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1. Clinical spectrum of MTOR-related hypomelanosis of Ito with neurodevelopmental abnormalities

Author

Yannis Duffourd, Catherine Sarret, B. Catteau, Rachel G. Knox, Chloé Quélin, Cyril Mignot, Martin Chevarin, P. Callier, Diana Rodriguez, Alexis Arzimanoglou, Robert Olaso, David Geneviève, Arthur Sorlin, Sylvie Odent, Christel Thauvin, Victoria E. R. Parker, Pierre Vabres, Louise Goujon, Malika Keddar, Melissa Riachi, Sylvie Fraitag, Laurence Faivre, Emmanuelle Blanchard, Satyamaanasa Polubothu, Marie-Line Jacquemont, Jean-Baptiste Rivière, Anne Boland, Jean-François Deleuze, Paul Rollier, Véronique Darmency, Marie-Hélène Aubriot-Lorton, Yline Capri, V. Carmignac, Daniel Amram, Catherine Vincent-Delorme, Paul Kuentz, Marc Delepine, Didier Bessis, Robert K. Semple, Sarah Grotto, Veronica A. Kinsler, Laurent Guibaud, Christophe Philippe, Jean-Benoît Courcet, Apollo - University of Cambridge Repository, Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] (LNC), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, CHU Trousseau [APHP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Morphogénèse et antigénicité du VIH et du virus des Hépatites (MAVIVH - U1259 Inserm - CHRU Tours ), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Université de Tours (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), FHU TRANSLAD (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), University of Cambridge [UK] (CAM), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Great Ormond Street Hospital for Children [London] (GOSH), University College of London [London] (UCL), Institut de Génomique d'Evry (IG), Université Paris-Saclay-Institut de Biologie François JACOB (JACOB), Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), CHU Pontchaillou [Rennes], AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré [Paris], Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion (CHU La Réunion), CHI Créteil, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Hospices Civils de Lyon (HCL), Centre de recherche en neurosciences de Lyon - Lyon Neuroscience Research Center (CRNL), Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Pascal (IP), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Clermont Auvergne (UCA)-Institut national polytechnique Clermont Auvergne (INP Clermont Auvergne), Université Clermont Auvergne (UCA)-Université Clermont Auvergne (UCA), CHU Clermont-Ferrand, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Pathogenesis and Control of Chronic and Emerging Infections (PCCEI), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM)-Université des Antilles (UA)-Etablissement français du don du sang [Montpellier], Cellules Souches, Plasticité Cellulaire, Médecine Régénératrice et Immunothérapies (IRMB), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Hôpital d'Enfants [CHU Dijon], Hôpital du Bocage, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon)-Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), University of Edinburgh, and BOHAUD, FRANCOISE

Subjects
0301 basic medicine, Pathology, medicine.medical_specialty, [SDV.GEN.GH] Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics, Melanocyte, Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1, Article, 03 medical and health sciences, Tuberous sclerosis, Epilepsy, 0302 clinical medicine, medicine, Humans, [SDV.NEU] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], Megalencephaly, Genetics (clinical), PI3K/AKT/mTOR pathway, Hypopigmentation, business.industry, Mosaicism, TOR Serine-Threonine Kinases, Macrocephaly, Correction, medicine.disease, 030104 developmental biology, medicine.anatomical_structure, Phenotype, [SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics, [SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], medicine.symptom, business, 030217 neurology & neurosurgery, Immunostaining
Abstract

Hypomelanosis of Ito (HI) is a skin marker of somatic mosaicism. Mosaic MTOR pathogenic variants have been reported in HI with brain overgrowth. We sought to delineate further the pigmentary skin phenotype and clinical spectrum of neurodevelopmental manifestations of MTOR-related HI. From two cohorts totaling 71 patients with pigmentary mosaicism, we identified 14 patients with Blaschko-linear and one with flag-like pigmentation abnormalities, psychomotor impairment or seizures, and a postzygotic MTOR variant in skin. Patient records, including brain magnetic resonance image (MRI) were reviewed. Immunostaining (n = 3) for melanocyte markers and ultrastructural studies (n = 2) were performed on skin biopsies. MTOR variants were present in skin, but absent from blood in half of cases. In a patient (p.[Glu2419Lys] variant), phosphorylation of p70S6K was constitutively increased. In hypopigmented skin of two patients, we found a decrease in stage 4 melanosomes in melanocytes and keratinocytes. Most patients (80%) had macrocephaly or (hemi)megalencephaly on MRI. MTOR-related HI is a recognizable neurocutaneous phenotype of patterned dyspigmentation, epilepsy, intellectual deficiency, and brain overgrowth, and a distinct subtype of hypomelanosis related to somatic mosaicism. Hypopigmentation may be due to a defect in melanogenesis, through mTORC1 activation, similar to hypochromic patches in tuberous sclerosis complex.

Published
2021

2. Correction to: Clinical spectrum of MTOR-related hypomelanosis of Ito with neurodevelopmental abnormalities

Author

Catherine Sarret, Satyamaanasa Polubothu, V. Carmignac, Daniel Amram, Anne Boland, Chloé Quélin, Véronique Darmency, Christophe Philippe, Emmanuelle Blanchard, Martin Chevarin, P. Callier, Veronica A. Kinsler, Yannis Duffourd, Robert Olaso, Jean-Baptiste Rivière, Marie-Hélène Aubriot-Lorton, Sylvie Fraitag, Christel Thauvin, Malika Keddar, B. Catteau, Alexis Arzimanoglou, Cyril Mignot, Rachel G. Knox, Didier Bessis, Sarah Grotto, Robert K. Semple, Marie-Line Jacquemont, Arthur Sorlin, Sylvie Odent, David Geneviève, Laurent Guibaud, Melissa Riachi, Yline Capri, Pierre Vabres, Victoria E. R. Parker, Louise Goujon, Jean-Benoît Courcet, Laurence Faivre, Jean-François Deleuze, Paul Rollier, Marc Delepine, Catherine Vincent-Delorme, Paul Kuentz, Diana Rodriguez, Institut Pascal (IP), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Clermont Auvergne (UCA)-Institut national polytechnique Clermont Auvergne (INP Clermont Auvergne), and Université Clermont Auvergne (UCA)-Université Clermont Auvergne (UCA)

Subjects
business.industry, Medicine, [SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], Computational biology, business, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, Genetics (clinical), PI3K/AKT/mTOR pathway, Human genetics
Abstract

International audience

Published
2021

3. Author Correction: Postzygotic inactivating mutations of RHOA cause a mosaic neuroectodermal syndrome

Author

V. Carmignac, Yannis Duffourd, Geneviève Bernard, Bénédicte Demeer, Didier Bessis, Christel Thauvin, Bernard Devauchelle, Odile Boute, Philippine Garret, Arthur Sorlin, Esther Carmi, Julien Thevenon, Veronica A. Kinsler, Arnaud Lafon, Alain Bron, S.S. Kholmanskikh, Catherine Gondry-Jouet, William B. Dobyns, Guillaume Captier, Paul Kuentz, Pierre Vabres, Jean Benoît Courcet, Laurent Guibaud, David Geneviève, Jean Baptiste Rivière, Satyamaanasa Polubothu, Francesca Faravelli, Judith St-Onge, Laurence Faivre, M. Elizabeth Ross, Michèle Mathieu-Dramard, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] (LNC), Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Weill Cornell Medicine, CHU Amiens-Picardie, MCGill University Health Centre, Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier (CHU Montpellier ), Centre Hospitalier Universitaire de Lille (CHU de Lille), Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation [Dijon] (CSGA), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Bourgogne (UB), Dermatology Office, Hôpital Louis Pradel [CHU - HCL], Hospices Civils de Lyon (HCL), Seattle Children’s Research Institute, Montreal Children’s Hospital, University College of London [London] (UCL), McGill University = Université McGill [Montréal, Canada], UMR 1231, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), MCGill University, ProdInra, Archive Ouverte, and Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement

