Σκοπός: Επιδημιολογικές μελέτες έχουν τεκμηριώσει τις δυσμενείς επιπτώσεις της μακροχρόνιας έκθεσης σε λεπτόκοκκα σωματίδια (PM2.5) στην υγεία, ενώ οι επιδράσεις του διοξειδίου του αζώτου (NO2), του μαύρου άνθρακα (BC) και ιδιαίτερα του όζοντος (O3) είναι λιγότερο μελετημένες. Παράλληλα, τα ευρήματα σχετικά με τις προαναφερθείσες εκθέσεις και τη θνησιμότητα από συγκεκριμένες διαγνώσεις, είναι περιορισμένα. Επιπλέον, υπάρχει ενδιαφέρον για τις επιδράσεις στην υγεία της έκθεσης σε χώρους πρασίνου και υδάτων, καθώς και τις πιθανές συνεργιστικές επιδράσεις με τους ατμοσφαιρικούς ρύπους. Διερευνήσαμε τη σχέση της μακροχρόνιας έκθεσης στην ατμοσφαιρική ρύπανση, σε περιοχές πρασίνου και υδάτινων περιοχών με τη θνησιμότητα από όλες τις αιτίες (εκτός των ατυχημάτων/εγκλημάτων) αλλά και από συγκεκριμένες αιτίες στην Ελλάδα χρησιμοποιώντας σχεδιασμό οικολογικής γεωγραφικής μελέτης. Μέθοδοι: Έγινε συλλογή δεδομένων αναφορικά με τα κοινωνικοοικονομικά χαρακτηριστικά και τους δείκτες υγείας για το έτος της απογραφής (2011) από την Ελληνική Στατιστική Αρχή (ΕΛΣΤΑΤ) για τις 1.035 Δημοτικές Ενότητες (ΔΕ) της Ελλάδας. Για την εκτίμηση της ετήσιας μέσης έκθεσης σε PM2.5, NO2, BC και O3 σε επίπεδο ΔΕ, χρησιμοποιήθηκαν οι εκτιμήσεις καινοτόμων στατιστικών μοντέλων χρήσης γης για το 2010 με γεωγραφικό υπόβαθρο 100m × 100m και υπολογίστηκε ο σταθμισμένος μέσος όρος της συγκέντρωσης κάθε ρύπου χρησιμοποιώντας ως στάθμη το ποσοστό της οικοδομημένης περιοχής. Ο κανονικοποιημένος δείκτης διαφοράς βλάστησης (NDVI) και το ποσοστό των υδάτινων περιοχών ανά ΔΕ χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση της αντίστοιχης έκθεσης. Ο υπολογισμός των εκθέσεων αυτών έγινε μέσω της χρήσης Γεωγραφικών Συστημάτων Πληροφοριών (ArcGIS). Η γραμμικότητα της σχέσης έκθεσης- απόκρισης βασίστηκε σε διερευνητική ανάλυση εφαρμόζοντας φυσικό πολυώνυμο παρεμβολής με 3 βαθμούς ελευθερίας για κάθε αιτία θανάτου με στόχο την διεξαγωγή των καμπυλών έκθεσης-απόκρισης. Εφαρμόσαμε μοντέλα παλινδρόμησης Poisson ελέγχοντας για πιθανούς συγχυτικούς παράγοντες στους προτυπωμένους δείκτες θνησιμότητας και λαμβάνοντας υπόψη τη χωρική αυτοσυσχέτιση. Εφαρμόστηκαν τόσο μοντέλα μίας όσο και δύο εκθέσεων, ενώ αξιολογήθηκαν οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των ρύπων με τους χώρους πρασίνου και υδάτων. Πραγματοποιήθηκε εκτενής ανάλυση ευαισθησίας ανάλογα με τα μοντέλα που εφαρμόστηκαν, τις μεταβλητές που ελέγχθηκαν, αλλά και τη μορφή της υποκείμενης σχέσης μεταξύ έκθεσης και δείκτη υγείας. Αποτελέσματα: Στη πλειοψηφία τους, οι καμπύλες έκθεσης-απόκρισης υποστηρίζουν την ύπαρξη γραμμικότητας, με εξαίρεση το ποσοστό το υδάτινων περιοχών, το οποίο εισήχθηκε στα μοντέλα ως ποιοτική μεταβλητή με τρία επίπεδα ορισμένα σύμφωνα με τα αντίστοιχα εκατοστημόρια (σε tertiles). Η αύξηση κατά ένα ενδοτεταρτημοριακό εύρος (IQR) στα PM2.5, NO2 και BC σχετίστηκε με αύξηση της θνησιμότητας από όλες τις αιτίες (Σχετικός κίνδυνος (ΣΚ) = 1,09, 95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ): 1,08 έως 1,11, ΣΚ = 1,03, 95% ΔΕ: 1,03 έως 1,04 και ΣΚ = 1,02, 95% ΔΕ: 1,02 έως 1,03, αντίστοιχα) ενώ η «έκθεση» σε πράσινο βρέθηκε προστατευτική (ΣΚ = 0,95, 95% ΔΕ: 0,94 έως 0,96, ανά IQR). Oι εκτιμήσεις των επιπτώσεων της έκθεσης σε ατμοσφαιρικούς ρύπους ήταν μεγαλύτερες στις αστικές