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More than 75% of breast cancers are estrogen receptor alpha (ERα) positive (ER+), and resistance to current hormone therapies occurs in one-third of ER+ patients. Tumor resistance is still ERα-dependent, but mutations usually confer constitutive activation to the hormone receptor, rendering ERα modulator drugs such as tamoxifen and aromatase inhibitors ineffective. Fulvestrant is a potent selective estrogen receptor degrader (SERD), which degrades the ERα receptor in drug-resistant tumors and has been approved for the treatment of hormone-receptor-positive metastatic breast cancer following antiestrogen therapy. However, fulvestrant shows poor pharmacokinetic properties in human, low solubility, weak permeation, and high metabolism, limiting its administration to inconvenient intramuscular injections. This Drug Annotation describes the identification and optimization of a new series of potent orally available SERDs, which led to the discovery of 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid (43d), showing promising antitumor activity in breast cancer mice xenograft models and whose properties warranted clinical evaluation.

Au cœur du relief de côtes de la Lorraine sédimentaire, Verdun bénéficiait de solides défenses naturelles qui la protégeaient des attaques depuis l’est et le nord. À l’est, elle était protégée par la dépression marécageuse de la Woëvre, impropre aux manœuvres militaires, et par le front de la côte de Meuse. Au nord, la voie était barrée par des côtes et ravins SW-NW, découpant le plateau des Hauts de Meuse. La vallée de la Meuse, surimposée au relief avec ses méandres encaissés et son lit marécageux, a fait obstacle à la coordination des attaques allemandes sur les deux rives. L’impact de la bataille de Verdun sur le paysage se traduit moins par ce qu’on voit que parce qu’on ne voit plus. L’alternance d’attaques et de contre-attaques n’a pas permis l’installation d’ouvrages de terrain pérennes et la conservation des tranchées, et le reboisement de l’après-guerre a fait oublier qu’à la place de la forêt actuelle, il y avait un terroir agricole et forestier de type openfield, qui a perdu près de 100 000 ha de terres labourable devenues incultivables. Les traces de la guerre se voient aussi dans la reconstruction des villages et des fermes entreprise dans les années 20. Enfin, la « bombturbation » et l’apparition de nouvelles espèces dans les espaces laissés à la nature témoignent également de l’impact de la bataille. In the heart of the cuesta landscape of the sedimentary Lorraine, Verdun benefited from strong natural defences that protected the place from attacks from the east and the north. On the east side, it was protected by the marshy depression of the Woëvre, which was unsuitable for the movements of troops, and by the east-facing escarpment of the Meuse cuesta. On the north side, SW-NW ridges and ravines dissecting the plateau of the Hauts de Meuse were obstacles on the way of the German forces. The valley of the Meuse, overimposed on the plateau with its steep meanders and marshy bed, separated the two wings of the attacking armiesand prevented their efficient co-operation.The impact of the battle on the landscape is less reflected in what can be seen than in what cannot be seen any longer. Continuous attacks and counter-attacks did not allow the building of perennial defences and the conservation of trenches, and post-war reforestation made forget that where there is now a forest, there was an open-field system, which lost nearly 100,000 ha of arable land that had become uncultivable. The traces of war can also be seen in the reconstruction of villages and farms undertaken in the 1920s. Finally, the “bombturbation” and the emergence of new species in the spaces left to nature are also evidence of the impact of the battle.

Background: Successful therapy of chronic myeloid leukaemia (CML) relies on close monitoring of patients’ response to therapy using the standardised real-time quantitative polymerase chain reaction (RQ-PCR) or fluorescent in situ hybridisation (FISH) at 3, 6 and 12 months. The European LeukemiaNet has published recommended therapeutic targets for frontline therapy at specific time points. Imatinib, a tyrosine kinase inhibitor, is used for the frontline treatment of chronic and accelerated phase CML in our setting. Aim: The aim of this study was to evaluate treatment response of patients with CML in chronic or accelerated phase treated with imatinib during the first 2 years of therapy. Setting: Universitas Academic Hospital, South Africa. Methods: In this analytical cohort study, a retrospective file review of all chronic and accelerated phase CML diagnosed between 2009 and 2016, who were initiated on imatinib as front-line therapy, was performed. Clinical and laboratory data were collected for different time intervals as recommended by European LeukemiaNet guidelines. Results: Thirty-seven patients met the inclusion criteria. An optimal response was obtained in 82.6%, 54.2%, 50.0% and 66.7% of patients at 3, 6, 12 and 18 months, respectively. Conclusion: The patient outcomes were comparable with other published studies, with two-thirds of patients achieving an optimal response at 18 months. It is important, however, that factors contributing to suboptimal responses in the remaining third of patients should be explored.

