas alterações na fosforilação e imunoconteúdo de CREB no CPF e hipocampo 30 minutos após a administração de inosina. Adicionalmente, não foram encontradas alterações no imunoconteúdo de PSD95, GluA1, sinapsina I e dos receptores A1 e A2A de adenosina no hipocampo e CPF 30 min e 24 horas após a administração de inosina. Esses resultados demonstram o envolvimento da inibição de NMDAR e GSK-3b e da ativação de MEK/ERK 1/2, CaMKII, PKA, PI3K/AKT e mTORC1 no efeito tipo-antidepressivo de inosina. Notavelmente, uma única dose de inosina foi capaz de induzir um aumento na fosforilação de CREB no hipocampo. Outro objetivo desse trabalho envolveu o estudo do potencial neuroprotetor da inosina contra a morte celular induzida por metilmercúrio (MeHg) em cultura primária de astrócitos corticais provenientes de ratos neonatos. O co-tratamento com inosina (50-1000µM) e MeHg (5 µM) por 6 h preveniu a redução na viabilidade celular induzido por esse toxicante, avaliada pelo método de redução do MTT. Não foram verificados efeitos protetores após o co-tratamento por 24 h, mas foi observado um efeito protetor após o pré-tratamento com inosina (50-1000µM) por 24 h seguido do co-tratamento com inosina nas mesmas concentrações e MeHg (5 µM) por 24 h adicionais. O tratamento das culturas celulares com inosina (500 µM) por 6 h, também preveniu o aumento na geração de espécies reativas de oxigênio induzidos por MeHg (5 µM) avaliado pela sonda H2DCFDA. Contudo, não foram verificadas alterações nos níveis de glutationa total e reduzida induzidos pelos tratamentos com inosina e/ou MeHg. O tratamento com inosina estimulou a expressão do RNAm para NQO-1, Nrf2 e BDNF além de aumentar o imunoconteúdo de Nrf2 no núcleo celular. Também foi verificado um aumento transitório na fosforilação de AKT (ser-473) por inosina (500 µM), e o prétratamento com wortmanina (1 µM) preveniu o efeito neuroprotetor de inosina (500 µM) frente à neurotoxicidade do MeHg (5 µM). Não foram verificadas alterações na fosforilação de ERK1/2 após o tratamento com inosina e o prétratamento com U0126 (10 µM) não preveniu o efeito neuroprotetor dessa purina. Adicionalmente, o efeito neuroprotetor de inosina (500 µM) foi prevenido pelo pré-tratamento com MRS1523 (antagonista dos receptores A3 de adenosina, 1µM), mas não foram verificadas alterações pelo pré-tratamento com PSB36, (antagonista dos receptores A1 de adenosina, 10 nM) ou pelo pré-tratamento com SCH58261, (antagonista dos receptores A2A de adenosina, 100 nM). Assim, esses resultados indicam que inosina pode exercer um efeito protetor contra a toxicidade induzida por MeHg em astrócitos, possivelmente ativando o receptor A3 de adenosina e a sinalização de PI3K/AKT, além da ativação do fator de transcrição Nrf2. Em conjunto, os resultados desse trabalho demonstram novos mecanismos moleculares referentes aos efeitos antidepressivos e neuroprotetores de inosina, ressaltando a participação do sistema purinérgico em diferentes processos no sistema nervoso central. Abstract : Inosine is an endogenous purinergic nucleoside formed by the adenosine breakdown in a reaction catalyzed by the enzyme adenosine deaminase. It has been reported antinociceptive, anti-inflammatory, neuroprotective, and antidepressant effects for inosine that may occur through adenosine receptors activation. However, there is little evidence regarding the signaling pathways and others neurochemical mechanisms associated to the effects elicited by this purine. The present study investigated the neurochemical mechanisms associated to inosine antidepressant-like and neuroprotective effects. First, it was investigated, in adult mice, the participation of intracellular signaling pathways and glutamatergic receptors on the inosine antidepressant-like effect, evaluated by tail suspension test (TST) and the locomotor activity was evaluated by the open field test (OPT). Moreover, the effect of inosine administration in the phosphorylation levels and imunocontent of the transcription factor CREB and the imunocontent of synaptic proteins