περιοχές, ειδικά για τα PM2.5 (αστικές περιοχές: ΣΚ = 1,10, 95% ΔΕ: 1,07 έως 1,12, ανά IQR) σε σύγκριση με τις αγροτικές περιοχές (ΣΚ = 1,05, 95% ΔΕ: 1,03 έως 1,07 ανά IQR). Ο αποκλεισμός των ΔΕ που ανήκουν στις περιοχές της Αθήνας και της Θεσσαλονίκης είχε ως αποτέλεσμα ελαφρώς χαμηλότερες εκτιμήσεις επιδράσεων της ατμοσφαιρικής ρύπανσης, ενώ ήταν υψηλότερες στην ηπειρωτική Ελλάδα σε σύγκριση με τα νησιά. Διαπιστώθηκαν υψηλότερες εκτιμήσεις σε ΔΕ που βρίσκονται στην ακτογραμμή της ηπειρωτικής Ελλάδας, ενώ η «έκθεση» σε υδάτινες περιοχές βρέθηκε να είναι προστατευτική για τις συγκεκριμένες περιοχές. Στη πλειοψηφία τους, οι εκτιμήσεις από τα μοντέλα δύο εκθέσεων δε διαφέραν από αυτές των μοντέλων μίας έκθεσης, ειδικά όταν η συσχέτιση μεταξύ των εκθέσεων ήταν μικρή έως μέτρια (r ≤ 0,57). Δεν βρέθηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στην έκθεση στους υπό μελέτη ατμοσφαιρικούς ρύπους με το πράσινο. Αντίθετα, εντοπίσηκαν σημαντικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στο ποσοστό υδάτινων περιοχών με τους ατμοσφαιρικούς ρύπους (p < 0,02) όπου διαπιστώθηκε πως η επίδραση των PM2.5, NO2 και BC ήταν ισχυρότερη σε περιοχές με μεγαλύτερα επίπεδα υδάτινων περιοχών. Ακόμη η στατιστικά σημαντική αλληλεπίδραση ανάμεσα στο πράσινο και το ποσοστό των υδάτινων περιοχών υποδεικνύει πως η προστατευτική επίδραση της «έκθεσης» σε πράσινο φαίνεται να έιναι ισχυρότερη σε περιοχές με υψηλότερα επίπεδα υδάτινων περιοχών. Παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος καρδιαγγειακής θνησιμότητας ύστερα από μακροχρόνια έκθεση σε PM2.5 και NO2 (ΣΚ = 1,10, 95% ΔΕ: 1,08 έως 1,13, ΣΚ = 1,03 95% ΔΕ: 1,02 έως 1,04 ανά IQR, αντίστοιχα), με τα αποτελέσματα να είναι σχεδόν σταθερά στα μοντέλα δύο εκθέσεων με εξαίρεση την περίπτωση του NO2 και του BC λόγω της ψηλής συσχέτισης (r = 0,78). Εκτιμήσαμε αρνητική αλληλεπίδραση μεταξύ του PM2.5 και του πρασίνου για τη καρδιαγγειακή θνησιμότητα (p < 0,001) υποδεικνύοντας χαμηλότερες επιπτώσεις των PM2.5 σε περιοχές με υψηλότερο πράσινο, ενώ οι επιδράσεις των ρύπων φαίνεται να είναι πιο ισχυρές στις περιοχές με υψηλότερα επίπεδα των υδάτινων περιοχών. Η μακροχρόνια έκθεση σε PM2.5 και NO2 σχετίστηκε με αύξηση της αναπνευστικής θνησιμότητας (ΣΚ = 1,11, 95% ΔΕ: 1,06 έως 1,16, ΣΚ = 1,03, 95% ΔΕ: 1,01 έως 1,04 ανά IQR, αντίστοιχα), ενώ τα αποτελέσματα ήταν σχεδόν σταθερά στα μοντέλα δύο εκθέσεων, με εξαίρεση τη περίπτωση του NO2 και του BC. Εκτιμήσαμε θετικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στους ρύπους NO2, BC, O3 και στο πράσινο για την συγκεκριμένη αιτία θνησιμότητας (p < 0,001), υποδεικνύοντας υψηλότερες επιδράσεις της ατμοσφαιρικής ρύπανσης σε περιοχές με περισσότερο πράσινο. Επίσης οι επιδράσεις των ρύπων φαίνεται να είναι πιο ισχυρές στις περιοχές με υψηλότερα επίπεδα υδάτινων περιοχών. Η αύξηση κατά ένα IQR στα επίπεδα των PM2.5, NO2 και BC συνδέθηκε με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας από νοσήματα του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΣΚ = 1,14, 95% ΔΕ: 1,01 έως 1,28, ΣΚ = 1,03 95% ΔΕ: 0,99 έως 1,07, ΣΚ = 1,05, 95% ΔΕ: 1,00 έως 1,10, αντίστοιχα), ενώ η «έκθεση» σε πράσινους και υδάτινους χώρους βρέθηκε προστατευτική. Επιπλέον, εντοπίστηκαν θετικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του NDVI των PM2.5 (p = 