INTRODUCTION: PNH, a rare, chronic, life-threatening disease, is characterized by hemolytic anemia due to uncontrolled activity of the complement alternative pathway (AP), bone marrow failure, and thrombosis. Inhibition of C5 by intravenously administered eculizumab and ravulizumab reduces intravascular hemolysis, but PNH red blood cells (RBCs) become opsonized and susceptible to extravascular hemolysis (Risitano et al, Blood 2009). Only approximately half of PNH patients become transfusion independent with eculizumab treatment (Hillmen et al, NEJM 2006). BCX9930 is a potent, selective, orally administered inhibitor of complement factor D. Inhibition of factor D may prevent both intravascular and extravascular hemolysis in PNH. In healthy subjects, BCX9930 showed linear pharmacokinetics and dose-related AP suppression, and was safe and generally well-tolerated over a wide dose range. Here we describe safety and laboratory data establishing proof-of-concept for BCX9930 monotherapy in PNH patients in Study BCX9930-101 (NCT04330534). METHODS: Ongoing Study BCX9930-101 includes an open-label, dose-ranging evaluation of BCX9930 in PNH subjects who may either be naïve to C5 inhibitors (and receive BCX9930 as monotherapy) or have an incomplete treatment response to eculizumab or ravulizumab (with BCX9930 added to existing treatment). Up to 4 sequential cohorts each use a forced titration design for the first 28 days (Figure 1). Subjects enrolled in South Africa can participate in an individualized 48-week extension if they derive benefit at Day 28. Clinical benefit from BCX9930 is evaluated using laboratory monitoring and symptom assessment. Safety and tolerability are evaluated via clinical and laboratory monitoring, causality of adverse events is assessed by investigators, and the study is overseen by an independent Data Monitoring Committee. Data from Cohort 1 through 28 days is reported; data from the extension and subsequent cohorts will be subsequently summarized as available. RESULTS: To date, four C5 inhibitor naïve PNH subjects in South Africa have enrolled in Cohort 1. These subjects had PNH for a median of 4.5 years; 2 subjects had a history of transfusions in the past year; 1 subject each had a history of aplastic anemia or major thrombosis. Pre-treatment lactate dehydrogenase (LDH), total bilirubin, hemoglobin (Hb), reticulocyte count, and RBC PNH Type III clone size ranged from 3.7-11.1 × ULN, 0.61-3.3 mg/dL, 6.1-11.6 g/dL, 0.13-0.29 × 106/µL, and 41.4%-88.6% respectively. Treatment over 28 days with 50 mg twice daily (BID; Days 1-14) and 100 mg BID (Days 15-28) of BCX9930 produced dose-dependent, clinically meaningful improvements across hemolysis biomarkers (Figure 2). Decreases were observed in LDH (4/4), reticulocytes (4/4), and total bilirubin (2/2 subjects with elevated pre-treatment values). Increases were observed in Hb (3/4) and PNH RBC clone size (4/4). One subject showed an initial response to BCX9930 50 mg BID, followed by worsening indicators of hemolysis temporally associated with an upper respiratory tract infection (URTI; onset on Day 7). With an increase in dose to 100 mg BID and resolution of the URTI, LDH and reticulocytes fell and Hb rose. All four subjects reported one or more PNH-associated symptoms, including hemoglobinuria, jaundice, fatigue, erectile dysfunction, headache and abdominal pain, prior to enrollment. With the exception of one subject with persistent hemoglobinuria, all symptoms resolved by Day 28 on BCX9930. Three subjects experienced moderate headache that resolved in < 3 days after initiating BCX9930. One subject developed a rash during treatment with amoxicillin for an URTI; the rash resolved while continuing BCX9930 dosing. One subject on concomitant chronic corticosteroids and azathioprine