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Submitted by Luiz Marcos Frediani Portela (frediani.portela@unesp.br) on 2021-04-16T12:35:02Z No. of bitstreams: 1 Dissertação- Luiz_Marcos_Frediani_Portela.pdf: 2332310 bytes, checksum: 7b5b188dc72ec24403a74b3864c221e4 (MD5) Approved for entry into archive by ROSANGELA APARECIDA LOBO null (rosangelalobo@btu.unesp.br) on 2021-04-19T14:09:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 portela_lmf_me_bot_par.pdf: 988840 bytes, checksum: ae392eea62d3d8668a8e5cc025a48453 (MD5) Made available in DSpace on 2021-04-19T14:09:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 portela_lmf_me_bot_par.pdf: 988840 bytes, checksum: ae392eea62d3d8668a8e5cc025a48453 (MD5) Previous issue date: 2021-02-23 Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) A restrição proteica materna (RPM) é um fator determinante na alteração da saúde da prole ao longo da vida, colocando-a dentro da abordagem da Origem Desenvolvimentista da Saúde e da Doença (DOHaD). Está associada a RPM alterações nos níveis séricos de hormônios esteroides, perda do desenvolvimento normal da próstata e torna-se um fator determinante para o aumento da incidência de câncer de próstata (CaP) com o envelhecimento. Descrevemos aqui que os animais que foram submetidos a RPM no dia pós-natal (DPN) 21 apresentam baixo peso ao nascer, diminuição dos níveis séricos de progesterona, dehidroepiandrosterona, aumento do colesterol total, testosterona e estrogênio. Associamos o aumento desses hormônios, principalmente estrogênio, com o aumento da expressão de Cyp19a1 (aromatase) na pele, no fígado e na glândula adrenal. Como resultado desse aumento nos níveis de estrogênio, observamos uma perda do desenvolvimento normal do lobo prostático ventral (PV) levando a glândulas menores e alteração na expressão genica de receptores hormonais. Estudos de sequenciamento de miRNA mostraram o miR206-3p up-regulado na PV desses animais, através de análises in sílico identificamos que os alvos preditos para miR206-3p estão potencialmente contribuindo para a carcinogênese prostática, esses alvos levam a pior prognóstico de sobrevida em pacientes humanos com PCa. Ensaios que mimetizam a expressão de miR206-3p em células prostáticas humanas benignas da linhagem PNT2, mostraram uma redução na viabilidade celular como resultado do aumento do miR206-3p. Com isso descrevemos como a RPM impacta a esteroidogênese sistêmica da prole, e a possível influência do miR206 na resposta prostática a essa condição adversa A maternal low protein diet (MLPD) is a determining factor in altering the health of offspring throughout life, placing it within the approach of the Developmental Origin of Health and Disease (DOHaD). It is associated with MLPD changes in serum levels of steroid hormones, loss of normal prostate development and becomes a determining factor for the increased incidence of prostate cancer (PCa) with aging. Here we describe that animals on a postnatal day (PND) 21 and that submitted MLPD, had low birth weight, decreased serum levels of progesterone, dehydroepiandrosterone, increased cholesterol, testosterone, and estrogen. We associate the increase in these hormones, especially estrogen, with the increased expression of Cyp19a1 (aromatase) in the skin, liver, and adrenal gland. As a result of this increase in estrogen levels, we observed a loss of normal development of the ventral prostatic (VP) lobe leading to smaller glands. Studies of miRNA sequencing showed the miR206-3p upregulated in the VP of these animals, through in silico analyzes we identified that the targets predicted to miR206-3p are potentially contributing to prostatic carcinogenesis, these targets lead to worse prognostic of survival in patients human with PCa. Assays that mimic the expression of miR206 in human prostatic cells normal (PNT2 lineage) showed a reduction in the cell viability as a result of an increase in miR206-3p. FAPESP 2018/26120-6

Made available in DSpace on 2014-11-10T11:09:39Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-02-27Bitstream added on 2014-11-10T11:58:06Z : No. of bitstreams: 1 000790141.pdf: 2320072 bytes, checksum: 625b434ca02c84d51cfaec8f25fb42af (MD5) Diabetes mellitus (DM) é uma síndrome clinica heterogênea, causada pela falta de produção de insulina pelas células beta pancreáticas ou pelo defeito nos receptores para insulina nas células alvo, resultando em doença metabólica hiperglicêmica. Diabetes quando associado à gravidez causa complicações maternas e fetais, hiperglicemia materna estimula o crescimento, devido à maior disponibilidade de glicose no fluxo sanguíneo e pela regulação de fatores de crescimento. O alto peso no nascimento está relacionado com o risco de desenvolver resistência a insulina, obesidade e DM tipo 2 na idade adulta. Apesar dos muitos estudos sobre os efeitos do diabetes nas funções testiculares e fertilidade masculina, o impacto do diabetes gestacional sobre a morfogênese e crescimento da próstata da prole masculina ainda é limitado. Desta forma, este projeto objetivou avaliar os possíveis efeitos do diabetes gestacional no processo de crescimento e maturação prostática. Foram investigados os processos de proliferação e morte celular por apoptose, expressão do receptor de andrógino (AR) e da proteína de secreção prostateína no lobo ventral da próstata de ratos, filhos de mãe com diabetes moderado induzido em período gestacional. Foram realizadas análises citoquímicas, morfométricas, imunohistoquímicas e de western blotting nos animais sacrificados aos 60 e 120 dias de idade. A testosterona e a insulina séricas não apresentaram diferença estatística entre os grupos experimentais. O peso relativo da próstata ventral (PV) no grupo onde as mães receberam insulina durante a lactação (DGI) no dia pós-natal 120 (DPN120) foi significativamente maior do que o grupo controle CT na mesma idade. Histologicamente, a PV do grupo onde as mães permaneceram diabéticas durante todo o período (D) em ambas as idades apresentaram redução nos ácinos prostáticos e aumento no estroma fibromuscular em comparação com os outros ... Diabetes mellitus (DM) is a clinical heterogenic, caused by beta-pancreatic cell deficiency of insulin synthesis or due to target cells-dysfunction in insulin receptor, resulting in hyperglycemic metabolic disease. When associated with pregnancy, diabetes can lead to increased risk for maternal/fetal. The maternal hyperglycemia stimulates the fetal outgrow due to higher blood-glucose levels and growth factors. The high birth weight is related to the risk of development insulin resistance, obesity and DM type 2 in adulthood. The diabetes also affects negatively male reproductive system, mainly accessory glands and gonads. Although the literature has been demonstrated the influence of diabetes on testicular functions and fertility, the impact of gestational diabetes on prostate morphogenesis and growth in male offspring is far to be elucidated. Thus, due to the clinical importance of thematic, the aim of this project was to evaluate the possible effects of mild gestational diabetes on the rat ventral prostate (VP) growth, maturation and function at post-natal day (PND) 60 and 120. It was investigate the general morphology, cell proliferation and apoptosis, androgen receptor localization and expression, as well as the prostatein, an androgen-stimulated secretory protein in the VP of male offspring from dams streptozotozin-induced moderated gestational diabetes. The serum testosterone and insulin showed no statistical difference between experimental groups. The VP relative weight increased in the offspring of mothers that received insulin during lactation (GDI) on PND120. Histologically, the VP from diabetic mother (D) showed a reduction in the lumen of acini and increased in prostatic fibromuscular stroma. Insulin replacement during lactation restored glandular morphology, although in the GDI group at PND120, the stroma remained thicker than that observed in the CT group. There is no difference in cell proliferation or apoptosis among