Search

Abstract Purpose An increasing number of patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) now have access to improved standard of care and disease modifying treatments, which improve the clinical course of DMD and extend life expectancy beyond 30 years of age. A key issue for adolescent DMD patients is the transition from paediatric- to adult-oriented healthcare. Adolescents and adults with DMD have unique but highly complex healthcare needs associated with long-term steroid use, orthopaedic, respiratory, cardiac, psychological, and gastrointestinal problems meaning that a comprehensive transition process is required. A sub-optimal transition into adult care can have disruptive and deleterious consequences for a patient’s long-term care. This paper details the results of a consensus amongst clinicians on transitioning adolescent DMD patients from paediatric to adult neurologists that can act as a guide to best practice to ensure patients have continuous comprehensive care at every stage of their journey. Methods The consensus was derived using the Delphi methodology. Fifty-three statements were developed by a Steering Group (the authors of this paper) covering seven topics: Define the goals of transition, Preparing the patient, carers/parents and the adult centre, The transition process at the paediatric centre, The multidisciplinary transition summary – Principles, The multidisciplinary transition summary – Content, First visit in the adult centre, Evaluation of transition. The statements were shared with paediatric and adult neurologists across Central Eastern Europe (CEE) as a survey requesting their level of agreement with each statement. Results Data from 60 responders (54 full responses and six partial responses) were included in the data set analysis. A consensus was agreed across 100% of the statements. Conclusions It is hoped that the findings of this survey which sets out agreed best practice statements, and the transfer template documents developed, will be widely used and so facilitate an effective transition from paediatric to adult care for adolescents with DMD.

Abstract Background Autosomal recessive spastic ataxia ofCharlevoix–Saguenay (ARSACS) is a rare neurodegenerative disorder characterizedby early‐onset cerebellar ataxia, peripheral sensorimotor neuropathy, and lowerlimb spasticity. We present clinical andgenetic data of the first Bulgarian patients diagnosed with ARSACS by wholeexome sequencing (WES). Methods Variant filtering was performed usinglocally established pipeline and the selected variants were analysed by Sangersequencing. All patients underwent clinical examination and testingincluding the standard rating scales for spastic paraplegia and ataxia. Results Five different SACS gene variants, three of which novel, have been identified inpatients from three different ethnic groups. In addition to the classicalclinical triad, brain MRI revealed cerebellar atrophy, linear pontineT2‐hypointensities, and hyperintense rim lateral tothalamus combined with retinal nerve fiber layer thickening on opticcoherence tomography (OCT). Conclusion We expand the mutation, geographic, and phenotypic spectrum of ARSACS, adding Bulgaria to the world map of the disease, and drawing attention to the fact that it is still misdiagnosed. We demonstrated that brain MRI and OCT are necessary clinical tests for ARSACS diagnosis, even if one of the cardinal clinical features is lacking

Abstract Exploring the molecular basis of disease severity in rare disease scenarios is a challenging task provided the limitations on data availability. Causative genes have been described for Congenital Myasthenic Syndromes (CMS), a group of diverse minority neuromuscular junction (NMJ) disorders; yet a molecular explanation for the phenotypic severity differences remains unclear. Here, we present a workflow to explore the functional relationships between CMS causal genes and altered genes from each patient, based on multilayer network community detection analysis of complementary biomedical information provided by relevant data sources, namely protein-protein interactions, pathways and metabolomics. Our results show that CMS severity can be ascribed to the personalized impairment of extracellular matrix components and postsynaptic modulators of acetylcholine receptor (AChR) clustering. This work showcases how coupling multilayer network analysis with personalized -omics information provides molecular explanations to the varying severity of rare diseases; paving the way for sorting out similar cases in other rare diseases.