had an unrelated fatal serious adverse event of disseminated varicella during the study extension. Based on review of safety data, Cohort 2 opened at doses of 200 mg BID and 400 mg BID and, in the 3 subjects who continued into the extension, the dose was titrated to ≥ 200 mg BID. CONCLUSIONS: Oral BCX9930 elicited rapid changes in laboratory parameters indicative of reduced hemolysis and clinical benefit and was safe and generally well-tolerated over a 28-day dosing interval. These interim results establish proof of concept for monotherapy with BCX9930 in the treatment of C5-inhibitor naïve PNH patients and support evaluation of higher doses. Disclosures Kulasekararaj: Alexion:Consultancy, Honoraria, Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees, Other: Travel grants, Speakers Bureau;Ra Pharma:Consultancy, Honoraria, Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees, Other: Travel grants, Speakers Bureau;BioCryst Pharmaceuticals, Inc.:Consultancy, Honoraria, Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees;Apellis:Consultancy, Honoraria, Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees, Other: Travel grants, Speakers Bureau;Roche:Consultancy, Honoraria, Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees, Speakers Bureau;Novartis:Consultancy, Honoraria, Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees, Other: Travel grants, Speakers Bureau;Celgene:Consultancy, Honoraria, Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees, Other: Travel grants, Speakers Bureau.Malherbe:Key Oncologics:Honoraria, Other: Conference sponsor;Novartis:Other: Conference sponsor;Astellas:Honoraria, Other: Conference sponsor;Takeda:Consultancy;Acino:Honoraria;Shire:Other: Conference sponsor;BioCryst Pharmaceuticals, Inc.:Consultancy;Janssen:Consultancy, Honoraria, Other: Conference sponsor;Roche:Honoraria, Other: Conference sponsor.McDonald:venetoclax advisory board in South Africa (in CLL context):Consultancy;Alberts Cellular Therapy:Current Employment.Cornpropst:BioCryst Pharmaceuticals, Inc.:Current Employment.Collis:BioCryst Pharmaceuticals, Inc.:Current Employment.Davidson:BioCryst Pharmaceuticals, Inc.:Current Employment.Chen:BioCryst Pharmaceuticals, Inc.:Current Employment.Tower:BioCryst Pharmaceuticals, Inc.:Current Employment.Gesty-Palmer:BioCryst Pharmaceuticals, Inc.:Current equity holder in publicly-traded company, Ended employment in the past 24 months.Sheridan:BioCryst Pharmaceuticals, Inc.:Current Employment.Risitano:Alexion:Consultancy, Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees, Research Funding, Speakers Bureau;Alnylam:Research Funding;Novartis:Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees, Research Funding, Speakers Bureau;Pfizer:Speakers Bureau;Achillion:Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees;Apellis:Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees, Speakers Bureau;Biocryst:Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees;RA pharma:Research Funding;Amyndas:Consultancy;Samsung:Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees;Roche:Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees;Jazz:Speakers Bureau.

A new series of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines exemplified by compound 1, has been identified with moderate activity (IC50=165nM), following GSK256066 rescaffolding. Compound 1 optimization at positions 2, 3, 6 and 7 gave compound 10 with high in vitro activity (IC50=0.7nM). Modeling studies based on the PDB structure 3GWT with compound 5 showed the expected overlay with the carboxamide, the aryl moiety and the sulfone. Cyclisation of the primary amide to the 5 position of the pyrazolo[1,5-a]pyrimidines scaffold afforded compounds 15 and 16 with 200-fold enhancement in activity and cellular potency.

