Search

Oral and throat cancers are heterogeneous diseases encompassing a variety of aggressive tumors of the head and neck area with high morbidity, mortality, and recurrence. Early detection, diagnosis, and treatment are essential to minimizing morbidity and mortality. Conventional treatments involve surgical resection of large tumor areas followed by nonselective radiation therapy or chemotherapy, which cause severe side effects such as mucositis, maxillary osteonecrosis, hypocellularity, nephrotoxicity, and local tissue hypoxia, which affect quality of life. Adverse effects can occur because the components in the tumor microenvironment (TME) form physical/biological barriers making difficult the diffusion of therapeutic molecules and contributing to resistance and immunosuppression. Nanotechnology offers the potential to overcome many of the problems associated with conventional treatments and the capability to detect and treat cancer simultaneously. New nano delivery strategies of bioactive molecules have greatly impacted diagnostics through the use of molecular imaging, which can reliably distinguish between malignant and benign cells. Targeting cancer and releasing therapeutic molecules in response to TME with nanoparticles lead to potent antitumor efficacy and stimulate antitumor immunity. The present chapter reviews the state of the art of nano strategies and current clinical applications to target oral and throat cancers for diagnosis and treatment.

Tämän diplomityön tarkoituksena oli kehittää paremmaksi jo olemassa olevaa lääkeluovutussysteemiä, joka perustuu kahden valmistusmenetelmän yhdistelmää käyttäen kehitettyihin, deksametasonia (DEX) sisältäviin, biohajoaviin poly (laktidi-co-glykolidi) (PLGA) mikropartikkeleihin. Myös gammasäteilytystä mahdollisena mikropertikkeleiden sterilointimenetelmänä tutkittiin. Työssä oli myös tarkoituksena hidastaa lääkeluovutusta entisestään ja minimoida alun nopea lääkeaineen vapautuminen kehittämällä hydrogeeli-mikropartikkelikomposiitti käyttäen aldehydi-modifioitua hyaluronihappoa (HA), ja ristisilloittajana hydrazidi-modifioitua PVA:a. Lisäksi komposiittigeelin mekaanisia ominaisuuksia tutkittiin puristuskokeilla. Deksametasonin lisäksi, myös uuden, tähän mennessä lääkeluovutussysteemeissä käyttämättömän lääkeaineen, muraglitazarin, kapselointia mikropartikkeleihin tutkittiin. PLGA-PVA-DEX mikropartikelisysteemia onnistuttiin parantamaan. Prosessin saantoprosentti nousi noin 60 %, ja mikropartikkeleiden pienestä koosta huolimatta hitaampi, neljän viikon aikana tapahtuva lääkeluovutus saavutettiin. Pidennetyt lääkeluovutuskokeet paljastivat odottamattoman ongelman, deksametasonin hajoamisen, joka johti uuden analysointimenetelmän kehittämisen korkean erotuskyvyn nestekromatografialle (HPLC). Gammasteriloinnilla oli haitallinen vaikutus mikropartikkeleiden morfologiaan ja lääkeluovutukseen. Hydrogeeli-mikropartikkelikomposiitti käyttäytyi puristuskokeessa samalla tavalla kuin kontrolligeeli. Lääkeluovutusprofiilin muuttaminen kuitenkin epäonnistui. Sen sijaan mahdollinen hydrogeelin deksametasonia stabiloiva vaikutus paljastui. Myös muraglitazarin kapselointi PLGA-PVA mikropartikkeleihin onnistui täysin samaa valmistusmenetelmää käyttäen. Lääkeluovutus mikropartikkeleista tapahtui viikon kuluessa. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että hieman muunneltu, emulsio/liuottimen haihdutus- ja suihkukuivausmenetelmän yhdistelmä on sopiva lääkeainetta sisältävien mikropartikkeleiden valmistukseen. Gammasterilointia ei suositella sen haitallisten vaikutusten vuoksi. In vitro lääkeluovutus mikropartikkeleista on suhteellisen nopea, joten lisätutkimuksia lääkeluovutusprofiilin hidastamiseksi tarvitaan. Erityisesti hydrogeelin käyttöä lääkeluovutusprofiilin muuttamiseen suositellaan, sillä tässä tutkimuksessa saatiin kehitettyä hydrogeeli-mikropartikkelikomposiittimateriaali hyvillä ominaisuuksilla ja suuremmalla mikropartikkelipitoisuudella. The aim of this thesis was to improve already developed drug release system for model drug dexamethasone (DEX), in which biodegradable, poly (lactide-co-glycolide) (PLGA) – polyvinyl alcohol (PVA) microparticles for drug release was designed, using combination of two preparation methods. Gamma irradiation as a sterilization method for the microparticles was also studied. There were also attempt to sustain the release rate even more and minimize the burst release of DEX by designing hydrogel-microparticle composite using aldehyde-modified hyaluronic acid (HA) crosslinked by hydrazide-modified PVA. Also mechanical properties of the composite were determined with compression test. In addition to DEX, encapsulation of a second drug, muraglitazar was investigated. Until now, muraglitazar has not been used in any drug delivery device. Improvement of the existing PLGA-PVA-DEX microparticles succeeded. Yield of the spray dried microparticles increased approximately 60 %. Despite of smaller size of the microparticles, slower drug release rate, during four weeks, was achieved. However, prolonged drug delivery tests revealed unexpected problem, degradation of the DEX in aqueous solution, and analytical problems. It resulted in a need to design the new method for analyzing DEX with high performance liquid chromatography (HPLC). Gamma irradiation was proved to have adverse effects to the microparticle morphology and also drug release profile. Hydrogel-microparticle composite showed very similar mechanical properties with control hydrogel. Unfortunately, modification of the drug release profile of DEX failed. Still, analysis of drug release samples from composite gel denoted possible stabilization of the DEX in presence of hydrogel or one of its components. Hydrophobic drug, muraglitazar was successfully encapsulated in PLGA-PVA microparticles using the same method. Drug was released from the microparticle within one week. As a conclusion, slightly modified preparation method combining emulsion method and spray drying is suitable for producing drug loaded microparticles with improved properties. Gamma sterilization has adverse effects to the microparticles and is therefore not recommended to use for sterilization. In vitro drug release from the particles is relatively fast, so further investigation is needed to modify drug release profiles. Especially modifying with hydrogel is recommended, as hydrogel-microparticle composite with good properties and larger amount of microparticles was developed in this study.