PSD95 and synapsin-I, as well as GluA1 subunit of AMPA receptor and A1 and A2A adenosine receptors was also evaluated. None of the treatments changed the locomotor activity in the OPT. Inosine administered by the intraperitoneal route (i.p.) in the doses of 1 and 10 mg/kg induced an antidepressant-like effect in the TST. The anti-immobility effect of inosine was prevented by pre-treatment of mice with U0126 [MEK inhibitor, 5µg/site administered by intracerebroventricular route (i.c.v.)], KN-62 (CaMKII inhibitor, 1µg/site, i.c.v.), H-89 (PKA inhibitor, 1µg/site, i.c.v.), wortmanin (PI3K inhibitor, 0.1µg/site, i.c.v.), rapamycin (mTORC1 inhibitor, 0.2 nmol/site, i.c.v.), NMDA [agonist of NMDA glutamatergic receptors (NMDAR) 0.1 pmol/site, i.c.v.] and D-serine (NMDAR co-agonist, 30µg/site, i.c.v.). It was also observed a synergic antidepressant-like effect elicited by subeffective doses of inosine (0.1mg/kg, i.p.) and AR-A014418 (GSK-3b inhibitor, 0.001µg/site, i.c.v.), ketamine (NMDAR antagonist, 0.1 mg/kg, i.p.), MK-801 (NMDAR antagonist, 0.001 mg/kg, administered by gavage). However, the pretreatment with DNQX (AMPA receptors antagonist, 2.5 µg/site, i.c.v.), did not changed inosine antidepressant-like effect (10 mg/kg, i.p.). 24 h after inosine administration (10 mg/kg, i.p.) an increase in CREB phosphorylation without alterations in CREB imunocontent was found in mice hippocampus. No alterations in CREB imunnocontent and phosphorylation were found 30 minutes after the administration of inosine. Furthermore, the imunocontent of synaptic proteins (PSD95, GluA1 and synapsin-I), as well as A1 and A2A adenosine receptors, was not altered 30 min and 24 h after inosine administration. These results suggest the participation of NMDAR and GSK-3b inhibition, and MEK/ERK 1/2, CaMKII, PKA, PI3K/AKT and mTORC1 activation in the antidepressant-like effect of inosine in the TST. Moreover, a single administration of inosine was able to induce an increase in CREB phosphorylation in the hippocampus. Another aim of the study was to determine the neuroprotective effect of inosine against methylmercury (MeHg) toxicity in cortical astrocyte primary culture from newborn rats. The co-treatment with inosine (50-1000µM) and MeHg (5 µM) for 6 h prevented the decrease in cell viability induced by MeHg. No protection was observed after the co-treatment with inosine (50-1000µM) and MeHg (5 µM) for 24 h, but a neuroprotective effect, assessed by MTT reduction method, was observed after inosine pretreatment (50-1000µM) for 24 h followed by co-treatment with inosine (in the same concentrations) and MeHg (5 µM) for additional 24 h. Inosine (500 µM) prevented the increase in the oxygen reactive species generation (evaluated by H2DCFDA probe) induced by MeHg (5 µM) for 6 hours, but no changes in the reduced and total glutathione levels were observed. Inosine treatment (500 µM) also induced an increase in NQO-1, Nrf2, BDNF mRNA expression and Nrf2 immunocontent in cell nucleus. It was also observed a transient increase in AKT (ser-473) phosphorylation induced by this purine, and wortmanin pre-treatment (1 µM) prevented the inosine neuroprotective effect. No alterations were observed in ERK 1/2 phosphorylation after the treatment with inosine and the neuroprotective effect of this purine was not prevented by the pre-treatment with U0126 (10 µM). Additionally, the neuroprotection elicited by inosine was prevented by MRS1523 (A3 adenosine receptor antagonist, 1µM), but no changes were observed after the pre-treatment with PSB36 (A1 adenosine receptor antagonist, 10 nM) nor SCH58261 (A2A adenosine receptor antagonist). These results indicated that inosine induced a neuroprotective effect against MeHg in astrocytes that may occur by A3 adenosine receptor and PI3K/AKT activation, and this purine can also activate Nrf2. Taken together, our results showed new mechanisms for inosine antidepressant and neuroprotective effects, reinforcing the participation of the purinergic system in various processes in the central nervous system.