Subjects
Genetics, 0303 health sciences, RHOA, [SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, biology, Mosaic (geodemography), 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, 030220 oncology & carcinogenesis, biology.protein, 030217 neurology & neurosurgery, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, 030304 developmental biology
Abstract

Published Erratum: Correction to: Nature Genetics 51: 1438–1441 https://doi.org/10.1038/s41588-019-0498-4, published online 30 September 2019.In the version of this article initially published, authors Bénédicte Demeer and Bernard Devauchelle were missing the affiliation EA CHIMERE–7516, Université Picardie Jules Verne, Amiens, France. The error has been corrected in the HTML and PDF versions of the article.; An amendment to this paper has been published and can be accessed via a link at the top of the paper.

Published
2019

4. Autosomal-recessive SASH1 variants associated with a new genodermatosis with pigmentation defects, palmoplantar keratoderma and skin carcinoma

Author

Christel Thauvin, Marie Hélène Aubriot-Lorton, Nadège Gigot, Nathalie Marle, Bernard Aral, Laurence Duplomb, Alain Sarasin, Julien Thevenon, Valeria Naim, Jean-Baptiste Rivière, Jean Benoît Courcet, Pierre Vabres, Jamal Eddin Abrid, Mariam Tajir, Laurence Faivre, Emilie Courcet-Degrolard, Siham Chafai Elalaoui, Laurent Martin, Abdelaziz Sefiani, and Yannis Duffourd

Subjects
Adult, Male, Skin Neoplasms, DNA Mutational Analysis, Mutation, Missense, Genes, Recessive, Consanguinity, Biology, Article, Keratoderma, Palmoplantar, Genetics, medicine, Humans, Exome, Genetic Predisposition to Disease, Genetics (clinical), Pigmentation disorder, Skin, Family Health, Siblings, Tumor Suppressor Proteins, Homozygote, Genodermatosis, Sequence Analysis, DNA, Fibroblasts, medicine.disease, Disease gene identification, Hyperpigmentation, Pedigree, Palmoplantar keratoderma, Female, Skin cancer, medicine.symptom, Skin Carcinoma, Pigmentation Disorders
Abstract

SASH1 (SAM and SH3 domain-containing protein 1) is a tumor suppressor gene involved in the tumorigenesis of a spectrum of solid cancers. Heterozygous SASH1 variants are known to cause autosomal-dominant dyschromatosis. Homozygosity mapping and whole-exome sequencing were performed in a consanguineous Moroccan family with two affected siblings presenting an unclassified phenotype associating an abnormal pigmentation pattern (hypo- and hyperpigmented macules of the trunk and face and areas of reticular hypo- and hyperpigmentation of the extremities), alopecia, palmoplantar keratoderma, ungueal dystrophy and recurrent spinocellular carcinoma. We identified a homozygous variant in SASH1 (c.1849G>A; p.Glu617Lys) in both affected individuals. Wound-healing assay showed that the patient's fibroblasts were better able than control fibroblasts to migrate. Following the identification of SASH1 heterozygous variants in dyschromatosis, we used reverse phenotyping to show that autosomal-recessive variants of this gene could be responsible for an overlapping but more complex phenotype that affected skin appendages. SASH1 should be added to the list of genes responsible for autosomal-dominant and -recessive genodermatosis, with no phenotype in heterozygous patients in the recessive form, and to the list of genes responsible for a predisposition to skin cancer.

Published
2014

5. 616 Postzygotic mutations of RHOA cause a mosaic neuroectodermal syndrome

Author

William B. Dobyns, J.-B. Rivière, Judith St-Onge, Laurence Faivre, Yannis Duffourd, Pierre Vabres, M. E. Ross, B. Demeer, Geneviève Bernard, Paul Kuentz, Arthur Sorlin, V. Carmignac, Jean-Benoît Courcet, Didier Bessis, S.S. Kholmanskikh, Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), FHU TRANSLAD, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Université Bourgogne Franche-Comté ( UBFC ), CHU Amiens-Picardie, McGill University, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] ( CHRU Montpellier ), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] (LNC), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, FHU TRANSLAD (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), McGill University = Université McGill [Montréal, Canada], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon), and Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)

Subjects
Genetics, 0303 health sciences, RHOA, Pigmentation, Mosaic (geodemography), Cell Biology, Dermatology, Biology, Biochemistry, Virology, Photobiology, 3. Good health, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, [SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics, 030220 oncology & carcinogenesis, biology.protein, [ SDV.GEN.GH ] Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics, Molecular Biology, 030304 developmental biology
Abstract

IF 6.287; International audience

Published
2017

6. Caractérisation clinique et génétique d’une nouvelle dysplasie ectodermique en mosaïque

Author

Odile Boute, J.-B. Rivière, C. Gondry, Laurence Faivre, Pierre Vabres, S.S. Kholmanskikh, M. E. Ross, B. Devauchelle, B. Demeer, J. St-Onge, David Geneviève, William B. Dobyns, Laurent Guibaud, Julien Thevenon, G. Captier, G. Bernard, E. Carmi, Paul Kuentz, Yannis Duffourd, Alain Bron, Jean-Benoît Courcet, A. Lafon, V. Carmignac, Arthur Sorlin, Didier Bessis, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), FHU TRANSLAD (CHU de Dijon), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] (LNC), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Weill Cornell Medicine, CHU Amiens-Picardie, McGill University = Université McGill [Montréal, Canada], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon), Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier (CHU Montpellier ), Centre Hospitalier Universitaire de Lille (CHU de Lille), Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation [Dijon] (CSGA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Hospices Civils de Lyon (HCL), Seattle Children’s Research Institute, Equipe GAD (LNC - U1231), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Service de Dermatologie (CHU de Dijon), Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon), Department of Neurology and Feil Family Brain and Mind Research Institute [New-York] (BMRI), Weill Medical College of Cornell University [New York], Center for neurogenetics [Feil Family Brain and Mind Research Institute, Weill Cornell Medicine, New York], Unité de génétique médicale et oncogénétique [CHU Amiens Picardie], McGill University Health Center [Montreal] (MUHC), Génétique biologique histologie [CHRU de Besançon], Département de dermatologie [CHU de Montpellier], Service de Génétique clinique, Hôpital Jeanne de Flandre [Lille]-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] (CHRU Lille), Service d'Ophtalmologie (CHU de Dijon), Département Chirurgie Pédiatrique [CHRU Montpellier], Pôle Femme Mère Enfant [CHRU Montpellier], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier)-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Service de dermatologie [CHU d'Amiens-Picardie], Département de chirurgie maxillofaciale et stomatologie [CHU d'Amiens-Picardie], Département de génétique médicale, maladies rares et médecine personnalisée [CHRU Montpellier], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Service de Radiologie [Amiens], Service d’imagerie pédiatrique et fœtale [Hôpital Femme Mère Enfant - HCL], Hôpital Femme Mère Enfant [CHU - HCL] (HFME), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Service Chirurgie Maxillo-Faciale - Stomatologie - Chirurgie Plastique Réparatrice et Esthétique - Chirurgie de la main (CHU de Dijon), Center for Integrative Brain Research, University of Washington [Seattle], Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), FHU TRANSLAD, Department of Neurology and Feil Family Brain and Mind Research Institute [New-York] ( BMRI ), The Research Institute of the McGill University Health Centre [Montréal, QC, Canada], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Besançon] ( CHRU Besançon ), Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier ( CHU Montpellier ), Hôpital Jeanne de Flandre [Lille]-Centre Hospitalier Régional Universitaire [Lille] ( CHRU Lille ), Département de chirurgie infantile [CHRU de Montpellier], Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] ( CHRU Montpellier ), Département de génétique médicale, maladies rares et médecine personnalisée [CHRU de Montpellier], Hôpital Femme Mère Enfant [CHU - HCL] ( HFME ), Hospices Civils de Lyon ( HCL ) -Hospices Civils de Lyon ( HCL ), University of Washington [Seattle]-Seattle Children's Research Institute, and McGill University