Abstract Introduction Transthyretin amyloidosis (ATTR amyloidosis) is primarily associated with a cardiac or neurologic phenotype, but a mixed phenotype is increasingly described. Methods This study describes the mixed phenotype cohort in the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS). THAOS is an ongoing, longitudinal, observational survey of patients with ATTR amyloidosis, including both hereditary (ATTRv) and wild-type disease, and asymptomatic carriers of pathogenic transthyretin variants. Baseline characteristics of patients with a mixed phenotype (at enrollment or reclassified during follow-up) are described (data cutoff: January 4, 2022). Results Approximately one-third of symptomatic patients (n = 1185/3542; 33.5%) were classified at enrollment or follow-up as mixed phenotype (median age, 66.5 years). Of those, 344 (29.0%) were reclassified to mixed phenotype within a median 1–2 years of follow-up. Most patients with mixed phenotype had ATTRv amyloidosis (75.7%). The most frequent genotypes were V30M (38.9%) and wild type (24.3%). Conclusions These THAOS data represent the largest analysis of a real-world mixed phenotype ATTR amyloidosis population to date and suggest that a mixed phenotype may be more prevalent than previously thought. Patients may also migrate from a primarily neurologic or cardiologic presentation to a mixed phenotype over time. These data reinforce the need for multidisciplinary evaluation at initial assessment and follow-up of all patients with ATTR amyloidosis. Trial Registration ClinicalTrials.gov: NCT00628745.

Abstract Background Transthyretin amyloidosis (ATTR amyloidosis) is a progressive, multisystemic, life-threatening disease resulting from the deposition of variant or wild-type (ATTRwt amyloidosis) transthyretin amyloid fibrils in various tissues and organs. Methods Established in 2007, the Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey (THAOS) is the largest ongoing, global, longitudinal, observational study of patients with ATTR amyloidosis, including both hereditary and wild-type disease, and asymptomatic carriers of pathogenic TTR mutations. This analysis describes the baseline characteristics of symptomatic patients and asymptomatic gene carriers enrolled in THAOS since its inception in 2007 (data cutoff: August 1, 2022), providing a consolidated overview of 15-year data from the THAOS registry. Results This analysis included 4428 symptomatic patients and 1707 asymptomatic gene carriers. The majority of symptomatic patients were male (70.8%) with a mean (standard deviation [SD]) age at symptom onset of 56.6 (17.9) years. Compared with the 14-year analysis, V30M remained the most prevalent genotype in Europe (62.2%), South America (78.6%), and Japan (74.2%) and ATTRwt remained most common in North America (56.2%). Relative to the 14-year analysis, there was an increase of mixed phenotype (from 16.6 to 24.5%) and a reduction of predominantly cardiac phenotype (from 40.7 to 31.9%). The proportion of patients with predominantly neurologic phenotype remained stable (from 40.1 to 38.7%). Asymptomatic gene carriers were 58.5% female with a mean age at enrollment of 41.9 years (SD 15.5). Conclusions This overview of > 6000 patients enrolled over 15 years in THAOS represents the largest registry analysis of ATTR amyloidosis to date and continues to emphasize the genotypic and phenotypic heterogeneity of the disease. Nearly a quarter of the symptomatic population within THAOS was mixed phenotype, underscoring the need for multidisciplinary management of ATTR amyloidosis. Trial registration ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00628745.

Lysosomal storage diseases involve about 50 rare genetic metabolic diseases engaging various mutations/pathological variants that cause enzyme deficiency and lysosomal dysfunction due to accumulation of certain substrates in them: lipids, glycoproteins, and mucopolysaccharides. These diseases induce multiple organ involvement and have a progressive course. They are mainly inherited in an autosomal recessive (AR) manner, e.g. Niemann-Pick disease type C, and, in rare cases, in an X-recessive (XR) (Fabry disease and Hunter disease (MPS II)) or an autosomal dominant (AD) manner (neuronal ceroid lipofuscinosis type 4 (NCL4)). Disease incidence is about 1/7,700 births. Disease prevalence is about 1:100,000 but occasionally reaches 1:5,000–1:10,000. The onset is usually in childhood and infantile, late infantile, pediatric, adolescent, and adult disease forms have been characterized. Clinical syndromes in the presence of neurological manifestations depend on the site of substrate accumulation and most often impair the central nervous system as well as, less commonly, the peripheral nervous system, sometimes—the muscles, while multiple organ involvement (heart, vessels, kidneys, liver, spleen, etc.) is also possible.