Les travaux de cartographie montrent que les formations alluviales et les paléoformes fluviatiles des vallées de l’Ornain et de la Saulx permettent de reconstituer 11 stades de creusement plio-pléistocène regroupés en 4 épisodes : A, très ancien ; B, ancien ; C, récent ; D, actuel. Deux d’entre eux (A, B) sont antérieurs à la capture de l’Ornain et de la Saulx par la Marne et les deux autres (C, D) lui sont postérieurs. Les alluvions anté-capture, bien conservées, ont été rattachées au Quaternaire moyen d’après la faune et l’industrie préhistorique. Les taux d’incision de la Saulx et de l’Ornain ont brusquement varié suite à leur capture par la Marne, événement survenu il y a environ 250 ka BP. Estimées à environ 3 à 4 cm/ka sur tout le secteur (dans le Paléo-Perthois comme dans le Barrois) pour la période anté-capture, les vitesses d’incision sont nettement plus élevées pour la période post-capture. Maximales (12 à 20 cm/ka) sur le site de capture, elles se réduisent progressivement d’aval en amont (8 à 10 cm/ka à Stainville et4 à 6 cm/ka à Tréveray) et varient dans le détail en fonction des conditions liées à la nature du substratum, aux confluences et aux processus karstiques. Mapping shows that the alluvial formations and fluvial palaeoforms of the Ornain and Saulx valleys can be used to reconstruct 11 stages of Plio-Pleistocene incision subdivided in to 4 episodes : A, very old ;B, old ; C, recent ; D, present. Two of them (A, B) predate the capture of the Ornain and the Saulx by the Marne, and the two others (C, D) post-date it. The well-preserved pre-capture alluvial deposits were linked to the Mid-Quaternary by the fauna and prehistoric industry. The rates of incision of the Saulx and the Ornain varied abruptly following their capture by the Marne, an event which occurred about 250 ka BP. Estimated at about 3 to 4 cm/ka throughout the sector (in the Paleo-Perthois and the Barrois) for the pre-capture period, incision speed increased considerably during the post-capture period. Maximum rates (12 to 20 cm/ka) were recorded at the capture site and gradually decreased upstream (8 to 10 cm/ka at Stainville and 4 to 6 cm/ka at Tréveray), varying in detail according to conditions linked to the nature of the substrate, confluences and karstic processes. Auf der Grundlage der in diesem Rahmen vorgenommenen Kartografier­ arbeiten lassen sich in den alluvialen Formationen und fluviatilen Paläo-Formen der Täler des Ornain und der Saulx 11 Einschnittstadien des Plio-Pleistozäns rekonstituieren, die sich wiederum in vier Abschnitte : A, sehr alt ; B, alt ; C, jung ; D, gegenwärtig, unterteilen. Zwei von ihnen (A, B) sind vor der Anzapfung des Ornain und der Saulx durch die Marne und die beiden anderen (C, D) danach anzusiedeln. Die gut konservierten Ablagerungen aus der Zeit vor der Anzapfung wurden entsprechend der Fauna und der prähistorischen Industrie dem mittleren Quartär zugeordnet. Die Einschnittwerte der Saulx und des Ornain haben sich infolge ihrer Anzapfung durch die Marne, der vor etwa 250 ka BP erfolgte, erheblich geändert. Sie werden für die Periode vor der Anzapfung und für den gesamten Bereich (im Paläo-Perthois als auch im Barrois) auf 3-4 cm/ka geschätzt. In der Periode nach der Anzapfung sind die Einschnittswerte deutlich höher. Die Höchstwerte (12-20 cm/ka) am Ort der Anzapfung nehmen Richtung flussaufwärts ab (8-10 cm/ka in Stainville und 4-6 cm/ka in Tréveray) und variieren im einzelnen in Abhängigkeit von der Art des Untergrundes sowie der Zuflüsse und der Karsteinwirkungen.

U/Th ages of speleothems from the stepped-karst systems of Poissons, Cousances, and Rupt du Puits, are decreasing to the north Such a dia- chronous karstification is linked to the erosional retreat of the Infra-Cretaceous cover of clay and sand, and to the incision of the rivers in Tithonian limestones Fluvial paleoforms and alluvial formations record 7, 10 and 1 1 incision stages, respectively in the valleys of the Marne, Saulx and Ornain rivers These stages are grouped into 4 major incision episodes, which occurred either before (very old episode D and old episode C), or after (intermediate episode B and recent episode A) the capture of the Ornain-Saulx paleonver towards the Marne The karstic system of Poissons, older than 400 000 years, was reactivated during the D-incision episode, when wide but shallow valleys were encased into the Infra-Cretaceous exhumed surface of the Barrois Plateau The oldest karstic features of Cousances ("viailles") occurred during incision- episode C, when narrow Pleistocene valleys were deeply entrenched into the previous valley system