Subjects
hypomélanose d'ito, [SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics, mosaïcisme, dysplasie ectodermique, Hypomélanose d’Ito, Dermatology, [ SDV.GEN.GH ] Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, 3. Good health
Abstract

National audience; Introduction L’hypomélanose d’Ito est définie par l’association d’une hypopigmentation qui suit les lignes de Blaschko et de manifestations principalement neurologiques. Les autres atteintes associées sont variables. Elle peut être associée à diverses anomalies chromosomiques en mosaïque ou à des mutations MTOR lorsqu’elle s’associe à une hémimégalencéphalie. Nous rapportons un nouveau syndrome clinique avec hypomélanose d’Ito et atteinte neuroectodermique en lien avec des mutations postzygotiques de RHOA . Matériel et méthodes Dans le cadre de la cohorte Mosaic Unknown Skin Traits And Related Disorders (MUSTARD), nous avons étudié 5 patients par séquençage haut débit de l’exome complet ou ciblé, sur peau atteinte et dans le sang. Observations Les 5 patients, non apparentés, présentaient tous une hypopigmentation ou une hypotrichose linéaire, associée à une atteinte faciale bilatérale ou unilatérale (hypoplasie malaire, élargissement de la pyramide nasale), malformations dentaires avec dysplasie de l’émail, doigts et orteils courts, atteinte oculaire avec choroïdose myopique. L’IRM réalisée chez 3 patients a montré une leucoencéphalopathie asymptomatique avec hypersignal de la substance blanche et dilatation des espaces de Virchow. Résultats Chez les deux premiers patients, le séquençage de l’exome en profondeur (144X à 228X) sur peau atteinte a identifié une même mutation en mosaïque p.Glu47Lys du gène RHOA , confirmée par séquençage ciblé (taux allélique : 33,5 % et 23,1 %), absente du sang. Cette mutation a également été identifiée par séquençage ciblé chez deux des autres patients ayant un phénotype similaire. Le cinquième patient était porteur d’une autre mutation postzygotique de RHOA , Pro71Ser, identifiée par séquençage de l’exome. La transfection de plasmides porteurs de ces mutations de RHOA dans des cellules NIH 3T3 en culture a montré une diminution de l’étalement cellulaire, de la formation de fibre de stress, et de la phosphorylation des effecteurs de RhoA , MYPT1 et MLC2, suggérant un effet dominant-négatif de ces mutations. Discussion Nous avons identifié une affection neuroectodermique jamais décrite à notre connaissance, causée par des mutations en mosaïque de RHOA , qui code la protéine RhoA , une petite GTPase de la superfamille Ras, impliquée dans le chimiotactisme, le guidage axonal, et le contrôle du cycle cellulaire. En plus des anomalies fonctionnelles mises en évidence, la forte conservation de la séquence de RHOA au cours de l’évolution est en faveur du caractère pathogène des mutations identifiées. Conclusion Cette dysplasie ectodermique en mosaïque liée à RHOA s’ajoute aux syndromes causés par des mutations létales, pour lesquelles la survie embryonnaire n’est possible que par mosaïcisme. Il s’agit d’une de premières caractérisations moléculaires d’un mosaïcisme pigmentaire, qui souligne l’importance de RHOA dans le développement cutané.

Published
2017

7. Search forReCQL4mutations in 39 patients genotyped for suspected Rothmund-Thomson/Baller-Gerold syndromes

Author

Nadège Gigot, Valeria Capra, Annick Toutain, Alice Goldenberg, Geneviève Pierquin, Nicole Philip, Odile Boute, S. Gauthier, Mariam Tajir, Yves Sznajer, Muriel Holder-Espinasse, Loreto Martorell, Laurence Faivre, J. Piard, Jean-Benoît Courcet, Christine Francannet, Cédric Baumann, Philippe Parent, Valérie Cormier-Daire, Michael Wright, N. Didonato, Marie-Pierre Cordier, David Geneviève, Didier Bessis, Ana Berta Sousa, Laurent Pasquier, Angela F. Brady, F. Boralevi, Siham Chafai Elalaoui, André Mégarbané, Bernard Aral, Edward Blair, Christine Bodemer, Eve Puzenat, B. Demeer, M. Tardieu, Corinne Collet, V. Barlogis, C. Thauvin-Robinet, Marlène Rio, Christine Coubes, Pierre Vabres, Geneviève Baujat, J. Franques, Patrick Callier, Jean-Baptiste Rivière, María Antonia González-Enseñat, Julien Thevenon, Olga Domnica Moldovan, and A. Rodríguez

Subjects
Genetics, medicine.medical_specialty, business.industry, Poikiloderma, Consanguinity, Baller–Gerold syndrome, medicine.disease, Dermatology, 3. Good health, Hereditary sclerosing poikiloderma, Genotype, medicine, business, Rothmund–Thomson syndrome, Genetics (clinical), Comparative genomic hybridization, Porokeratosis
Abstract

Three overlapping conditions, namely Rothmund-Thomson (RTS), Baller-Gerold (BGS) and RAPADILINO syndromes, have been attributed to RECQL4 mutations. Differential diagnoses depend on the clinical presentation, but the numbers of known genes remain low, leading to the widespread prescription of RECQL4 sequencing. The aim of our study was therefore to determine the best clinical indicators for the presence of RECQL4 mutations in a series of 39 patients referred for RECQL4 molecular analysis and belonging to the RTS (27 cases) and BGS (12 cases) spectrum. One or two deleterious RECQL4 mutations were found in 10/27 patients referred for RTS diagnosis. Clinical and molecular reevaluation led to a different diagnosis in 7/17 negative cases, including Clericuzio-type poikiloderma with neutropenia, hereditary sclerosing poikiloderma, and craniosynostosis/anal anomalies/porokeratosis. No RECQL4 mutations were found in the BGS group without poikiloderma, confirming that RECQL4 sequencing was not indicated in this phenotype. One chromosomal abnormality and one TWIST mutation was found in this cohort. This study highlights the search for differential diagnoses before the prescription of RECQL4 sequencing in this clinically heterogeneous group. The combination of clinically defined subgroups and next-generation sequencing will hopefully bring to light new molecular bases of syndromes with poikiloderma, as well as BGS without poikiloderma.