We report two unrelated Bulgarian families with hereditary transthyretin (ATTR) amyloidosis due to a rare p.Glu74Leu (Glu54Leu) pathogenic variant found in seven individuals—three of them symptomatic. Only one family with the same variant and with a Swedish origin has been clinically described so far. Our patients are characterized by predominant cardiac involvement, very much similar to the Swedish patients. Although the initial complaint was bilateral carpal tunnel syndrome, advanced amyloid cardiomyopathy was found in two symptomatic carriers at diagnosis with heart failure manifestations. The neurological involvement was considered as mild, with mainly sensory signs and symptoms being present. We followed a non-biopsy algorithm to confirm the diagnosis. Tafamidis 61 mg has been initiated as the only approved disease modifying treatment for ATTR cardiomyopathy. Clinical stability in the absence of adverse events has been observed at follow up.

Амиотрофичната латерална склероза (АЛС) е хетерогенно в клинично и генетично отношение невродегенеративно заболяване. Основна роля в етиопатогенезата му заема генетичната предиспозиция, като към момента е доказана връзката на мутациите в 35 гена и 2 генни локуса за развитието на 26 „чисти” и 12 „плюс” форми. Мутациите в ANG (Angiogenin) гена са отговорни за развитието на клинико-генетичната форма АЛС9. В настоящата публикация представяме семейство, състоящо се от един засегнат член – жена (РПТ) на 63-годишна възраст, от български етнос, с доказана хетерозиготна мутация c.62C>T, p.Pro21Leu в ANG гена (АЛС9 форма). Заболяването на пациентката е с начална възраст 60 години и преживяемост от 29 месеца. Няма данни за трудови рискови фактори и фамилност. Първият клиничен регион на засягане е мозъчният ствол, последван от горните и долните крайници. От неврологичния статус са налице данни за булбарен синдром и синдром на засягане на централния двигателен неврон (ЦДН) и периферния двигателен неврон (ПДН) в горни и долни крайници. Няма данни за когнитивно засягане. Хетерогенния клинико-генетичен профил на пациентите с АЛС и вариабилната експресивност на мутациите им налагат динамично проследяване на пациентите и родствениците им.

Вродената миотония e заболяване, клинично характеризиращо се с нарушена релаксация след силна мускулна контракция (миотония). Дължи се на мутации в CLCN1-гена, кодиращ хлорни канали в мускулните клетки (7q35). В зависимост от начина на унаследяване различаваме автозомно доминантната (АД) конгенитална миотония (КМ) тип Thomsen и автозомно рецесивната (АР) миотония тип Becker. Началото на клиничните прояви е обикновено в първото десетилетие. Клинично се характеризира със стегнатост на мускулатурата след покой, подобряваща се след продължителни упражнения. При някои пациенти е налице значителна преходна слабост след почивка, по-силно изразена за горните крайници. При голям брой от пациентите е налице псевдоатлетичен хабитус, резултат от непрекъснатата активация на скелетната мускулатура.

Вродената миотония e генетично невромускулно заболяване, което засяга скелетната мускулатура. Клинично се характеризира с нарушена релаксация след силна мускулна контракция (миотония). Дължи се на мутации в CLCN1-гена, кодиращ хлорни канали в мускулните клетки (7q35). Цел: Да се представят фенотип-генотип корелации при български пациенти с Вродена миотония тип Бекер. Методи: При всички пациенти са проведени клинична и неврологична оценка, електромиография, ехокардиография, електрокардиография, функционално изследване на дишането, изследване на креатинкиназа. За клинична оценка на състоянието са използавани Timed Up and Go (TUG) тест и Time-stands test (TST). Резултати: При всички пациенти се установяват акционни и перкусионни миотонични феномени, warm up феномен и псевдоатлетичен хабитус. При всички пациенти се регистрира електрична миотония от провеждената иглена ЕМГ. При 6/11 пациенти е налице завишена стойност на КК. Средно увеличение – 2.2 пъти над нормата. Не се наблюдава засягане на сърдечната и дихателната функция. Заключение: Всички пациенти съобщават за мускулна скованост при инициация на движение. Сковаността отзвучава след няколко повторения на едно и също движение, което представлява така наречения феномен на загряване.

