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Introduction La somnolence diurne excessive (SDE) est un symptome frequent du syndrome d’apnees obstructives du sommeil (SAOS) invalidant chez les patients refusant ou non observant a la pression positive continue (PPC). Pour ces patients, le pitolisant (P) un agent eveillant agoniste inverse selectif des recepteurs H3 (histamine), pourrait etre indique dans le traitement de la SDE. L’etude presentee mesure le maintien de l’efficacite et la tolerance du P a 1 an chez des patients SAOS modere a severe ayant refuse la PPC. Methodes L’etude comportait 2 parties : une partie en double aveugle (DA) de 12 semaines comparant P (titration jusqu’a 20 mg/j) versus placebo (pl) realisee chez des patients SAOS m-s presentant une SDE et ayant refuse la PPC, suivie d’une partie en ouvert (PO) ou ces patients acceptaient de rester dans l’etude durant 40 semaines en beneficiant du P apres une titration (jusqu’a 20 mg/j). L’efficacite etait mesuree par la variation du score de l’echelle d’Epworth (ESS) : critere principal ; le test d’Osler (OSL), le score de Pichot (SP) et la tolerance etant les principaux criteres secondaires. Resultats Parmi les 268 patients SAOS randomises pour la partie DA (200 P ; 68 pl), 236 ont participe a la PO (181 P ; 55 pl). Les patients initialement traites par le P durant la DA ont presente une reduction supplementaire d’ESS (−1,6 ± 3,4) pendant la PO ainsi qu’une augmentation de la latence d’endormissement au test OSL et une amelioration du SP (variation moyenne −1,4 ± 5,9). Les patients sous placebo pendant la DA puis sous P durant la PO ont presente une reduction d’ESS (−5,2 ± 5,4) ; une augmentation de la latence d’endormissement au test OSL et une amelioration du SP (variation moyenne −2,9 ± 6,2). Les effets indesirables les plus frequents etaient les cephalees, insomnie, nausee et vertiges sans impact cardiovasculaire signale. Aucun nouveau signal de pharmacovigilance n’a ete identifie. Conclusion Durant la PO, les patients ayant deja recu le pitolisant durant la phase DA ont continue a s’ameliorer sur plusieurs criteres d’evaluation : ESS, OSL, Pichot. Ceux du bras placebo dans la DA et beneficiant de pitolisant en PO ont montre une amelioration de la somnolence comparable aux patients sous pitolisant durant toute l’etude. Ainsi, le pitolisant demontre un rapport benefice–risque favorable pour la prise en charge de la somnolence chez les patients SAOS refusant ou ne tolerant pas la PPC.

Introduction La SDE est un symptome frequent du SAOS qui reste invalidant chez les patients refusant ou non observant a la PPC. Pour ces patients, pitolisant (Pit), un nouvel agent eveillant antagoniste/agoniste inverse selectif des recepteurs H3 (histamine), pourrait etre indique. L’etude presentee evaluait l’efficacite et la tolerance de P versus placebo (pl) pour traiter la SDE des patients SAOS modere a severe ayant refuse la PPC. Methodes Etude prospective, multicentrique, randomisee (3-1), en double aveugle (DA) comparant Pit (jusqu’a 20 mg/j) versus (vs) pl realisee chez des patients SAOS modere a severe presentant une SDE et ayant refuse la PPC. Les patients etaient randomises en 2 groupes Pit et pl sur 12 semaines en DA en 2 periodes : titration (Ti) suivie de la dose stable (ds). Le critere principal etait l’efficacite mesuree par la variation du score de l’echelle d’Epworth (ESS). Les criteres secondaires principaux etaient le test de resistance au sommeil d’Oxford (OSLER), la tolerance, l’impression globale clinique de la severite, l’opinion globale du patient, la qualite de vie EQ-5D et le score de Pichot. Resultats Au total, 268 patients SAOS (75 % hommes ; âge moyen 52 ans, index apnees + hypopnees [IAH] 49/h, ESS a l’inclusion 15,7) ont ete randomises (200 pitolisant ; 68 placebo). En analyse en intention de traiter (intention to treat [ITT]), la reduction de l’ESS a ete significativement plus importante avec pitolisant versus placebo : −2,8 (IC95 % : [−4,0 ; −1,5]) (p Conclusion Pitolisant reduit significativement la SDE, la fatigue, ameliore les criteres de severite evalues par le patient et par le medecin chez des patients SAOS somnolents refusant ou n’etant pas observant de leur traitement par PPC.