0,002) στη θνησιμότητα από τη συγκεκριμένη αιτία, ενώ αρνητικές αναμέσα στο O3 και το NDVI (p = 0,007). Σύμφωνα με τα μοντέλα δύο εκθέσεων, τα αποτελέσματα παρέμειναν σταθερά στον έλεγχο άλλων εκθέσεων. Η επιβαρυντική επίδραση των PM2.5, NO2 και BC εντοπίστηκε και στη θνησιμότητα από παθήσεις των αγγείων του εγκεφάλου, ενώ η «έκθεση» σε πράσινο λειτούργησε προστατευτικά. Στα μοντέλα δύο εκθέσεων τα αποτελέσματα είναι σταθερά για την έκθεση σε PM2.5, ενώ ο έλεγχος για O3 οδήγησε σε απουσία επίδρασης των NO2 και BC. Τα PM2.5 σχετίστηκαν με τη θνησιμότητα από ισχαιμική καρδιοπάθεια (ΣΚ = 1,05, 95% ΔΕ: 1,01 έως 1,10 ανά IQR) και τη θνησιμότητα από διαβήτη, χωρίς όμως το αποτέλεσμα να είναι στατιστικά σημαντικό. Τα ευρήματα υποστηρίζουν επίσης επιβαρυντικές επιδράσεις της έκθεσης σε PM2.5, ΝΟ2 και ΒC στη θνησιμότητα από χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ), αλλά καμία από τις συσχετίσεις δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική. Η προστατευτική σχέση που παρατηρήθηκε μεταξύ μακροχρόνιας έκθεσης σε Ο3 και θνησιμότητας, πιθανώς να οφείλεται εν μέρει στη μικρή μεταβλητότητα της εκτίμησης των επιπέδων του O3, καθώς και στις πολύπλοκες μη γραμμικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ του Ο3 και των ρύπων. Παράλληλα, τα μοτέλα εκτίμησης των συγκεντρώσεων για το O3, παρουσίασαν χαμηλό R2 στην Ελλάδα, οπότε το μεγαλύτερο σφάλμα μέτρησης (measurement error) σε αυτά τα δεδομένα σε συνδυδασμό με την επίδραση του residual confounding μπορεί να επηρεάζουν δυσανάλογα τις εκτιμήσεις. Συμπεράσματα: Συμπερασματικά, τα ευρήματά μας υποστηρίζουν τη σχέση της μακροχρόνιας έκθεσης σε περιβαλλοντικούς παράγοντες με την θνησιμότητα από όλες τις αιτίες και την κατά αιτία θνησιμότητα. Συγκεκριμένα στη πλειοψηφία των αιτιών θνησιμότητας εντοπίστηκε ο επιβαρυντικός ρόλος της μακροχρόνιας έκθεσης σε PM2.5, NO2 και BC, ο προστατευτικός ρόλος της «έκθεσης» σε πράσινο, ενώ τα αποτελέσματα αναφορικά με την «έκθεση» σε υδάτινες περιοχές ήταν ασαφή. Οι πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ ρύπων και πρασίνου καθώς και μεταξύ των ρύπων και των υδάτινων περιοχών ενδέχεται να συνδέονται με διαφορετικούς βιολογικούς μηχανισμούς ανάλογα με την αιτία θνησιμότητας και απαιτούν περαιτέρω διερεύνηση. Ωστόσο, καθώς η μελέτη ακολουθεί οικολογικό σχεδιασμό, θα πρέπει να διεξαχθούν περισσότερες μελέτες που να χρησιμοποιούν ατομικά δεδομένα προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματά της συγκεκριμένης διατριβής και να διερευνηθεί περαιτέρω η αλληλεπίδραση των περιβαλλοντικών εκθέσεων. Background: Epidemiological studies have documented the adverse effects of long-term exposure to fine particulate matter (PM2.5) on health, while there has been less research on the effects of nitrogen dioxide (NO2), black carbon (BC) and especially of ozone (O3). Simultaneously, the evidence regarding the exposure to the aforementioned exposures on diagnoses-specific mortality outcomes is limited. Furthermore, there is growing interest in the effects of green and blue spaces and their possible synergistic effects with air pollutants. We investigated the association of long- term exposure to air pollution, green and blue spaces with total mortality excluding external causes and cause-specific mortality and mortality by