Juha Wilenius, University of Helsinki, Faculty of Medicine, Doctoral Program in Clinical Research, BioMag laboratory and the Department of Clinical Neurophysiology, HUS Diagnostic Center, Clinical Neurosciences, Helsinki University Hospital and University of Helsinki, Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, Kliininen tohtoriohjelma, Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, Doktorandprogrammet i klinisk forskning, Rampp, Stefan, Kirveskari, Erika, and Paetau, Ritva
Epilepsy is a neurological disease characterized by disturbances in the electric activity of the brain. Up to a third of epilepsy patients have an inadequate response to anti-epileptic medication. In these patients, the possibility of surgical treatment, that is, the surgical removal of the epileptogenic brain tissue, should be considered. Some patient subgroups, such as those with no potential epileptogenic lesion in the magnetic resonance imaging (MRI) of the brain, so called MRI-negative patients, are particularly challenging and typically require comprehensive noninvasive and invasive presurgical investigations. Magnetoencephalography (MEG) is a noninvasive method in which the magnetic fields generated by the cortical post-synaptic currents are recorded. The generators of the MEG signal are thought to be the same as the generators of the electroencephalographic (EEG) signal. However, the two methods differ in their sensitivity to source currents in different orientation and depth. Therefore, the two methods are complementary. One of the studies of this thesis examined the utility of MEG in patients whose epilepsy is caused by a focal cortical dysplasia (FCD). FCDs are highly epileptogenic malformations of cortical development, and often result in epilepsy that is refractory to anti-epileptic medication. They may often be invisible in the brain MRI, requiring extensive presurgical evaluation. In this study, we found that a more complete removal of the MEG interictal spike source cluster locations was associated with better surgical outcome. Additionally, the concordance between the interictal MEG spike localizations and the epileptogenic zone estimated by an intracranial recording was considered good in most of the MRI-negative patients, who were of a special interest in this study. The second study investigated the use of MEG as a tool to assess language lateralization in epilepsy patients. We introduced a simple auditory paradigm that had previously been shown to elicit differently lateralized MEG responses in healthy right-handed vs. left-handed subjects suggesting a potential value in studying language lateralization. We compared the lateralization results of MEG to the results of the intracarotid amobarbital procedure (IAP), also known as the Wada test. Although the lateralization results of MEG did not show a significant correlation to the IAP lateralization results, we discovered an MEG response pattern that was only present in patients with left hemisphere dominant IAP results. This pattern was seen in 67% to 78% of the patients with left dominant IAP results depending on the MEG analysis method utilized. In the third study of this thesis, we examined the utility of a novel kurtosis beamformer analysis method, SAMepi, in patients with parietal lobe epilepsy to localize the sources of interictal epileptiform activity. Parietal lobe epilepsies are rare in epilepsy surgery series, which may partially be explained by the difficulty of localizing the epileptogenic zone in this patient group. SAMepi is a semi-automatic analysis method, that would significantly reduce the workload and the subjective decision-making compared to the current clinical practice. We found that SAMepi analysis provided localization results that in most patients were similar to the results of the current clinical standard, that is, the equivalent current dipole (ECD) analysis. However, its