Човешката субединица – NaV1.4, влизаща в структурата на натриевия канал, е кодирана от SCN4A гена, разположен в хромозома 17q23. В зависимост от типа на възникналите мутации в SCN4A гена, може да се наблюдава патологично повишена или намалена мускулна възбудимост. Свръхвъзбудимостта се представя клинично като мускулна скованост, наречена миотония, която е резултат от силна мускулна контракция. Миотоничната скованост обикновено е най-изразена при първите движения след покой и намалява с последващата мускулна активност (феномен на загряване). В някои случаи миотоничната скованост може парадоксално да се влоши с повтарящи се мускулни усилия. В този случай е налице парамиотония. Намалената възбудимост на скелетните мускули, произтичаща от NaV1.4 дефекти, клинично се представя с преходни пристъпи на слабост или хронично състояние на постоянна мускулна слабост. Най-честата проява е периодична парализа с повтарящи се епизоди на умерена до тежка мускулна слабост.

Миопатия на Bethlem представлява бавно прогресиращо, фенотимно хетерогенно заболяване, дължащo се на мутации в трите известни колаген VI гени – COL6A1, COL6A2 и COL6A3. Заболяването се характеризира с наличие на неонатална хипотония, артрогрипоза, вродена дисплазия на тазобедрена става и тортиколис. Отличителен белег е наличието на флексионни контрактури на лактите, китките, глезени и интерфалангеалните стави на последните четири пръста. Често могат да бъдат срещнати кожни патологии като хипертрофични белези или фоликуларна хиперкератоза.

Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON) is a rare maternally inherited disease caused by mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) genes encoding subunits of complex I in the mitochondrial respiratory chain. The most common mutations causing LHON are G11778A, G3460A and T14484C, but there are also several less common mutations. LHON presents as acute or subacute bilateral visual loss, usually affecting young males. The aim of this study was to assess the clinical symptomatology and genetic analysis of Bulgarian patients with LHON. Twenty-two patients were diagnosed with LHON based on clinical evaluation and genetic examination (17 males and 5 females); 12 of them were previously reported, while 8 males and 2 females are newly diagnosed. A full neuroophthalmologic and genetic examination was performed. Eight patients had a family history of LHON, while 14 were isolated cases. The age at onset ranged from 3 to 43 years, and visual acuity ranged from counting fingers to 0.9. Genetic testing revealed various mutations, including a rare mutation G3635A in MT-ND1 in five affected members of one pedigree and digenic inheritance of G11778A and T14484C in three individuals from a different family. A variant m.15988A > G in the mitochondrial gene MT-TP with a high level of heteroplasmy was found in one patient. In addition to the most common mutations causing LHON, our patients also had rare mutations. These results suggest that genetic analysis of the entire mtDNA sequence is recommended in cases with strong clinical suspicion of LHON, since new rare mtDNA pathogenic variants are being identified.

ObjectivesAmyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disorder characterized by progressive deterioration of motor function, disability, and death. Variants in the PFN1 gene, encoding the Profilin-1 protein, are related to ALS18.MethodsWe present a pedigree consisting of 3 generations and 4 affected individuals, 3 of which carry a novel heterozygous variant: c.92T > G (p.Val31Gly) in the PFN1 gene. This variant was discovered through means of whole exome sequencing (WES) and targeted analysis of ALS-related genes.ResultsThe mean age of onset in our pedigree was 59.75 (±10.11 SD) years with a significant difference between the first two generations (females) and the third (male) of 22.33 (±3.4 SD) years. For this ALS form, we observed a longer disease progression of 4 (±1.87 SD) years (three of four affected are still alive). Clinical manifestations displayed predominant impairment of the lower motor neuron (LMN) in one limb, with gradual involvement of other limbs. A novel heterozygous missense variant c.92T > G, p. Val31Gly (NM_005022.4) in exon 1 in the PFN1 gene was discovered through means of whole exome sequencing (WES). Segregation analysis in the family showed that the detected variant was inherited from the affected mother, and the affected aunt also turned out to be a variant carrier.ConclusionsALS18 is a very rare form of the disease. We report here a relatively large pedigree with a novel variant, leading to late onset (after 50 years), initial involvement of the lower limbs and relatively slow progression.