Made available in DSpace on 2016-03-22T17:27:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 xenia1.pdf: 708937 bytes, checksum: cc885d49bb2a8c9ada32a3218f9e37f3 (MD5) Previous issue date: 2014-01-24 Objective: To investigate the relationship between peripheral levels of corticotropin releasing hormone (CRH) and interleukin-1 (IL-1) in BD individuals with and without suicide risk (SR) and controls. Methods: 120 young adults (40 controls, 40 BD subjects without SR and 40 BD subjects with SR) were enrolled from a population-based study carried out in the city of Pelotas, (Brazil). BD and SR were assessed with MINI 5.0 and peripheral markers were evaluated by ELISA. Results: Levels of CRH were significantly lower both in BD subjects without SR (p = 0.04) or with SR (p = 0.02) when compared to control. However, levels of IL-1 were increased in BD subjects with SR (p = 0.05) when compared to control. Socio-demographic and clinical variables, current mood episode and use of psychiatry medication were not associated with changes in these markers. No correlation was found between peripheral levels of CRH and IL-1 (p = 0.60) in the population or in BD with SR group (p = 0.88) Conclusions: These results suggest that peripheral mechanisms linking stress hormones and the immune system might be critical patterns involved in suicidal behavior associated with BD Avaliar se existem alterações nos níveis periféricos do hormônio liberador de corticotropina (CRH) e na interleucina-1 (IL-1) em pacientes com transtorno bipolar, com ou sem risco de suicídio comparando com indivíduos sem transtornos de humor. 2.3.2. Objetivos específicos 1. Avaliar os níveis séricos de CRH e IL-1 em pacientes com diagnóstico de transtorno bipolar comparando com controles sem transtornos de humor; 2. Comparar os níveis séricos de CRH e IL-1 em pacientes com diagnóstico de transtorno bipolar com e sem risco de suicídio, e controles sem transtornos de humor; 3. Investigar se existe algum efeito da diferença de gênero, idade, atividade física, índice de massa corporal e fatores sócio- demográficos com os níveis de CRH e IL-1 em pacientes bipolares com e sem risco de suicídio e controles. 4. Verificar se existem alterações nos níveis periféricos de CRH e IL-1 durante os episódios atuais de humor dentro do transtorno bipolar. 5. Verificar se existem uma correlação entre os níveis periféricos de CRH e IL-1

Made available in DSpace on 2016-03-22T17:27:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 margot.pdf: 340698 bytes, checksum: 80c701afc417043a99edae65951c61e8 (MD5) Previous issue date: 2013-08-08 This is cross-sectional study based on teaching hospitals , including 410 employees of the university hospitals in Pelotas , Rio Grande do Sul, which aimed to describe the prevalence and factors associated with psychotropic drug use . We used the Brazilian versions and summary of Job Stress Scale and the Self -Report Questionnaire - 20 - plus demographic data integrating a questionnaire to collect data. Most professionals work was classified into passive and low demand , not associated with the current use of psychotropic drugs . Almost 20 % of respondents had mental disorders . The prevalence of current use of 29 psychotropic drugs was 6.9 % and was significantly higher among those who had more time to work, those with mental disorders and those who were in psychological or psychiatric treatment . It is believed that the results may be useful to managers and policy makers and health system , calling attention to the health of the caregiver 's health. The results of the study could be worked in hospitals by encouraging establishments to enhance the quality of life of workers Trata-se de estudo transversal com base em estabelecimentos