sensitivity in detecting epileptiform discharges was somewhat lower than that of the current practice of visually reviewing the MEG signals. In this thesis, we have aimed to develop the utility of MEG in challenging epilepsy surgery patient groups, and to introduce a novel language paradigm as well as a novel semi-automatic analysis method for interictal spike localization. Although MEG already is quite an established tool in the presurgical evaluations of epilepsy surgery candidates in many epilepsy surgery centers, the continuous development of the method is crucial to maximize its diagnostic yield and to justify its higher cost compared to more conventional neurophysiological techniques, such as EEG. Epilepsia on neurologinen sairaus, jossa aivojen poikkeava sähköinen toiminta aiheuttaa oireita, jotka tyypillisesti esiintyvät kohtauksittain. Noin kolmasosalla epilepsiaa sairastavista potilaista epilepsialääkityksellä ei saavuteta kohtauksettomuutta. Silloin on tärkeää selvittää, onko epilepsian kirurginen hoito mahdollista. Erityisen laajoja kajoamattomia ja kajoavia tutkimuksia tarvitaan epilepsiakirurgian suunnittelussa niillä potilailla, joilla pään magneettikuvantamisessa (MRI) ei löydy epilepsian aiheuttajaksi sopivaa rakennemuutosta. Magnetoenkefalografiassa (MEG) aivojen sähköisen toiminnan tuottamia hyvin heikkoja magneettikenttiä mitataan pään ulkopuolelta kajoamattomasti. Tämän väitöskirjatyön tarkoituksena oli tutkia ja kehittää MEG:n käyttöä osana epilepsiakirurgiaa edeltäviä tutkimuksia. Yhdessä osatyössä tutkimme MEG:n käyttöä epilepsiakirurgiapotilailla, joiden epilepsian syynä oli paikallinen aivokuoren kehityshäiriö (engl. focal cortical dysplasia, FCD). FCD aiheuttaa varsin usein lääkehoidolle vastaamattoman epilepsian ja erityisesti pienet FCD:t jäävät melko usein näkymättä pään magneettikuvantamisessa (ns. MRI-negatiiviset potilaat). Tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että täydellisempi MEG:n kohtaustenvälisten piikkien lähdealueen poisto on yhteydessä parempaan leikkaustulokseen. Lisäksi totesimme, että suurimmalla osalla MRI-negatiivisista potilaista MEG:n paikannustulokset olivat yhteneviä kallonsisäisten elektroenkefalografia (EEG) -rekisteröintien avulla määritetyn epileptogeenisen, eli epilepsiaa aiheuttavan, alueen kanssa. Toisessa osatyössä tutkimme yksinkertaisen kuuloärsyketehtävän toimivuutta kielellisten toimintojen lateralisaation määrittämisessä. Vertasimme MEG:n tuloksia kajoavan ns. Wada-tutkimuksen tuloksiin. Totesimme tietynlaisten MEG-vasteiden esiintyvän vain niillä potilailla, joilla Wada-tutkimuksen tulokset viittasivat vasemman aivopuoliskon kielidominanssiin. Tosin tämä MEG-löydös todettiin vain osalla (67% tai 78% analyysimenetelmästä riippuen) näistä potilaista. Kolmannessa osatyössä tutkimme MEG:n käyttöä kohtaustenvälisten epileptiformisten ilmiöiden paikannuksessa päälaenlohkon epilepsiaa sairastavilla potilailla. Nykyisen kliinisessa käytössä olevan standardimenetelmän eli ns. virtadipolianalyysin lisäksi analysoimme MEG-tulokset käyttäen uutta puoliautomaattista keilanmuodostukseen (engl. beamforming) perustuvaa paikannusmenetelmää. Totesimme, että uuden menetelmän tuottamat paikannustulokset olivat suurimmalta osin samankaltaisia kuin nykyisen standardimenetelmän tuottamat tulokset. Epileptiformisten ilmiöiden toteamisessa uusi menetelmä ei kuitenkaan ollut aivan yhtä herkkä kuin perinteinen MEG-signaalien manuaaliseen tarkistamiseen perustuva analyysi. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena on ollut kehittää MEG:n käyttöä haastavien potilasryhmien epilepsiakirurgia-arvioissa. MEG on vakiinnuttanut asemansa osana epilepsiakirurgiaa edeltäviä tutkimuksia monissa epilepsiakirurgiakeskuksissa, mutta sen jatkuva kehittäminen on välttämätöntä siitä saatavan hyödyn lisäämiseksi erityisesti huomioiden MEG-tutkimusten korkea hinta ja rajallinen saatavuus verrattuna EEG-tutkimuksiin.