Subclavian steal syndrome (SSS) е компенсаторно на високостепенна стеноза или оклузия на проксималния (преди отделянето на a. vertebralis) сегмент на a. subclavia хемодинамично състояние, при което a. subclavia получава кръвоснабдяване от вертебро-базиларната система чрез ретрограден кръвоток по ипсилатералната a. vertebralis, като по този начин се заобикаля стенотичният участък и се осигурява трофиката на ипсилатералния крайник. Той често е асимптоматичен, но клинично би могъл да се прояви със симптоми на вертебро-базиларна недостатъчност – пристъпи на замаяност, рецидивиращ световъртеж, drop атаки, намален слух, тинитус, позиционен нистагъм и главоболие, както и със симптоми на хипоперфузия на съответния горен крайник – изтръпване, трофични нарушения, промяна в артериалното налягане и пулсовата честота. Доплеровата сонография (ДСГ) е полезна, като скринингов метод, но стенозата/оклузията трябва да бъде потвърдена и с ангиографски техники (компютърно-томографската ангиография (КТА), дигитална субтракционна ангиография (ДСА) и магнитно-резонансна ангиография (МРА). В терапевтичен план се прилагат различни методики на ендоваскуларната хирургия. Представяме пациенка на 71 г. с датиращи от една година оплаквания от болка в лявата ръка и ограничена подвижност в лявата раменна става, последвани от замайване и залитане наляво при ходене през последните три-четири седмици. След снемането на пълен соматичен и неврологичен статус и провеждането на ДСГ и компютърно-томографска ангиография (КТА), пациентката е диагностицирана със SSS.

Въведение: ПМД тип Дюшен е Х-свързано рядко генетично заболяване, чиито клинични прояви започват преди 3-годишна възраст с предимно проксимална мускулна слабост, с промяна в походката, затруднено изкачване на стълби и изправяне от клекнало положение. Болните губят самостоятелна походка преди 13-годишна възраст. Въвеждането на стандарти на грижи и нови етиопатогенетични терапевтични възможности променят естествения ход на заболяването и подобряват качеството на живот на болните. Цел: Да се оцени ефекта на Аtaluren по отношение на двигателните и дихателните функции при четири пациента с ДМД с доказани безсмислени мутации, лекувани и проследявани в Експертния център по наследствени неврологични и метаболитни заболявания, Клиника по нервни болести, УМБАЛ „Александровска”, както и да се представят критериите и резултатите от скриниговата програма за ранна диагностика на момчета с ПМД тип Дюшен. Материал и методи: В изследването са включени 4 пациента с доказани безсмислени мутация в DMD-гена, при които е проведено лечение с Аtaluren за период от 6 мес. до 3 г., като са проследени моторните им функции чрез използване на тестовете 6 minutes walking test (6MWT) и Gowers sign и дихателните функции чрез функционално изследване на дишането (ФИД). Резултати: При пациентите, при които лечението е започнато по-късно (11-годишна възраст) е налице стабилизиране на оценките от 6MWT и Gowers sign, докато при тези с по-ранно иницииране на лечението се установява продобрение на моторните и дихателни функции в рамките на периода на проследяване. Заключение: Своевременната диагноза и лечение са свързани с по-добри резултати при болните, което се опосредства и от въвеждането на селективни скринингови програми сред високорискови популации.