diagnoses-specific outcomes in Greece, using an ecological study design. Methods: We collected socioeconomic and mortality data for 1,035 Municipal Units (MU) from the 2011 Census from the Hellenic Statistical Authority (ELSTAT). Annual PM2.5, NO2, BC and O3 concentrations for 2010 were predicted at 100x100m grids by hybrid land use regression (LUR) models and a weighted average based on the built-up area percentage of each MU was estimated. The normalized difference vegetation index (NDVI) and the percentage of water bodies were used to assess exposure to green and blue spaces. The exposure assessment was conducted through Geographic Information System (ArcGIS). We assessed the shape of the exposure-outcome association by applying a natural cubic spline with 3 degrees of freedom for each outcome-exposure pair. We applied single and two-exposure Poisson regression models on standardized mortality rates, accounting for spatial autocorrelation and for possible confounders. We further assessed interactions between the pollutants, blue spaces and greenness. Extensive sensitivity analysis was performed on the models applied, the confounders adjusted for in the models, but also on the shape of the underlying association between exposures and outcomes. Results: The results provided support for the linearity of the vast majority of the associations with the exception of exposure to blue space were a three level categorical variable was used (in tertiles). An interquartile range (IQR) increase in PM2.5, NO2 and BC was associated with increases in total mortality (Relative Risk (RR) = 1.09, 95% confidence interval (CI): 1.08, 1.11; RR = 1.03 (95% CI: 1.03, 1.04) and RR = 1.02 (95% CI: 1.02, 1.03), respectively) while greenness was associated with lower mortality (RR = 0.95, 95% CI: 0.94, 0.96 per IQR). All associations regarding the exposure to air pollutants were stronger in urban areas and especially for PM2.5 (urban areas: RR = 1.10, 95% CI: 1.07, 1.12, per IQR; the rural ones RR = 1.05, 95% CI: 1.03, 1.07 per IQR). The exclusion of the MUs of the Athens and Thessaloniki areas resulted in slightly lower effect estimates while the adverse effects of air pollution were higher in mainland Greece compared to the islands. We found higher effect estimates in MUs that are in the coastline of mainland Greece while the exposure to blue space was protective to those specific areas. The results were mostly robust to co-exposure adjustment, especially when the correlation between the exposures was small to moderate (r ≤ 0.57). We did not find any statistically significant interaction between pollutants and NDVI. On the contrary, statistically significant interactions were observed between exposure to air pollutants and blue space (p < 0.02), where the adverse effects of PM2.5, NO2 και BC were higher in areas with higher levels of blue space. Furthermore, the statistically significant interaction between the exposure to green and blue spaces indicated that the protective effect of exposure to greenness was higher in areas with higher levels of blue space. We observed increased risk of cardiovascular mortality after long- term exposure to PM2.5 and NO2 (RR = 1.10, 95% CI: 1.08, 1.13; RR = 1.03 95% CI: 1.02, 1.04 per IQR, respectively), while the results