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BACKGROUND: We previously showed that theBRCA1variant c.5096G>A p.Arg1699Gln (R1699Q) was associated with an intermediate risk of breast cancer (BC) and ovarian cancer (OC). This study aimed to assess these cancer risks for R1699Q carriers in a larger cohort, including follow-up of previously studied families, to further define cancer risks and to propose adjusted clinical management of femaleBRCA1*R1699Q carriers. METHODS: Data were collected from 129BRCA1*R1699Q families ascertained internationally by ENIGMA (Evidence-based Network for the Interpretation of Germline Mutant Alleles) consortium members. A modified segregation analysis was used to calculate BC and OC risks. Relative risks were calculated under both monogenic model and major gene plus polygenic model assumptions. RESULTS: In this cohort the cumulative risk of BC and OC by age 70 years was 20% and 6%, respectively. The relative risk for developing cancer was higher when using a model that included the effects of both the R1699Q variant and a residual polygenic component compared with monogenic model (for BC 3.67 vs 2.83, and for OC 6.41 vs 5.83). CONCLUSION: Our results confirm thatBRCA1*R1699Q confers an intermediate risk for BC and OC. Breast surveillance for female carriers based on mammogram annually from age 40 is advised. Bilateral salpingo-oophorectomy should be considered based on family history.

National audience; Objectifs Les objectifs de l’étude CoF-AT sont d’estimer précisément le risque de cancer associé aux gènes de l’Ataxie Télangiectasie (A-T), de rechercher les facteurs de risque associés, d’étudier les caractéristiques du cancer du sein (CS) chez les hétérozygotes A-T et de proposer une surveillancemammaire aux femmes apparentées à un enfant atteint d’A-T. Contexte En effet, plusieurs études familiales ont montré une augmentation du risque de cancer et en particulier de cancer du sein parmi les apparentés des enfants A-T (ex : Swift 1987, Janin et al., 1999, Olsen et al., 2005, Thompson et al., 2005) et bien que l’A-T soit une maladie génétique rare (entre 1 cas sur 100 000 naissances et 1 sur 40 000), transmise selon le mode récessif, on estime autour de 0.5 % la proportion d’hétérozygotespour les gènes de l’A-T dans la population générale. Ce trait génétique pourrait donc être impliqué dans un pourcentage non négligeable de CS. L’A-T est une maladie de l’enfant caractérisée par une ataxie cérébelleuse dégénérative, des télangiectasies cutanées ou muqueuses, un déficit immunitaireet un risque augmenté de cancer. Deux gènes responsables de la maladie et codant des protéines impliquées dans la réparation des cassures double-brin de l’ADN ont été identifiés : ATM (Savitsky et al., 1995) et MRE11 (Stewart et al., 1999). Protocole : Une cohorte de femmes apparentées à un enfant atteint d’A-T est en cours de constitution depuis mai 2003. Un total de 800 inclusions de femmes hétérozygotes et non-hétérozygotes est attendu. Les femmes appartiennent aux familles recrutées lorsde l’étude familiale rétrospective (Janin et al., 1999) et aux nouvelles familles identifiées dans le cadre du diagnostic des enfants atteints. Ces nouvelles familles sont contactées par l’intermédiaire des (hémato-), (neuro-) pédiatres, généticiens, registre A-T du CEREDIH (1), APRAT (2) et ORPHANET. Les femmes sont interrogées tous les deux ans sur leurs antécédents personnels et familiaux de cancer et sur leur exposition aux facteurs de risque de cancer. Le suivi médical proposé consiste en unesurveillance mammaire clinique, et si les femmes ont 40 ans et plus, une mammographie tous les deux ans. Une DNAthèque et une tumorothèque sont mises en place. Etat d’avancement Un peu plus de 4 ans après le début de l’étude, 182 familles A-T ont été identifiées à partir des dossiers médicaux du laboratoire de Génétique Oncologique de l’Institut Curie, dont 159 porteuses d’au moins une mutation identifiée. 513 femmes appartenant à 134 familles ont été invitées à participer ; 283 femmes (69 familles) ont accepté de participer. L’avancement de l’étude CoF-AT sera présenté en détail et les caractéristiques de la population incluse en janvier 2008 seront décrites. Remerciements Nous remercions vivement les femmes qui participent à cette étude ainsi que l’APRAT. CoF-AT est subventionnée par le Ministère de la Recherche et l’Inserm, la Fondation de France, le Conseil Scientifique de Radioprotection d’EDF, La Ligue Nationale Contre le Cancer. (1)Centre de Référence des Déficits Immunitaires Héréditaires (2)Association Pour la Recherche sur l’Ataxie-Télangiectasie