Later shafts of the karst system of Cousances were shaped before circa 100 000 years, the approximate age of the first alluvial sediment of the Marne River deposited after the piracy of the Ornain-Saulx (B episode) U/Th and 14C ages of the active karst system of a tributary of the Saulx nver, the Rupt du Puits, range within the Ocean Oxygen Isotope stages 2 and 1 (A-episode) From these data, the capture of the Ornain-Saulx paleonver occurred probably during Ocean Oxygen Isotope stage 6 Incision rates after this capture reach about 20-25 cm/ka in the clay of the Gault Formation near the elbow of the captured nver (Perthois), and only 7,5 cm/ka in the Tithonian limestones of the Barrois region, Les études du groupe de géoprospective de l'Andra (Agence Nationale pour la Gestion des Déchets RadioActifs) apportent de nouvelles données sur le creusement des vallées de la Marne, de la Saulx et de l'Ornain et la karstification des calcaires tithoniens du Barrois. Les datations U/Th sur spéléothèmes obtenues dans les trois systèmes karstiques étages de Poissons, de Cousances et du Rupt du Puits, indiquent des âges de plus en plus récents vers le nord, témoignant d'une karstification diachrone, en fonction du recul de la couverture sablo-argileuse du Crétacé inférieur et de l'incision des cours d'eau dans les calcaires tithoniens. Dans les vallées de la Marne, de la Saulx et de l'Ornain, les paléoformes fluviatiles du Barrois et des formations alluviales ont permis de reconstituer respectivement 7, 10 et 11 stades d' incision, regroupés en 4 episodes principaux anterieurs (épisodes très ancien D et ancien C) et postérieurs (épisodes intermédiaire B et récent A) a la capture de l'Ornain/Saulx vers la Marne. Le karst de Poissons (Marne), antérieur à 400 000 ans, a été réactivé pendant l'épisode D, lors du façonnement des larges paléovallées peu encaissées situées en contrebas de la surface infracrétacée exhumée et conservée sur le plateau du Barrois. Les structures les plus anciennes du karst de la Cousances (Marne) sont contemporaines des stades d'incision de l'épisode C, marqué par un important creusement pléistocène effectué dans des vallées encaissées. Les puits du karst de la Cousances, plus récents, sont structurés avant 100 000 ans, âge approximatif de la première formation alluviale post-capture de la vallée de la Marne (episode B). Dans le karst actif du Rupt du Puits (bassin de la Saulx, episode A), les âges U/Th et I4C se situent dans les stades isotopiques 1 et 2. Ainsi, la capture de l'Ornain-Saulx s'est vraisemblablement effectuée pendant le stade isotopique 6. Par conséquent, les taux d'incision postcapture atteignent environ de 20 à 25 cm/ka sur le site de capture (Perthois) dans les argiles du Gault, et 7,5 cm/ka dans les calcaires tithoniens du Barrois, Harmand Dominique, Lejeune Olivier, Jaillet Stéphane, Allouc Jacques, Occhietti Serge, Brulhet Jacques, Fauvel Pierre Jean, Hamelin Bruno, Laurain Michel, Le Roux Jacques, Marre Alain, Pons-Branchu Edwige, Quinif Yves, Devos Alain. Dynamique de l'érosion dans le Barrois et le Perthois (Est du Bassin de Paris) : incision et karstification dans les bassins-versants de la Marne, de la Saulx et de l'Ornain. [Dynamics of erosion in the Barrois and the Perthois regions (East of the Paris Basin) : incision and karstification in the watersheds of the Marne, Saulx and Ornain rivers.]. In: Quaternaire, vol. 15, n°4, 2004. pp. 305-318.

International audience

Neue Tatsachen um die Anzapfung der Mosel. — Im Osten des Pariser Beckens ist es zu starken Veründerungen der Einzugsgebiete gekommen, als die im Vogesengebirge entspringende Mosel von der Maasweg durch die Meurthe., New data relating to the Moselle piraey. — A major hydrographie reorganization of the network occurred in the Eastern part of the Paris Basin when the Upper Moselle, which rises in the Vosges Massif, was involved in a river capture that depleted the Meuse system to the advantage of the Meurthe and the Rhine. Morphological evidence (especially the fossil valley with incised meanders of the Val de l'Ane) as well as petrographic data (vosgian pebbles can be found in the terrace-deposits of the Meuse) record the former discharge of the Upper Moselle towards the Meuse. The deposits of the two middle terraces (Fx1 and Fx2), of Saalian âge, can be traced towards the Meuse, whereas the alluvium of the two lower terraces (Fx3 and Fy), of Saalian and Weichselian ages, follow the modem course of the Moselle. Therefore, the capture is of Upper Saalian age. The capture belongs to a greater network change, in Southern Lorraine, where former cataclinal