were almost robust in the two- exposure models with the exception of NO2 and BC were a high correlation was observed (r = 0.78). We estimated a negative interaction between PM2.5 and NDVI for cardiovascular mortality (p < 0.001), implying lower PM2.5 effects in areas with higher greenness, while the effects of air pollutants were higher in areas with higher levels of blue space. Long- term exposure to PM2.5 and NO2 was associated with respiratory mortality (RR = 1.11, 95% CI: 1.06, 1.16; RR = 1.03, 95% CI: 1.01, 1.04 per IQR, respectively). The results were almost robust to co-exposure adjustment with the exception of NO2 and BC. We detected significant positive interactions for respiratory mortality between NDVI and NO2, BC and O3 (p < 0.001), indicating higher pollution effects in areas with higher greenness. Furthermore, the effects of air pollutants were higher in areas with higher levels of blue space. An IQR increase in PM2.5, NO2 and BC was associated with increased risk in mortality from diseases of the nervous system (RR = 1.14, 95% CI: 1.01, 1.28, RR = 1.03, 95% CI: 0.99, 1.07, RR = 1.05, 95% CI: 1.00, 1.10 respectively) while the exposure to green and blue spaces was protective. Furthermore, we found positive and statistically significant interactions between PM2.5 and NDVI with nervous system related mortality (p = 0.002), while negative ones between NDVI and O3 (p = 0.007). The results were robust in the two- exposures models. Aggravating effects of PM2.5, NO2 and BC were estimated for cerebrovascular mortality, while exposure to greenness was protective. Adjustment for O3 resulted to null associations for NO2 and BC. Exposure to PM2.5 was associated with mortality from ischemic heart disease (RR = 1.05, 95% CI: 1.01, 1.10 per IQR) and diabetes, but the latter was not statistically significant. Our results support the aggravating effects of PM2.5, ΝΟ2 and ΒC in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) mortality, though none of the associations reached the nominal level of statistical significance. The protective association between long- term exposure to O3 and mortality may be partly attributed to the small exposure contrast of the O3 levels, as well as to complex non-linear interactions between Ο3 and the other pollutants. As the exposure assessment models for O3 had a low R2 over Greece, it is possible that the measurement error in the O3 estimates, along with residual confounding, may have also impacted our effect estimates. Conclusions: In conclusion, our findings support the associations of long-term exposure to environmental factors with total and cause-specific mortality. More specifically, we estimated an increased risk of mortality after long- term exposure to PM2.5, NO2 and BC and found protective effects with greenness, while we detected adverse estimates regarding the exposure to blue spaces. Our results on the interactions between pollutants and greenness as well as between pollutants and blue space may imply differential biological mechanisms for mortality and warrant further investigation. However, as our study used an ecological design, more studies with individual-level data are needed to confirm our results and further elaborate the synergistic interplay of environmental exposures.