Published
2014

8. Postzygotic inactivating mutations of RHOA cause a mosaic neuroectodermal syndrome

Author

M. Elizabeth Ross, Philippine Garret, Jean Benoît Courcet, Guillaume Captier, Francesca Faravelli, Michèle Mathieu-Dramard, Veronica A. Kinsler, Bernard Devauchelle, Bénédicte Demeer, David Geneviève, S.S. Kholmanskikh, Odile Boute, Christel Thauvin, Satyamaanasa Polubothu, Paul Kuentz, Julien Thevenon, Esther Carmi, Arnaud Lafon, William B. Dobyns, Yannis Duffourd, Geneviève Bernard, Judith St-Onge, Laurence Faivre, Jean Baptiste Rivière, Arthur Sorlin, Pierre Vabres, Catherine Gondry-Jouet, Alain Bron, Didier Bessis, V. Carmignac, Laurent Guibaud, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Equipe GAD (LNC - U1231), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] (LNC), Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Weill Cornell Medicine, CHU Amiens-Picardie, McGill University = Université McGill [Montréal, Canada], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon), Centre Hospitalier Universitaire de Montpellier (CHU Montpellier ), Centre Hospitalier Universitaire de Lille (CHU de Lille), Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation [Dijon] (CSGA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Université de Bourgogne (UB)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Dermatology Office, Hospices Civils de Lyon (HCL), Seattle Children’s Research Institute, Montreal Children’s Hospital, University College of London [London] (UCL), This work was funded by the Agence Nationale de la Recherche (grant no. ANR-13-PDOC-0029 to J.-B.R.), the Programme Hospitalier de Recherche Clinique National 2010 (grant no. NCT01950975 to P.V.), the NIH (grant no. HD067244 to M.E.R.) and the Societe Francaise de Dermatologie. G.B. has received a Research Scholar Junior 1 (2012-2016) salary award from the Fonds de Recherche du Quebec en Sante and the New Investigator salary award (2017-2022) from the Canadian Institute for Health Research (no. MOP-G-287547, file no. 24805)., ProdInra, Migration, Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, and Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement

Subjects
RHOA, Zygote, Skin Pigmentation, Disease, Article, Leukoencephalopathy, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Genetics, medicine, Humans, [SDV.MHEP.OS]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Sensory Organs, 030304 developmental biology, Hypopigmentation, 0303 health sciences, [SDV.MHEP] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, biology, Extramural, Mosaicism, Neurocutaneous Syndromes, medicine.disease, 3. Good health, [SDV.MHEP.OS] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Sensory Organs, Mutation, Etiology, Cancer research, biology.protein, medicine.symptom, rhoA GTP-Binding Protein, 030217 neurology & neurosurgery, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology
Abstract

Hypopigmentation along Blaschko’s lines is a hallmark of a poorly defined group of mosaic syndromes whose genetic causes are unknown. Here we show that postzygotic inactivating mutations of RHOA cause a neuroectodermal syndrome combining linear hypopigmentation, alopecia, apparently asymptomatic leukoencephalopathy, and facial, ocular, dental, and acral anomalies. Our findings pave the way towards elucidating the etiology of pigmentary mosaicism and highlight the role of RHOA in human development and disease., Editorial summary Postzygotic inactivating mutations in RHOA cause a mosaic neuroectodermal syndrome characterized by linear hypopigmentation, leukoencephalopathy, and craniofacial anomalies, highlighting the role of RHOA in human development and disease.

Published
2016

9. The identification of MAFB mutations in eight patients with multicentric carpo-tarsal osteolysis supports genetic homogeneity but clinical variability

Author

Philippe Koehrer, Cybel Mehawej, Martine Le Merrer, Sylvain Breton, Pierre Quartier, Laurence Faivre, Marion Gérard, Geneviève Baujat, Richard Mouy, Jean-Benoît Courcet, Valérie Cormier-Daire, Isabelle Landru, Morgane Gosselin, and Christiane Mousson

Subjects
Adult, Male, Pathology, medicine.medical_specialty, Osteolysis, Adolescent, MafB Transcription Factor, Mutation, Missense, Disease, Hajdu-Cheney Syndrome, Nephropathy, Genetics, Humans, Medicine, Missense mutation, Exome, Child, Gene, Carpal Bones, Genetics (clinical), Exome sequencing, business.industry, Tarsal Bones, medicine.disease, Tarsal Bone, MAFB, Child, Preschool, Female, business
Abstract

Multicentric carpo-tarsal osteolysis (MCTO) with or without nephropathy is a rare osteolysis disorder beginning in early childhood and involving mainly carpal and tarsal bones. Renal disease appears later in life in the majority of cases and evolves quickly to end stage renal failure. Autosomal dominant (AD) inheritance has been demonstrated, with a high frequency of sporadic cases. Recently, mutations in a highly conserved region of the MAFB gene (v-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene ortholog B) have been identified in MCTO patients by exome sequencing. MafB, known as a regulator of various developmental processes, is essential for osteoclastogenesis and renal development. We report here the molecular screening of MAFB in eight MCTO patients from six families. We identified MAFB mutations in all, including three novel missense mutations clustering within the hot spot mutation region. Among the eight patients, six only presented renal disease. Our report confirms the genetic homogeneity of MCTO and provides data underlying the clinical variability of this disorder.

Published
2013

10. Molecular diagnosis of PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) in 162 patients and recommendations for genetic testing

Author

Judith St-Onge, Yannis Duffourd, Sandra Whalen, Marjolaine Willems, Anne-Claire Bursztejn, Massimiliano Rossi, Bertrand Isidor, Patrick Edery, Odile Boute, Virginie Carmignac, J. Miquel, Sébastien Barbarot, Daniel Amram, Fanny Morice-Picard, A. Phan, Pierre Vabres, Didier Lacombe, Maryse Bonnière, Jean-Baptiste Rivière, Nadia Bahi-Buisson, Catherine Vincent-Delorme, Thibaud Jouan, Paul Kuentz, Caroline Michot, Renaud Touraine, Jean-Benoît Courcet, Christine Francannet, Marie Vincent, Smail Hadj-Rabia, Valérie Cormier-Daire, Christine Coubes, Cyril Mignot, Nathalie Marle, Jeanne Amiel, Michèle Mathieu-Dramard, Philippe Khau Van Kien, Juliette Mazereeuw-Hautier, Annabel Maruani, Salima El Chehadeh, Geneviève Baujat, Christine Chiaverini, Daphné Lehalle, Arthur Sorlin, Florence Petit, Bruno Delobel, Laurence Faivre, Julien Thevenon, Stéphanie Arpin, Didier Bessis, Damien Haye, David Geneviève, Tania Attié-Bitach, Claire Abasq-Thomas, Jelena Martinovic, Alain Verloes, Christel Thauvin-Robinet, Juliette Albuisson, Marie-Line Jacquemont, Alice Goldenberg, Olivia Boccara, and Ludovic Martin