Hereditary transthyretin amyloidosis (ATTRv amyloidosis) is a rare, autosomal-dominant (AD) multisystem disorder resulting from the extracellular deposition of amyloid fibrils formed by a destabilized mutant form of transthyretin (TTR), a transport protein predominantly produced by the liver.AimThe aims of the current study are to demonstrate the Bulgarian experience with the screening programs among the high-risk patient population over the last 7 years, to present the results from the therapy with TTR stabilizer in our cohort, as well as to stress on the importance of a follow-up of asymptomatic carriers with TTR pathogenic variants by a multidisciplinary team of specialists.Materials and MethodsIn 2014, a screening program among the high-risk patient population for ATTRv was initiated in Bulgaria. On one hand, it was conducted to identify new patients and families among people with “red flag” clinical features, while on the other hand, the program aimed to identify TTR mutation carriers among the families with already genetically proven diagnoses. Sanger sequencing methodology was used to make fast target testing for mutations in the TTR gene in the suspected individuals. All of the identified carriers underwent subsequent evaluation for neurological, cardiac, gastroenterological, and neuro-ophthalmological involvement. Those considered affected were provided with multidisciplinary treatment and a follow-up.ResultsAs a result of a 7-year selective screening program among the high-risk patient population and relatives of genetically verified affected individuals, 340 carriers of TTR mutations were identified in Bulgaria with the following gene defects: 78.53% with Glu89Gln, 10.29% with Val30Met, 8.24% with Ser77Phe, 2.06% with Gly47Glu, and 0.59% with Ser52Pro. All of these affected displayed a mixed phenotype with variable ages at onset and rate of progression, according to their mutation. From the 150 patients treated with TTR stabilizer, 84 remained stable, while in other 66 patients the treatment was terminated either because of polyneuropathy progression or due to death. A program for a regular follow-up of asymptomatic carriers in the last 3 years enabled us to detect the transition of 39/65 to symptomatic patients and to initiate treatment in a timely manner.ConclusionBulgarian ATTRv patients display a mixed phenotype with some clinical peculiarities for each mutation that should be considered when treating the affected and the follow-up of the asymptomatic carriers of a specific gene defect.

Transthyretin cardiac amyloidosis is a restrictive cardiomyopathy ((ATTR-CM), caused by an extracellular deposition of insoluble amyloid fibrils in the myocardium. It is a life threatening disease with life expectancy of 2 to 6 years after diagnosis. There are two types – hereditary and wild type. Recent data reveal that the wild type ATTR-CM is a common cause of heart failure with preserved ejection fraction, especially in elderly men. Hereditary ATTR amyloidosis is not so rare in Bulgaria. Five different mutations have been diagnosed, the most common being p.Glu89Gln, identified in 62 unrelated families with 117 patients and 72 mutation carriers. ATTR-CM diagnosis is often delayed or even missed, however its early recognition has become very important as a new drug, which is a transthyretin stabilizer is now available and other drugs are under development. Updated knowledge about the clinical presentation, diagnostic algorithm, available and future therapeutic options for ATTR-CM are a prerequisite for an early identification, timely treatment and better prognosis of the affected patients. The diagnosis requires a multidisciplinary approach with the participation of experienced specialists, multimodality imaging, well equipped histopathological and genetic laboratories. Establishing centres of expertise could improve the management of the patients with ATTR-CM.

Болестта на Hirayama, позната още под наименованието мономелична амиотрофия, е рядко заболяване, характеризиращо се с бавно прогресираща мускулна слабост и атрофия в единия горен крайник, най-често в областта на мускулните групи на предмишницата и китката. При поставянето на диагнозата, освен подробния неврологичен статус, ключово място заемат електромиографията (ЕМГ) и магнитно-резонансната томография (МРТ) на шийния отдел – нативно и след контрастно усилване на образа изследване, в неутрална позиция и флексия. В диференциално-диагностичен аспект следва да бъдат взети предвид по-често срещани нозологични единици като Амиотрофична латерална склероза (АЛС), Спинална мускулна атрофия (СМА) и Синдром на карпалния канал в напреднал стадий. Представяме клиничен случай на 16-годишна пациентка с Болест на Hirayama с прогресираща мускулна слабост и атрофия в дисталните мускулни групи (предмишница и китка) на дясна ръка, потвърдена с клинично изследване, електрофизиологични и образно-диагностични методи.

Tyrosyl-tRNA synthetase (TyrRS) is a translation factor and predominantly cytoplasmic, but can also be found in the nucleus. Here authors show using a fly model of Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease that nuclear localization of mutant TyrRS contributes to the CMT-like phenotype.