hospitalares de ensino, incluindo 410 trabalhadores dos hospitais universitários de Pelotas, Rio Grande do Sul, que teve por objetivo descrever a prevalência e os fatores associados ao consumo de psicofármacos. Foram utilizadas as versões brasileiras e resumidas da Job Stress Scale e do Self-Report-Questionaire-20 além de dados sociodemográficos integrando um questionário para a coleta de dados. A maioria dos profissionais foi classificada em trabalho passivo e baixa exigência, sem associação com o uso atual de psicofármacos. Quase 20% dos entrevistados apresentavam transtornos mentais comuns. A prevalência de uso atual de psicofármacos foi de 6,9%, sendo significativamente maior entre os quem tinham maior tempo de trabalho, os que apresentavam transtornos mentais comuns e os que estavam em tratamento psicológico ou psiquiátrico. Acredita-se que os resultados possam ser úteis para gestores e responsáveis pelas políticas e sistema de saúde, chamando a atenção para a saúde de quem cuida da saúde. Os resultados do estudo poderão ser trabalhados dentro dos hospitais, incentivando os estabelecimentos a valorizar a qualidade de vida dos trabalhadores

Made available in DSpace on 2016-03-22T17:26:46Z (GMT). No. of bitstreams: 1 capa final rosana.pdf: 15525 bytes, checksum: fab2d4afcfe9faedc9db870806e272cd (MD5) Previous issue date: 2012-07-12 Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico Objective: The purpose of this study was to clarify the effect of imune response in diferente mood episodes. Methods: This report is part of a cross-sectional population-based study including 1560 individuals 18 to 35 year-old living in the urban area of Pelotas, RS (Brazil). We randomly selected 241 subjects from the population-based study. The diagnostic of current depression, mania or mixed episode was made using the Mini International Neuropsychiatric Interview 5.0 (MINI). Serum levels of IL-1b were measured using a commercial available immunoassay kit. Results: In the present work we found 110 (45.6%) patients with no current mood episode, 15 (6.2%) patients in maniac episodes, 91 (37.8%) patients with current depression and 25 (10.4%) patients in a mixed states. Socio-demographic variables like ethnicity and years in school were not significantly different between the groups. Regarding the cytokine measurements, patients in maniac and depressive episodes had similar levels of IL-1b (8.85 and 8.90 pg/mL, respectively) when compared to the group with no mood episodes (10.24 pg/mL). However, patients in mixed states had an increase (13.19 pg/mL) in IL-1b levels (P=0.09) when compared to the other groups. Discussion: These results suggest that mixed mood episodes are associated with higher levels of IL-1b. This pro-inflammatory state might underlie the symptom severity and the poor outcome observed in these patients Nos últimos anos as doenças psiquiátricas foram as doenças que mais aumentaram na população mundial (Andlin-Sobocki et al., 2005). Estima-se que os transtornos de humor serão o grupo de doenças com maior custo absoluto nos próximos anos, conjuntamente com as patologias demenciais (Andlin-Sobocki et al., 2005). Apesar dos recentes progressos alcançados, as bases etiológicas dos transtornos de humor permanecem pouco elucidadas e a terapia não tem sido totalmente eficaz, com apenas 60% dos pacientes sendo responsivos aos fármacos existentes no mercado (Gareri et al., 2000). Além disso, o diagnóstico dos transtornos de humor é feito basicamente pela observação clínica do paciente, sendo muitas vezes falho e ineficaz. Desta maneira, a identificação de marcadores biológicos preditivos ou com valor diagnóstico para estas doenças pode representar um importante avanço no diagnóstico e tratamento dos transtornos de humor