Subjects
0301 basic medicine, Adult, Male, Pathology, medicine.medical_specialty, Adolescent, Genotype, Class I Phosphatidylinositol 3-Kinases, Prenatal diagnosis, Bioinformatics, medicine.disease_cause, DNA sequencing, 03 medical and health sciences, Young Adult, 0302 clinical medicine, Prenatal Diagnosis, medicine, Humans, Genetic Predisposition to Disease, Genetic Testing, Allele, Child, Genetics (clinical), Alleles, Genetic Association Studies, Growth Disorders, Genetic testing, Mutation, medicine.diagnostic_test, business.industry, Mosaicism, Infant, Newborn, Disease Management, High-Throughput Nucleotide Sequencing, Infant, Sequence Analysis, DNA, Phenotype, 030104 developmental biology, Amino Acid Substitution, Child, Preschool, Allelic heterogeneity, Female, business, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract

Postzygotic activating mutations of PIK3CA cause a wide range of mosaic disorders collectively referred to as PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). We describe the diagnostic yield and characteristics of PIK3CA sequencing in PROS. We performed ultradeep next-generation sequencing (NGS) of PIK3CA in various tissues from 162 patients referred to our clinical laboratory and assessed diagnostic yield by phenotype and tissue tested. We identified disease-causing mutations in 66.7% (108/162) of patients, with mutant allele levels as low as 1%. The diagnostic rate was higher (74%) in syndromic than in isolated cases (35.5%; P = 9.03 × 10−5). We identified 40 different mutations and found strong oncogenic mutations more frequently in patients without brain overgrowth (50.6%) than in those with brain overgrowth (15.2%; P = 0.00055). Mutant allele levels were higher in skin and overgrown tissues than in blood and buccal samples (P = 3.9 × 10−25), regardless of the phenotype. Our data demonstrate the value of ultradeep NGS for molecular diagnosis of PROS, highlight its substantial allelic heterogeneity, and confirm that optimal diagnosis requires fresh skin or surgical samples from affected regions. Our findings may be of value in guiding future recommendations for genetic testing in PROS and other mosaic conditions. Genet Med advance online publication 02 February 2017

Published
2016

11. Compound heterozygous PKHD1 variants cause a wide spectrum of ductal plate malformations

Author

Julien Thevenon, Christel Thauvin-Robinet, Yannis Duffourd, Jean-Baptiste Rivière, Laurent Morisse, Anne Minello, Fabienne Prieur, Nadège Gigot, Boris Guiu, Jean-Pierre Cerceuil, Laurence Faivre, Alain Beurdeley, Daniel Meynard, Denis Massenet, Judith St-Onge, Emmanuel Jacquemin, Claire Vanlemmens, Patrick Hillon, Laurence Michel-Calemard, Jean-Marc Phelip, Christiane Mousson, Flore Lacassin, Jean-Benoît Courcet, Service de pédiatrie (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Service d'Hépato-Gastro-Entérologie (CHU de Dijon), CHU Saint-Etienne, Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne (CHU de Saint-Etienne), Agence de Santé des îles Wallis & Futuna, Centre hospitalier territorial Gaston-Bourret [Nouméa], CHU Dijon, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Besançon (CHRU Besançon), Service de néphrologie (CHU de Dijon), Service de radiologie et d'Imagerie médicale diagnostique et thérapeutique (CHU de Dijon), Université de Montpellier (UM), Service d'hépato-gastro-entérologie pédiatrique, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Bicêtre, and Hospices Civils de Lyon (HCL)

Subjects
Adult, Male, Heterozygote, Caroli disease, Receptors, Cell Surface, PKHD1, Bile Duct Diseases, Biology, Compound heterozygosity, Young Adult, autosomal recessive polycystic kidney disease, Genetics, medicine, Humans, Exome, Genetic Predisposition to Disease, Child, Genetics (clinical), Exome sequencing, Polycystic Kidney, Autosomal Recessive, [SDV.GEN]Life Sciences [q-bio]/Genetics, High-Throughput Nucleotide Sequencing, Heterozygote advantage, Middle Aged, medicine.disease, Prognosis, Major gene, Autosomal Recessive Polycystic Kidney Disease, 3. Good health, Pedigree, Ductal Plate Malformation, Bile Ducts, Intrahepatic, Phenotype, Mutation, ductal plate malformation, Female
Abstract

International audience; Ductal plate malformations (DPM) present with a wide phenotypic spectrum comprising Von Meyenburg complexes (VMC), Caroli disease (CD), Caroli syndrome (CS), and autosomal recessive polycystic kidney disease (ARPKD). Variants in PKHD1 are responsible for ARPKD and CS with a high inter- and intra-familial phenotypic variability. Rare familial cases of CD had been reported and exceptional cases of CD are associated with PKHD1 variants. In a family of three siblings presenting with a wide spectrum of severity of DPM, we performed whole exome sequencing and identified two PKHD1 compound heterozygous variants (c.10444G>A; p.Arg3482Cys and c.5521C>T; p.Glu1841Lys), segregating with the symptoms. Two compound heterozygous PKHD1 variants, including one hypomorphic variant, were identified in two other familial cases of DPM with at least one patient presenting with CD. This report widens the phenotypic variability of PKHD1 variants to VMC, and others hepatic bile ducts malformations with inconstant renal phenotype in adults and highlights the important intra-familial phenotypic variability. It also showed that PKHD1 might be a major gene for CD. This work adds an example of the contribution of exome sequencing, not only in the discovery of new genes but also in expanding the phenotypic spectrum of well-known disease-associated genes, using reverse phenotyping.

Published
2015

12. Mutations activatrices de mTOR en mosaïque dans l’hypomélanose d’Ito avec mégalencéphalie

Author

Yannis Duffourd, M Keddar, Pierre Vabres, J. St-Onge, D Rodriguez, C. Vincent-Delorme, Victoria E. R. Parker, A Arzimanoglou, B. Catteau, Laurence Faivre, Jean-Benoît Courcet, Patrick Callier, Jean-Baptiste Rivière, Rachel G. Knox, Jean-François Deleuze, Anne Boland, Groupe de recherche de la Sfdp, Laurent Guibaud, Véronique Darmency-Stamboul, Marc Delepine, David Geneviève, R Olaso, C Mignot, Didier Bessis, and Robert K. Semple