Introduction Les patients SAOS peuvent presenter une SDEr malgre une PPC bien conduite avec un impact significatif sur leur qualite de vie. Le pitolisant (Pit), un nouvel agent eveillant antagoniste/agoniste inverse selectif des recepteurs H3 (histamine) est evalue dans ce contexte. Cette etude evalue l’efficacite et la tolerance de Pit versus placebo (pl) pour traiter la SDEr persistante des patients SAOS moderes a severes traites par PPC et observants. Methodes Etude prospective, multicentrique, randomisee en double aveugle (DA) comparant Pit versus (vs) pl chez des patients SAOS moderes a severes, traites depuis au moins 3 mois par PPC, observants et presentant une SDEr. Les patients selectionnes ont ete randomises en 2 groupes Pit et pl (3 :1). L’etude comporte 2 phases : 12 s en DA debutant par une titration (Ti) suivie de la dose stable (ds). L’efficacite est mesuree par la variation du score de l’echelle d’Epworth (ESS) (critere principal) ; le test d’Osler, la fatigue et la tolerance etant les criteres secondaires. Resultats Au total, 298 patients ont ete inclus dans 9 pays, 35 centres, et 244 ont ete randomises en phase DA. L’âge moyen etait de 51,3 ans, 83 % d’hommes, avec un index d’evenements residuels sous PPC de 4,18/heure. Cent quatre-vingt-trois ont recu Pit (5, 10 ou 20 mg/j) et 61 le pl. En phase DA, une reduction significative de l’ESS est observee avec le Pit (de 14,9 ± 2,7 a 9,0 ± 4,8) comparee au pl (de 14,6 ± 2,8 a 12,1 ± 6,4) et l’effet traitement est de −2,6 (IC95 % : [−3,9 ; −1,4]) (p Conclusion Pitolisant a montre son efficacite pour reduire la SDEr chez les patients ayant un SAOS modere a severe traites par PPC avec un bon profil de tolerance.

International audience; Isosteric replacement of the amide function and modulation of the arylpiperazine moiety of known dopamine D3 receptor ligands led to potent and selective compounds. Enhanced bioavailability and preferential brain distribution make compound 6c a good candidate for pharmacological and clinical evaluation.

Since preclinical studies had indicated the potential efficacy and tolerability of racecadotril for the treatment of diarrhoea in man, a series of studies was carried out to assess the clinical effects of racecadotril. These studies were also designed to evaluate whether racecadotril possessed the clinical properties that had been previously identified for an ideal agent to treat infectious diarrhoea. The pure antisecretory action of racecadotril was confirmed in these clinical studies, as was the drug's rapid onset of action. The high therapeutic index of racecadotril was combined with a lack of effect on the central nervous system. Finally, racecadotril was found to be effective in treating acute diarrhoea in double-blind studies against both placebo and the mu opiate receptor agonist, loperamide. The efficacy of racecadotril in acute diarrhoea was not associated with adverse gastrointestinal effects, and its adverse events profile was similar to that of placebo. It was concluded that racecadotril offers a new approach to the treatment of diarrhoea via its mechanism of action as a true antisecretory agent.

The degradation of the enkephalinase inhibitor thiorphan was studied. Liquid chromatography UV and electrochemical detections and several techniques of spectrometry showed that the degradation was oxidative and generates diastereoisomers of the corresponding disulfide. The degradation kinetics of thiorphan under different conditions of storage have been investigated by high performance liquid chromatography with UV detection. The influence of air, temperature, light and pH was studied. The combination of these factors enabled us to determine the optimal conditions of conservation and to propose a stable injectable form.

There is both theoretical and therapeutic interest in establishing whether the signals conveyed by the enkephalins are turned off under the action of a specific peptidase which might, in this case, represent a target for a new class of psychoactive agents. Enkephalinase, a dipeptidyl carboxypeptidase cleaving the Gly3-Phe4 bond of enkephalins and distinct fropm angiotensin coverting enzyme (ACE), might be selectively involved in enkephalinergic transmission. It is a membrane-bound enzyme whose localization in the vicinity of opiate receptors in the central nervous system is suggested by parallel regional and subcellular distributions as well as by the effects of lesions. Such a role is further supported by the ontogenetic development of enkephalinase, its substrate specificity accounting for the increased biological activity of several enkephalin analogues and its adaptive increase following chronic treatment with morphine. To investigate the functional role of this enzyme further, we have designed a potent and specific enkephalinase inhibitor. We report here that this compound, thiorphan [(DL-3-mercapto-2-benzylpropanoyl)-glycine; patent no. 8008601] protects the enkephalins from the action of enkephalinase in vitro in nanomolar concentration and in vivo after either intracerebroventricular or systemic administration. In addition, thiorphan itself displays antinociceptive activity which is blocked by naloxone, an antagonist of opiate receptors.

The main properties and localisation of enkephalin-dipeptidylcarboxypeptidase (“enkephalinase”) a membrane-bound enzyme cleaving the enkephalins at the Gly3-Phe4 amide bond are described. Its involvement in the inactivation of synaptically-released enkephalins is discussed in the light of criteria proposed to identify “neuropeptidases”.

Pimozide, a neuroleptic drug which is one of the best ligands for brain dopaminergic receptors in mice in vivo, was labelled with 11C for eventual investigation in man. This synthesis was carried out in 30 min from phosgene as the 11C precursor. The synthesis, resulting specific activity and the tissue distribution kinetics in mice are presented and discussed.

Fluorescent dansylated derivatives of enkephalins were prepared, with the dansyl group either at the N- or C-terminal part of methionine-enkephalin (Met-E) or its peptidase-resistant analogue D-Ala2-Met-E. An energy transfer, from the Tyr to the dansyl group, was found for all compounds and spectral properties were dependent upon the environment polarity. Met-E-(CH2)2 dansyl II and D-Ala2-Met-E-(CH2)2 dansyl III exhibit biological activities on guinea-pig ileum and binding affinities on striatal membranes, similar to Met-E. III exhibits significant analgesic activity in mice after i.v. administration (about 35 % that of morphine). Fluorescent enkephalins potentially represent useful probes for the exploration of opiate receptors, studies of ligand-receptor interactions and evaluation of enkephalins cleaving peptidases in various tissues.