rivers, tributaries of the Upper Meuse, became orthoclinal and anaclinal tributaries of the new Moselle. The capture of the Upper Moselle occurred along the régional synclinal structure of « Savonnières-Dieulouard », where the « Rivière de la Haie Plaisante ». orthoclinal tributary of the « Upper Moselle-Meuse », and the « Palaeo-Terrouin », anaclinal tributary of the Meurthe, flowed. The capture of the Upper Moselle, prepared by karstic diffluences and facilitated by the anaclinal stream-power of the « Palaeo-Terrouin », is a complex piraey. It results from headwater erosion of the « Palaeo-Meurthe » during the Quaternary. and diversion of the Upper Moselle after the Fx2 deposits., Nouvelles données relatives à la capture de la Moselle. — L'Est du Bassin de Paris a été affecté par une réorganisation hydrographique majeure lorsque la Haute Moselle, issue du Massif Vosgien. fut capturée aux dépens de la Meuse, au profit de la Mcurthe et du Rhin. Des arguments morphologiques : la vallée fossile à méandres encaissés (le Val de l'Ane), et pétrographiques (la présence de galets vosgiens dans les alluvions de la Meuse) mettent en évidence un paléo-écoulement de la Haute Moselle vers la Meuse. Les alluvions des deux terrasses moyennes Fx1 et Fx2, d'âge saalien. se prolongent vers la Meuse, tandis que les alluvions des deux basses terrasses Fx3 et Fy. saaliennes et weichséliennes. suivent le cours actuel de la Moselle. La capture s'est donc produite au Saalien et elle s'inscrit dans le cadre d'une réorganisation hydrographique plus générale effectuée en Lorraine méridionale aux dépens de paléo-cours d'eau cataclinaux, affluents de la Haute Meuse, au profit d'affluents orthoclinaux et anaclinaux du bassin-versant de la Moselle. Elle s'est effectuée en empruntant l'ondulation synclinale de « Savonnières-Dieulouard ». dans laquelle se trouvaient la « Rivière de la Haie Plaisante ». affluent orthoclinal de la « Haute Moselle-Meuse » et le « Paléo-Terrouin », affluent anaclinal de la « Paléo-Meurthe ». La capture de la Haute Moselle, préparée par des diffluences karstiques, favorisée par la dynamique anaclinale du « Paléo-Terrouin ». est une capture complexe : capture par érosion régressive de la « Paléo-Meurthe ». déversement de la Haute Moselle après le dépôt des alluvions fluvio-glaciaires Fx2., Harmand Dominique, Weisrock André, Gamez Patrice, Le Roux Jacques, Occhietti Serge, Deshaies Michel, Bonnefont Jean-Claude, Sary Michel. Nouvelles données relatives à la capture de la Moselle. In: Revue Géographique de l'Est, tome 35, n°3-4,1995. La capture de la Moselle. A propos du centenaire de l'article de W.M. Davis, 1895-1995. pp. 321-343.

International audience; Les investigations sur l'emplacement du laboratoire souterrain de Meuse/Haute-Marne pour évaluer sa stabilité géologique ont en grande partie contribué à réviser l'évolution géomorphologique du bassin de Paris par l'étude des paléosurfaces d'altération et des processus commandant l'érosion pendant le Quaternaire. Les travaux sur le terrain (cartographie, échantillonnage) associés aux méthodes de datations (paleomagnétisme sur des altérites, l'ESR sur les terrasses alluviales et l'U/Th TIMS sur des spéléothèmes) et combinés avec la modélisation numérique, ont été essentiels dans toutes les études. Ils ont permis de clore certains débats par la caractérisation de plusieurs paléosurfaces qui étaient jusque-là attribuées au Tertiaire, par l'identification d'ensembles de formes d'érosion fluviale dans des secteurs où elles n'avaient jamais été identifiées, par la compréhension du rôle des karsts dans l'érosion de surface. Les résultats principaux peuvent être récapitulés comme suit : 1) " la surface supérieure " se compose en fait de plusieurs surfaces d'altération, bien identifiées, qui ont été formées à diverses périodes : Crétacé inférieur et début du Tertiaire ; 2) l'évolution du paysage quaternaire est conduite par les incisions des cours d'eau et le recul des cuestas, tandis que les karsts jouent un rôle significatif mais pas déterminant ; 3) la modélisation montre qu'un soulèvement tectonique doit être pris en considération pour simuler l'incision. Ces résultats sont essentiels pour l'analyse de Géoprospective: les paléosurfaces apportent une information importante sur l'évolution géodynamique régionale à long terme, l'altération continentale et son impact sur les caractéristiques géologiques de la formation, alors que l'incision par les cours d'eau donne les éléments quantitatifs sur l'évolution récente du paysage qui permettent d'estimer des évolutions plausibles du site pendant le million d'années à venir.