National audience; L'Ataxie-Télangiectasie (AT) est une maladie génétique récessive de l'enfant caractérisée par une ataxie cérébelleuse dégénérative, des télangiectasies cutanées ou muqueuses,un déficit immunitaire et un risque augmenté de cancer. De plus, les mères d'enfants AT semblent avoir un risque élevé de cancer du sein (CS) comparé à celui de la population générale. En 1995 a été identifié un premier gène (ATM) responsable de cette maladie dont la protéine est impliquée dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN. Bien que l'AT soit rare, jusqu'à 1% de la population pourrait être hétérozygote pour les gènes de l'AT. Ce trait génétique pourrait être impliqué dans un pourcentage non négligeable de CS. Les objectifs principaux de l'Etude CoF-AT sont, tout en proposant un suivi avec une action de dépistage précoce du CS, d'estimer le risque de cancer associé aux gènes de l'AT et d'étudier l'histoire naturelle du CS chez les hétérozygotes AT. Une cohorte de femmes apparentées au 1er, 2ème ou 3ième degré à un enfant AT est en cours de constitution depuis mai 2003. Ces femmes appartiennent aux familles recrutées lors de l'étude familiale rétrospective (1) et aux nouvelles familles identifiées dans le cadre des diagnostics des enfants atteints. Le contact auprès de ces dernières se fait par l'intermédiaire des pédiatres, des neuropédiatres, des généticiens et de l'APRAT (2). Un total de 800 inclusions de femmes hétérozygotes et non-hétérozygotes est attendu en 2 ans. Les femmes sont interrogées sur leurs antécédents personnels et familiaux de cancer et sur leur exposition aux facteurs de risque. Une DNAthèque et une tumorothèque sont mises en place. Un peu plus de 2 ans après le début de l'étude, environ 180 familles AT ont été identifiées à partir des dossiers médicaux du laboratoire de Génétique Oncologique de l'Institut Curie. 112 familles ont été invitées à participer, soit 371 femmes : 182 femmes appartenant à 57 familles différentes ont accepté de participer (49 %), 41 ont refusé (11 %), 148 n'ont pas encore répondu (40 %). L'avancement de l'étude CoF-AT sera présenté en détail et les caractéristiques de la population incluse en janvier 2006 seront décrites.

National audience; Objectifs : L'Ataxie télangiectasie (AT) est une maladie récessive de l'enfant caractérisée par une ataxie cérébelleuse dégénérative, des télangiectasies cutanées ou muqueuses, un déficit immunitaire et un risque augmenté de cancer. Des études sur les apparentés de patients AT ont montré que les femmes hétérozygotes AT (HetAT) ont un risque de cancer du sein (CS) multiplié par ~3 par rapport à la population générale. Cependant, la causalité des gènes de l'AT dans le CS est discutée : peu d'études en population générale (c'est-à-dire cas de CS non sélectionnés) de type cas témoin ou de cohorte ont observé une association entre le gène ATM et le CS (ex : FitzGerald et al., 1997) et aucune étude sur les apparentés de patients AT n'observe de tendance entre l'augmentation de la probabilité d'être porteur d'une mutation des gènes de l'AT et le risque de CS (J. Hall, 2005). Dans ce travail, nous nous sommes particulièrement intéressés à l'absence de tendance en explorant l'hypothèse qu'elle pouvait être partiellement expliquée par le mode de recensement des apparentés et par les méthodes utilisées pour déterminer leur statut vis-à-vis de la mutation ATM (statut ATM), méthodes pouvant a posteriori s'avérer plus ou moins biaisées. Données et méthodes : De 1994 à 1997, 34 familles ont été recensées à partir d'enfants AT. Les données démographiques, la survenue de cancer et les prélèvements sanguins ont été recueillis auprès des apparentés du 1er au 3e degré de l'enfant AT (Janin et al., 1999). Le nombre observé de cancers a été comparé au nombre attendu calculé à partir des données d'incidence estimées France entière. Trois méthodes ont été utilisées pour définir le statut ATM des individus : (1) l'approche « a priori » : le statut est déterminé par la probabilité d'être porteur de la mutation selon le degré de