Subjects
Dermatology
Abstract

Introduction L’hypomelanose d’Ito (HI) est definie par une hypopigmentation suivant les lignes de Blaschko, isolee ou associee a des manifestations principalement neurologiques. Nous rapportons ici une anomalie genetique en mosaique commune chez des patients atteints d’HI avec megalencephalie. Materiel et methodes Cinq enfants (3 filles, 2 garcons), sans antecedents familiaux, ayant des troubles pigmentaires et une megalencephalie ont ete etudies. Quatre avaient une hypopigmentation blaschko-lineaire, et un avait une meche blanche avec hypochromie scapulaire en quadrant et heterochromie irienne. Tous avaient une macrocrânie precoce (PC > 3 DS) et un retard des acquisitions. La patiente princeps (P1) et 3 autres patients avaient une epilepsie severe. L’IRM cerebrale montrait une megalencephalie diffuse ou unilaterale, sans anomalie de la gyration ni dysplasie corticale. Chez P1, un sequencage d’exome a haut debit a la recherche de variants de novo a ete effectue sur ADN de biopsie cutanee, et compare a l’ADN sanguin des parents. Chez les 4 autres patients, un sequencage cible sur ADN cutane a directement ete effectue. Resultats Le sequencage d’exome a identifie chez P1 une mutation activatrice du gene mTOR sur la peau, absente du sang et de l’ADN parental, representant 29 % des alleles. Chacun des 4 autres patients etait porteur d’une mutation mTOR differente sur ADN cutane, indetectable ou a un taux tres faible dans le sang, confirmant leur nature post-zygotique. L’etude de la voie mTOR sur fibroblastes cutanes de P1 apres depletion en acides amines a montre qu’elle etait constitutivement activee avec phosphorylation de la S6-kinase et Akt. De ce fait un traitement par everolimus, inhibiteur specifique de mTOR, a ete instaure mais interrompu en l’absence d’amelioration de l’epilepsie ou des fonctions cognitives. Discussion Meme si des anomalies chromosomiques en mosaique avaient ete rapportees dans l’HI, aucune anomalie genetique recurrente n’avait jusqu’ici ete identifiee. Les mutations de mTOR etaient ici en mosaique, ne touchant qu’une fraction des cellules. Leur role causal direct dans l’hypopigmentation est probable, l’activation de mTOR entrainant une diminution de la melanogenese par repression de MITF et des proteines qu’il active. Ce mecanisme rapproche l’HI de l’hypochromie de la sclerose tubereuse, due a une inactivation de TSC1 et TSC2, proteines inhibitrices de mTOR. Les troubles neurologiques qui resultent probablement aussi de l’activation de mTOR sont theoriquement accessibles aux analogues de la rapamycine malgre l’echec de l’everolimus chez notre patiente. Conclusion L’hypomelanose d’Ito avec megalencephalie constitue une nouvelle affection en mosaique touchant la voie de signalisation PI3K-Akt-mTOR. Nos resultats illustrent l’interet de l’individualisation de phenotypes homogenes d’affections en mosaique et du sequencage a haut debit.

Published
2015

13. In-Frame Mutations in Exon 1 of SKI Cause Dominant Shprintzen-Goldberg Syndrome

Author

Anne H. Child, Christophe Béroud, Catherine Boileau, Jaime Sanchez del Pozo, Julie De Backer, Cyril Goizet, Jeanne Amiel, Lesley C. Adès, Pierre Vabres, Anne De Paepe, Julien Thevenon, Laurence Duplomb, Katherine Holman, Christel Thauvin-Robinet, Clarisse Baumann, Frédéric Huet, Ghislaine Plessis, Gwenaëlle Collod-Béroud, Bert Callewaert, Eloisa Arbustini, Henri Plauchu, Bernard Aral, Peter N. Robinson, Sophie Julia, Jean Baptiste Rivière, Valérie Cormier-Daire, Gavin Arno, Nadège Gigot, Marjolijn Renard, Lucie Gueneau, Guillaume Jondeau, Patrick Callier, Jean Benoît Courcet, Maja Di Rocco, Laurence Faivre, Virginie Carmignac, Estelle Lopez, Maurizia Grasso, Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] (LNC), Université de Bourgogne (UB)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, Department of medical genetics, Royal Alexandra Children's Hospital, Department of Pediatrics and Genetics, Ghent University Hospital-Center for Medical Genetics, Hôpital Purpan [Toulouse], CHU Toulouse [Toulouse], FHU TRANSLAD (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Génétique des Anomalies du Développement (GAD), Université de Bourgogne (UB)-IFR100 - Structure fédérative de recherche Santé-STIC, Service de pédiatrie (CHU de Dijon), Laboratoire de génétique des maladies rares. Pathologie moleculaire, etudes fonctionnelles et banque de données génétiques (LGMR), Université Montpellier 1 (UM1)-IFR3, Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Marfan Research Group, Westmead Hospital [Sydney], Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon, Service de génétique [Hôpial Louis Pradel - HCL], Hôpital Louis Pradel [CHU - HCL], Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Service de Génétique [CHU Caen], CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU), Center for Medical Genetics [Ghent], Ghent University Hospital, Cardiac & Vascular Sciences, St Georges, University of London, Physiopathologie de la résorption osseuse et thérapie des tumeurs osseuses primitives, Université de Nantes (UN)-IFR26-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon), Service de Biologie Moléculaire, Laboratoire Electronique, Informatique et Image [UMR6306] (Le2i), Université de Bourgogne (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École Nationale Supérieure d'Arts et Métiers (ENSAM), Arts et Métiers Sciences et Technologies, HESAM Université (HESAM)-HESAM Université (HESAM)-Arts et Métiers Sciences et Technologies, HESAM Université (HESAM)-HESAM Université (HESAM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement, IRCCS - Pavia, Centre for Inherited Cardiovacular Diseases, Foundation IRCCS Policlinico San Matteo, Service de Génétique Médicale du CHU de Bordeaux, Hôpital Robert Debré Paris, Hôpital Robert Debré, Université de Technologie de Compiègne (UTC), Service de cardiologie, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle (GMGF), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Head of the Department of Medical Genetics, Center for Medical Genetics, Universiteit Gent = Ghent University [Belgium] (UGENT), Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231] ( LNC ), Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), FHU TRANSLAD, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Génétique des Anomalies du Développement ( GAD ), Université de Bourgogne ( UB ) -IFR100 - Structure fédérative de recherche Santé-STIC, Laboratoire de génétique des maladies rares. Pathologie moleculaire, etudes fonctionnelles et banque de données génétiques, Université Montpellier 1 ( UM1 ) -IFR3-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Montpellier ( UM ), The Children's Hospital at Westmead, Service de Génétique, Université Claude Bernard Lyon 1 ( UCBL ), Université de Lyon-Université de Lyon-Hôtel Dieu, Service de génétique, CHU Caen-Hôpital Clémenceau, Université de Nantes ( UN ) -IFR26-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Laboratoire Electronique, Informatique et Image ( Le2i ), Université de Bourgogne ( UB ) -AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Université de Technologie de Compiègne [Compiègne] ( UTC ), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]-Université Paris Diderot - Paris 7 ( UPD7 ), Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle ( GMGF ), Aix Marseille Université ( AMU ) -Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Ghent University [Belgium] ( UGENT ), COLLOD-BEROUD, Gwenaëlle, Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse (CHU Toulouse), Université de Caen Normandie (UNICAEN), Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-CHU Caen, Normandie Université (NU)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN)-Tumorothèque de Caen Basse-Normandie (TCBN), Laboratoire de Génétique Chromosomique et Moléculaire [CHU Dijon], Université de Bourgogne (UB)-École Nationale Supérieure d'Arts et Métiers (ENSAM), HESAM Université - Communauté d'universités et d'établissements Hautes écoles Sorbonne Arts et métiers université (HESAM)-HESAM Université - Communauté d'universités et d'établissements Hautes écoles Sorbonne Arts et métiers université (HESAM)-Arts et Métiers Sciences et Technologies, HESAM Université - Communauté d'universités et d'établissements Hautes écoles Sorbonne Arts et métiers université (HESAM)-HESAM Université - Communauté d'universités et d'établissements Hautes écoles Sorbonne Arts et métiers université (HESAM)-AgroSup Dijon - Institut National Supérieur des Sciences Agronomiques, de l'Alimentation et de l'Environnement-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7), Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Universiteit Gent = Ghent University (UGENT)