Abstract Background Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease is the most common inherited neuromuscular disorder characterized by wide clinical, genetic and pathomechanistic heterogeneity. Recently, the gene encoding peripheral myelin protein 2 (PMP2) was identified as a novel cause for CMT neuropathy with three mutations that structurally cluster together (p.Ile43Asn, p.Thr51Pro, p.Ile52Thr) reported in five families. Results Using whole exome sequencing and cohort screening we identified two novel missense substitutions in PMP2 in Bulgarian (p.Met114Thr, c.341C > T) and German (p.Val115Ala, c.344 T > C) families. The mutations affect adjacent and highly conserved amino acid residues outside of the known mutation-rich region in the protein. Crystal structure analysis positions the affected residues within a cluster of highly conserved fatty acid coordinating residues implying their functional significance. The clinical, electrophysiological and imaging features in both families were consistent with a childhood onset polyneuropathy with variable patterns of demyelination, slow to very slow progression, and most severe involvement of the peroneal muscles. Conclusions We expand the genetic and phenotypic spectrum of PMP2-related peripheral neuropathy. Our findings reveal a second mutational cluster in the protein.

Наследствените невромускулни заболявания са редки, прогресиращи и инвалидизиращи заболявания със засягане на периферните нерви и мускулите. Те се дължат на генетични дефекти (мутации) в гени, кодиращи мускулни протеини или ензими, участващи в енергийния метаболизъм, както и на възпалителни и автоимунни процеси. Протичат с прогресираща слабост и атрофия на мускулите на крайниците в някои случаи и на паравертебралната и дихателна мускулатура рядко с хипертрофия. Разделят се на заболявания на мускулите (вродени мускулни дистрофии и миопатии, прогресиращи мускулни дистрофии, миотонии, метаболитни); невропатии (наследствени); преднорогови заболявания (спинални мускулни атрофии); болести с нарушено невромускулно предаване. Диагностицират се на базата на прецизна анамнеза за начало на заболяването, локализация на слабостта, наличието на други болни в семейството; клиничната характеристика; неврологичното изследване с установяване на вялопаретичен синдром с различна локализация и степен на изразеност, хипотрофии, със или без фибрилации; ЕМГ изследване за разкриване на миогенно, неврогенно, преднорогово увреждане или нарушено невро-мускулно предаване; биохимични изследвания за разкриване на увеличени стойности на креатинкиназа, АСАТ, АЛАТ, друг ензимен дефицит; генеалогични и молекулярно-генетични изследвания за определяне на генния дефект на заболяването. В хода на диагностичния процес се разграничават мускулно заболяване (вродена миопатия, мускулна дистрофия, миотонична дистрофия, обменна миопатия, възпалителна миопатия), невропатия (наследствена), преднорогово увреждане (различни типове спинална мускулна атрофия).

Болестите с натрупване в лизозомите включват около 50редки генетични метаболитни заболявания с различни мутации/патологични варианти, обуславящи ензимен дефицит и нару-шение на лизозомните функции поради и натрупване в тях наопределени субстрати – липиди, гликопротеини, мукополизаха-риди. Предизвикват мултиорганно засягане и са с прогресиращход. Основно са с автозомно-рецесивно (A-P) предаване, напр.болест на Niemann-Pick, тип C, и рядко с Х-рецесивно (X-P)предаване /болест на Fabry и болест на Hunter (MPS II)/ или ав-тозомно доминантно (А-Д) предаване /невронална цероидлипо-фусциноза тип IV (CLN4)/. Честотата е около 1/7 700 раждания. Заболяемостта е около 1:100 000; но в някои случаи – 1:5 000 –1:10 000. Започват обикновено в детска възраст и са характери-зирани инфантилни, късни инфантилни, детски, юношескиформи и у възрастните. Клиничните синдроми при неврологични изяви зависят от мястото на натрупване на субстрат и най-често уврежда централната и по-рядко периферната нервнасистема, в някои случаи и мускулите, възможна е и мултиорган -но засягане (сърце, съдове, бъбреци, черен дроб, слезка и др.).