parenté avec l'enfant AT ; (2) l'approche « mixte » : le statut est déterminé par l'étude moléculaire ou en l'absence de prélèvement sanguin, calculé à partir du statut de l'apparenté testé le plus proche ; (3) l'approche « mixte corrigée » : afin d'éviter le biais potentiel dû au fait que seuls les survivants ont pu être testés, le statut d'un individu testé est déterminé par la probabilité a priori d'être porteur, le résultat de l'étude moléculaire servant alors à déterminer le statut de ses apparentés (Olsen et al., 2005). Résultats : Quelle que soit la méthode utilisée, on observe un risque relatif (RR) de CS élevé chez les HetAT. Ce RR est moins élevé mais plus précis avec l'approche « mixte » (RR = 3,88) qu'avec l'approche « a priori » (RR = 4,48) ou l'approche « mixte corrigée » (RR = 5,13). Le RR de CS est particulièrement élevé dans le groupe des mères (RR = 7,1), mais aussi dans le groupe des apparentées ayant une probabilité 0,125 d'être porteuse. Chez ces dernières, l'excès de risque semble être dû à un sur-échantillonnage de fratries éloignées lorsqu'un des membres de cette fratrie a un antécédent de cancer. En ignorant cette catégorie, le test de tendance est significatif avec les approches « a priori » (p = 0,012) et « mixte corrigée » (p = 0,048). Conclusion : Les méthodes utilisées pour déterminer le statut ATM modifient peu les estimations du RR de CS chez les HetAT. Par contre, la précision des estimations y est très sensible. La prise en compte des données moléculaires a clairement introduit un biais dû au sur-génotypage des cas de CS comparé aux apparentés non atteints. Ce biais se traduit par une sous estimation du risque de CS chez les apparentés au génotype incertain, expliquant l'absence de tendance initialement observée. Le test de tendance significatif observé en utilisant les méthodes « a priori » et « mixte corrigée » va dans le sens d'un lien de causalité entre ATM et CS. Le risque paraît plus élevé chez les mères que chez les autres HetAT mais les faibles effectifs ne permettent pas la mise en évidence d'une différence significative entre ces deux groupes. Des études à un échelon international permettront de préciser l'association entre ATM et CS.

Objectifs : L’ataxie-télangiectasie (AT) est une maladie récessive de l’enfant caractérisée par une ataxie cérébelleuse dégénérative, des télangiectasies cutanées ou muqueuses, un déficit immunitaire et un risque augmenté de cancer. Des études sur les familles AT ont montré que les femmes hétérozygotes AT (HetAT) ont un risque de cancer du sein (CS) multiplié par ~ 3 par rapport à la population générale. Bien que l’AT soit rare, jusqu’à 1 % de la population serait HetAT. Ce trait génétique pourrait donc être impliqué dans un pourcentage non négligeable de CS, entre 1 % et 3 %. Nous proposons d’estimer le risque de CS en fonction de la nature de la mutation du gène ATM et de la taille présumée des protéines ATM qui seraient produites à partir des allèles portant les mutations tronquantes.Méthodes : Entre 1994 et 1997, 34 familles (1 423 apparentés dont 711 femmes) ont été recensées à partir d’enfants AT. Les données démographiques, la survenue de cancer et les prélèvements sanguins ont été recueillis auprès des apparentés du 1er, 2e et 3e degré de l’enfant AT. Une mutation ATM a été identifiée dans 84 % des branches parentales explorées. Le nombre observé de cancers a été comparé au nombre attendu calculé à partir des données d’incidence estimées France entière.Résultats : Le risque de CS parmi les HetAT était multiplié par 3,96 par rapport à la population générale. Nous n’avons pas mis en évidence de différence de risque en fonction de la nature de la mutation (c’est-à-dire tronquantes vs « faux-sens »). L’étude de la variation du risque de CS en fonction de la longueur présumée de la protéine ATM tronquée met en évidence une association entre le risque de CS et la localisation de la mutation dans certains domaines du gène ATM.Conclusion : Bien que les conséquences biologiques des mutations tronquantes à l’état hétérozygote sur le processus de la réparation de l’ADN soit encore mal connue, ces résultats méritent d’être confirmés. En effet, si cette association est confirmée, la stratégie de dépistage du CS dans les familles AT pourrait être modifiée en fonction de la localisation de la mutation.