Subjects
Male, Models, Molecular, medicine.disease_cause, [SDV.BBM.BM] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, Marfan Syndrome, Arachnodactyly, Exon, 0302 clinical medicine, Gene Order, Missense mutation, Genetics(clinical), Child, [ SDV.GEN.GH ] Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics, Genetics (clinical), Exome sequencing, Genes, Dominant, Genetics, 0303 health sciences, Mutation, Shprintzen–Goldberg syndrome, Exons, Phenotype, Pedigree, DNA-Binding Proteins, Child, Preschool, Female, medicine.symptom, Adult, Adolescent, Molecular Sequence Data, [ SDV.BBM.BM ] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, Biology, [SDV.GEN.GH] Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics, 03 medical and health sciences, Camptodactyly, Craniosynostoses, Young Adult, stomatognathic system, Report, Proto-Oncogene Proteins, medicine, Humans, Amino Acid Sequence, 030304 developmental biology, Facies, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, medicine.disease, Molecular biology, Protein Structure, Tertiary, [SDV.GEN.GH]Life Sciences [q-bio]/Genetics/Human genetics, Sequence Alignment, human activities, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract

International audience; Shprintzen-Goldberg syndrome (SGS) is characterized by severe marfanoid habitus, intellectual disability, camptodactyly, typical facial dysmorphism, and craniosynostosis. Using family-based exome sequencing, we identified a dominantly inherited heterozygous in-frame deletion in exon 1 of SKI. Direct sequencing of SKI further identified one overlapping heterozygous in-frame deletion and ten heterozygous missense mutations affecting recurrent residues in 18 of the 19 individuals screened for SGS; these individuals included one family affected by somatic mosaicism. All mutations were located in a restricted area of exon 1, within the R-SMAD binding domain of SKI. No mutation was found in a cohort of 11 individuals with other marfanoid-craniosynostosis phenotypes. The interaction between SKI and Smad2/3 and Smad 4 regulates TGF-β signaling, and the pattern of anomalies in Ski-deficient mice corresponds to the clinical manifestations of SGS. These findings define SGS as a member of the family of diseases associated with the TGF-β-signaling pathway.

Published
2012

14. The DYRK1A gene is a cause of syndromic intellectual disability with severe microcephaly and epilepsy

Author

Laurence Duplomb, Nadège Gigot, Jean-Benoît Courcet, Anne-Laure Mosca-Boidron, Perrine Malzac, Laurence Faivre, Nathalie Marle, Laetitia Lambert, Estelle Lopez, Clémence Ragon, Christel Thauvin-Robinet, Martine Lemesle, Anne Moncla, Alice Masurel-Paulet, Patrick Callier, Christophe Philippe, Julien Thevenon, and Frédéric Huet

Subjects
Male, Candidate gene, Down syndrome, Microcephaly, Adolescent, Genotype, Biology, Protein Serine-Threonine Kinases, Bioinformatics, Frameshift mutation, Epilepsy, Angelman syndrome, Intellectual Disability, Gene Order, Genetics, medicine, Humans, Child, Genetics (clinical), Base Sequence, Facies, Electroencephalography, Syndrome, Protein-Tyrosine Kinases, medicine.disease, Phenotype, Child, Preschool, Speech delay, Mutation, Female, medicine.symptom, Haploinsufficiency
Abstract

Background DYRK1A plays different functions during development, with an important role in controlling brain growth through neuronal proliferation and neurogenesis. It is expressed in a gene dosage dependent manner since dyrk1a haploinsufficiency induces a reduced brain size in mice, and DYRK1A overexpression is the candidate gene for intellectual disability (ID) and microcephaly in Down syndrome. We have identified a 69 kb deletion including the 5′ region of the DYRK1A gene in a patient with growth retardation, primary microcephaly, facial dysmorphism, seizures, ataxic gait, absent speech and ID. Because four patients previously reported with intragenic DYRK1A rearrangements or 21q22 microdeletions including only DYRK1A presented with overlapping phenotypes, we hypothesised that DYRK1A mutations could be responsible for syndromic ID with severe microcephaly and epilepsy. Methods The DYRK1A gene was studied by direct sequencing and quantitative PCR in a cohort of 105 patients with ID and at least two symptoms from the Angelman syndrome spectrum (microcephaly < −2.5 SD, ataxic gait, seizures and speech delay). Results We identified a de novo frameshift mutation (c.290_291delCT; p.Ser97Cysfs*98) in a patient with growth retardation, primary severe microcephaly, delayed language, ID, and seizures. Conclusion The identification of a truncating mutation in a patient with ID, severe microcephaly, epilepsy, and growth retardation, combined with its dual function in regulating the neural proliferation/neuronal differentiation, adds DYRK1A to the list of genes responsible for such a phenotype. ID, microcephaly, epilepsy, and language delay are the more specific features associated with DYRK1A abnormalities. DYRK1A studies should be discussed in patients presenting such a phenotype.