Abstract Background Myotonic Dystrophy is the most common form of muscular dystrophy in adults, affecting an estimated 10 per 100,000 people. It is a multisystemic disorder affecting multiple generations with increasing severity. There are currently no licenced therapies to reverse, slow down or cure its symptoms. In 2009 TREAT-NMD (a global alliance with the mission of improving trial readiness for neuromuscular diseases) and the Marigold Foundation held a workshop of key opinion leaders to agree a minimal dataset for patient registries in myotonic dystrophy. Eight years after this workshop, we surveyed 22 registries collecting information on myotonic dystrophy patients to assess the proliferation and utility the dataset agreed in 2009. These registries represent over 10,000 myotonic dystrophy patients worldwide (Europe, North America, Asia and Oceania). Results The registries use a variety of data collection methods (e.g. online patient surveys or clinician led) and have a variety of budgets (from being run by volunteers to annual budgets over €200,000). All registries collect at least some of the originally agreed data items, and a number of additional items have been suggested in particular items on cognitive impact. Conclusions The community should consider how to maximise this collective resource in future therapeutic programmes.

Амилоидозите са широк спектър от заболявания, дължащи се на промени в белтъчната структура, в резултат на което нормално разтворим тетрамерен белтък след дестабилизация на четвъртичната структура и последващ разпад до свободни мономери образува неразтворими извънклетъчни фибрилни депозити, което води до органна дисфункция. Всички видове амилоид съдържат един основен фибрилен протеин, който определя вида на амилоида, както и по-малки компоненти. Над 20 различни фибрилни протеина, асоциирани с амилоидози са описани при хора, всяка от които има различна клинична картина. Един такъв белтък, който формира човешки амилоидни фибрили, е транстиретина (Ando Y. и сътр. 2005). TTР действа като транспортен белтък за тироксин в плазма. TTР също транспортира ретинол (витамин А) чрез свързването му с ретинол-свързващия протеин. Той циркулира като тетрамер от четири идентични субединици. TTР може да бъде открит в плазмата и ликвора. Синтезира се главно в черния дроб и хориоидния плексус на мозъка и в по-малка степен - в ретината. Генът TTР е локализиран върху дългото рамо на хромозома 18 и съдържа 4 екзона и 3 интрона. Системните амилоидози се означават с главна буква А (за амилоид), следвана от съкращението за химическата същност на фибрилния протеин. Така например, TTР амилоидоза се съкращава ATTР, а амилоидоза при отлагане на леките вериги на имуноглобулините – AЛ (Saraiva M. и сътр., 1984; Connors L. и сътр., 2003; Ando Y. и сътр. 2005). Класифицирането на откритите генетични варианти е от изключително значение за молекулярно-генетичните тестове и тяхната интерпретация. Оценката на патогенността на даден генетичен вариант трябва да се извършва на базата на научни доказателства и според унифицирана номенклатура и правила. Във връзка с това, широко използваните до момента термини мутация и полиморфизъм са заменени с класификация на генетичните варианти, според която се обособяват 5 категории: патогенен, вероятно патогенен, вариант с неясно клинично значение, вероятно непатогенен и непатогенен (Richards S. и сътр., 2015; Nykamp K. И сътр., 2017).

The original version of this article [1] unfortunately included an error to an author’s name. Author Jordi Díaz-Manera was erroneously presented as Jorge Alberto Diaz Manera. The correct author name has been included in the author list of this Correction article.

Congenital cataracts, facial dysmorphism, neuropathy (CCFDN) syndrome is a complex autosomal recessive multisystem disorder. The aim of the current study is to evaluate the degree of cognitive impairment in a cohort of 22 CCFDN patients and its correlation with patients’ age, motor disability, ataxia, and neuroimaging changes. Twenty-two patients with genetically confirmed diagnosis of CCFDN underwent a detailed neurological examination. Verbal and nonverbal intelligence, memory, executive functions, and verbal fluency wеre assessed in all the patients aged 4 to 47 years. Brain magnetic resonance imaging was performed in 20 affected patients. Eighteen affected were classified as having mild intellectual deficit, whereas 4 had borderline intelligence. In all psychometric tests, evaluating different cognitive domains, CCFDN patients had statistically significant lower scores when compared to the healthy control group. All cognitive domains seemed equally affected. The main abnormalities on brain MRI found in 19/20 patients included diffuse cerebral atrophy, enlargement of the lateral ventricles, and focal lesions in the subcortical white matter, different in number and size, consistent with demyelination more pronounced in the older CCFDN patients. The correlation analysis of the structural brain changes and the cognitive impairment found a statistically significant correlation only between the impairment of short-term verbal memory and the MRI changes.