Published
2012

15. Clinical and molecular spectrum of renal malformations in Kabuki syndrome

Author

Christine Binquet, Jean-Benoît Courcet, Valérie Cormier-Daire, Marjolaine Willems, Sylvain Poisson, Brigitte Gilbert-Dussardier, Elodie Sanchez, Rémi Salomon, Marie Ange Delrue, Sylvie Odent, Eudeline Alix, Annick Toutain, Aurélia Jaquette, Clarisse Baumann, Le Quan Sang Kim-Han, Damien Sanlaville, Anna Pelet, Honorine Kayirangwa, Laurence Faivre, Martine Le Merrer, Christiane Mousson, Alice Goldenberg, Marie-Pierre Cordier, Marie-Line Jacquemont, Anne Moncla, Stéphanie Perez-Martin, Caroline Michot, Sandrine Vinault, Joelle Roume, Frédéric Huet, Didier Lacombe, Lucille Pinson, Catherine Vincent-Delorme, Stanislas Lyonnet, Marianne Till, David Geneviève, Pierre Sarda, Antoine Burguet, Nicole Philip, Jeanne Amiel, Centre de génétique - Centre de référence des maladies rares, anomalies du développement et syndromes malformatifs (CHU de Dijon), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement (Inserm U781), Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Recherche Epidémiologique en Santé Périnatale et Santé des Femmes et des Enfants (UMR_S 953), Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Hôpital d'Enfants [CHU Dijon], Hôpital du Bocage, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon)-Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon), Service de cytogénétique constitutionnelle, Hospices Civils de Lyon (HCL)-CHU de Lyon-Centre Neuroscience et Recherche, Service de génétique clinique, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Robert Debré, Génétique Médicale, Centre hospitalier universitaire de Poitiers (CHU Poitiers)-Centre de Référence Anomalies du Développement Ouest, Service de génétique [Rouen], CHU Rouen, Normandie Université (NU)-Normandie Université (NU)-Université de Rouen Normandie (UNIROUEN), Normandie Université (NU), Cellules souches mésenchymateuses, environnement articulaire et immunothérapies de la polyarthrite rhumatoide, Université Montpellier 1 (UM1)-IFR3, Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de génétique [Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau, Institut de Génétique et Développement de Rennes (IGDR), Université de Rennes (UR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Laboratoire de Génétique Chromosomique, Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE), Centre de Référence ' Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs Sud - Est PACA ', Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle (GMGF), Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Département de Génétique Médicale, Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] (CHRU Montpellier), Service de Génétique, Hôpital Poissy-saint Germain, Laboratoire de génétique des maladies rares. Pathologie moleculaire, etudes fonctionnelles et banque de données génétiques (LGMR), Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Centre de Maladies Rares, Anomalies du Développement Nord de France-CH Arras - CHRU Lille, Service de néphrologie (CHU de Dijon), Centre d'Investigation Clinique 1432 (Dijon) - Epidemiologie Clinique/Essais Cliniques (CIC-EC), Université de Bourgogne (UB)-Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Génétique des Anomalies du Développement (GAD), Université de Bourgogne (UB)-IFR100 - Structure fédérative de recherche Santé-STIC, CHU de Montpellier, Service de néphrologie pédiatrique [CHU Necker], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Service de Génétique Médicale [CHU Necker], Service de Cytogénétique (HFME), Hôpital Femme Mère Enfant [CHU - HCL] (HFME), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hospices Civils de Lyon (HCL), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Génétique et épigénétique des maladies métaboliques, neurosensorielles et du développement ( Inserm U781 ), Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Recherche Epidémiologique en Santé Périnatale et Santé des Femmes et des Enfants ( UMR_S 953 ), Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ) -Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Service Pédiatrique, Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ) -Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ), Hospices Civils de Lyon ( HCL ) -CHU de Lyon-Centre Neuroscience et Recherche, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-Hôpital Robert Debré, CHU de Poitiers-Centre de Référence Anomalies du Développement Ouest, CHU Rouen-Université de Rouen Normandie ( UNIROUEN ), Normandie Université ( NU ) -Normandie Université ( NU ), Université Montpellier 1 ( UM1 ) -IFR3-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Hôpital Bretonneau-CHRU Tours, Institut de Génétique et Développement de Rennes ( IGDR ), Université de Rennes 1 ( UR1 ), Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Université de Rennes ( UNIV-RENNES ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ) -Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ), Génétique Médicale et Génomique Fonctionnelle ( GMGF ), Aix Marseille Université ( AMU ) -Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ( APHM ) - Hôpital de la Timone [CHU - APHM] ( TIMONE ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Centre National de la Recherche Scientifique ( CNRS ), Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier] ( CHRU Montpellier ), Laboratoire de génétique des maladies rares. Pathologie moleculaire, etudes fonctionnelles et banque de données génétiques, Université Montpellier 1 ( UM1 ) -IFR3-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université de Montpellier ( UM ), Centre d'Investigation Clinique 1432 (Dijon) - Epidemiologie Clinique/Essais Cliniques ( CIC-EC ), Université de Bourgogne ( UB ) -Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ) -Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ), Génétique des Anomalies du Développement ( GAD ), Université de Bourgogne ( UB ) -IFR100 - Structure fédérative de recherche Santé-STIC, CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP]-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP), Hopital Necker-Enfants Malades-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP), Service de Cytogénétique ( HFME ), Hôpital Femme Mère Enfant [CHU - HCL] ( HFME ), Hospices Civils de Lyon ( HCL ) -Hospices Civils de Lyon ( HCL ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Descartes - Paris 5 (UPD5)-Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 (UPMC)-Université Paris-Sud - Paris 11 (UP11), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand (CHU Dijon)-Hôpital du Bocage, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-Hôpital Robert Debré, Hôpital Bretonneau-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Université de Rennes 1 (UR1), Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Université de Rennes (UNIV-RENNES)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Structure Fédérative de Recherche en Biologie et Santé de Rennes ( Biosit : Biologie - Santé - Innovation Technologique ), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP]-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (APHP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale ( INSERM ) -Université Paris Descartes - Paris 5 ( UPD5 ) -Université Pierre et Marie Curie - Paris 6 ( UPMC ) -Université Paris-Sud - Paris 11 ( UP11 ), Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand ( CHU Dijon ) -Hôpital du Bocage, Centre hospitalier universitaire de Poitiers ( CHU Poitiers ) -Centre de Référence Anomalies du Développement Ouest, Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)-CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Hospices Civils de Lyon ( HCL ) -Hôpital Femme Mère Enfant [CHU - HCL] ( HFME ), Hospices Civils de Lyon ( HCL ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-IFR3, Université Montpellier 1 (UM1)-Université Montpellier 1 (UM1), CHU Necker - Enfants Malades [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hôpital Femme Mère Enfant [CHU - HCL] (HFME), Hospices Civils de Lyon (HCL), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Aix Marseille Université (AMU)-Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille (APHM)- Hôpital de la Timone [CHU - APHM] (TIMONE)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), IFR3, Université Montpellier 1 (UM1)-Université Montpellier 1 (UM1)-Université de Montpellier (UM)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and IFR100 - Structure fédérative de recherche Santé-STIC-Université de Bourgogne (UB)

Subjects
Male, Pathology, Genotyping Techniques, urologic and male genital diseases, Kidney, Cohort Studies, chemistry.chemical_compound, Child, Ultrasonography, Histone Demethylases, 0303 health sciences, 030305 genetics & heredity, Nuclear Proteins, Hypoplasia, 3. Good health, Neoplasm Proteins, DNA-Binding Proteins, medicine.anatomical_structure, Vestibular Diseases, Child, Preschool, Creatinine, Biological Markers, Female, France, Abnormalities, Multiple, Cohort study, Glomerular Filtration Rate, Adult, Genetic Markers, medicine.medical_specialty, Adolescent, Urinary system, Urology, Renal function, 03 medical and health sciences, Young Adult, medicine, Humans, Abnormalities, Multiple, Preschool, Genetic Association Studies, 030304 developmental biology, Retrospective Studies, [SDV.GEN]Life Sciences [q-bio]/Genetics, business.industry, Infant, Retrospective cohort study, medicine.disease, Hematologic Diseases, chemistry, Face, Pediatrics, Perinatology and Child Health, business, [ SDV.GEN ] Life Sciences [q-bio]/Genetics, Kabuki syndrome, Biomarkers
Abstract

International audience; OBJECTIVE: To determine the frequency and types of renal malformations, and to evaluate renal function in a cohort of patients with Kabuki syndrome (KS). STUDY DESIGN: Renal ultrasound scans and plasma creatinine measurements were collected from a French cohort of 94 patients with genotyped KS. Renal function was evaluated based on the estimated glomerular filtration rate. A genotype-phenotype study was conducted for renal and urinary tract malformations. RESULTS: Renal malformations were present in 22% of cases, and urinary tract anomalies were present in 15%. Renal malformations were observed in 28% of the MLL2 mutation-positive group and in 0% of the MLL2 mutation-negative group (P = .015). No correlation was found between the presence or absence of renal or urinary tract malformations and the location or type of MLL2 mutation. Renal function was normal except for 1 patient with a MLL2 mutation diagnosed in the first days of life and severe renal disease due to unilateral renal agenesia and controlateral severe hypoplasia that progressed to the terminal stage at age 2 years. CONCLUSION: Our study emphasizes the need for ultrasound and renal function screening in children diagnosed with KS.

Published
2012

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