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1. Physiologically Based Modeling of Food Digestion and Intestinal Microbiota: State of the Art and Future Challenges. An INFOGEST Review

Author: Béatrice Laroche, George van Aken, Ahmed Al-Razaz, E. George, Steven Le Feunteun, Matthijs Dekker, Science et Technologie du Lait et de l'Oeuf (STLO), AGROCAMPUS OUEST, Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Essex Pathways, University of Essex, University of Essex, Food Quality and Design Group, Department of Agrotechnology and Food Sciences, Department of Environmental Sciences [Wageningen], Wageningen University and Research [Wageningen] (WUR)-Wageningen University and Research [Wageningen] (WUR), School of Computing and Mathematical Sciences, University of Greenwich, Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Cosun Innovation Center, Royal Cosun, Division of Human Nutrition, Wageningen University, INFOGEST COST Action FA1005 (2011–2015) and the INFOGEST network funded by INRAE for enabling the networking required to write this review.LITERATURE, Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Inria Saclay - Ile de France, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-INSTITUT AGRO Agrocampus Ouest, Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: 0301 basic medicine, Physicochemical Processes, 030109 nutrition & dietetics, Process (engineering), Computer science, digestion, Q1, Diet, Gastrointestinal Microbiome, 03 medical and health sciences, Food Quality and Design, transit, 030104 developmental biology, Digestion (alchemy), Food, in silico, microbiota, Life Science, Humans, gastrointestinal tract, Biochemical engineering, absorption, [SDV.AEN]Life Sciences [q-bio]/Food and Nutrition, VLAG, Food Science
Abstract: This review focuses on modeling methodologies of the gastrointestinal tract during digestion that have adopted a systems-view approach and, more particularly, on physiologically based compartmental models of food digestion and host–diet–microbiota interactions. This type of modeling appears very promising for integrating the complex stream of mechanisms that must be considered and retrieving a full picture of the digestion process from mouth to colon. We may expect these approaches to become more and more accurate in the future and to serve as a useful means of understanding the physicochemical processes occurring in the gastrointestinaltract, interpreting postprandial in vivo data, making relevant predictions, and designing healthier foods. This review intends to provide a scientific and historical background of this field of research, before discussing the future challenges and potential benefits of the establishment of such a model to study and predict food digestion and absorption in humans.
Published: 2021

2. In vitro effects of the endocrine disruptor p,p′DDT on human choriogonadotropin/luteinizing hormone receptor signalling

Author: L. Gourdin, Patrice Rodien, Daniel Henrion, Mohammed Akli Ayoub, Mathilde Munier, Valentine Suteau, Eric Reiter, Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale (MITOVASC), Université d'Angers (UA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Universitaire d'Angers (CHU Angers), PRES Université Nantes Angers Le Mans (UNAM), United Arab Emirates University (UAEU), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), MitoVasc - Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale (MITOVASC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: 0301 basic medicine, endocrine system, medicine.medical_specialty, Allosteric modulator, Endocrine disrupting chemical, [SDV]Life Sciences [q-bio], Health, Toxicology and Mutagenesis, 010501 environmental sciences, Toxicology, 01 natural sciences, DDT, 03 medical and health sciences, Internal medicine, parasitic diseases, medicine, Secretion, HCG/LHR signaling, reproductive and urinary physiology, 0105 earth and related environmental sciences, Chemistry, Chinese hamster ovary cell, luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor, General Medicine, Progesterone secretion, In vitro, 3. Good health, 030104 developmental biology, Endocrinology, Steroidogenesis, Endocrine disruptor, Luteinizing hormone, hormones, hormone substitutes, and hormone antagonists
Abstract: International audience; Dichlorodiphenyltrichloroethane (p,p ' DDT) is an endocrine-disrupting chemical (EDC). Several studies showed an association between p,p ' DDT exposure and reprotoxic effects. We showed that p,p ' DDT was a positive allosteric modulator of human follitropin receptor (FSHR). In contrast, we demonstrated that p,p ' DDT decreased the cyclic AMP (cAMP) production induced by human choriogonadotropin (hCG). This study evaluated further the effects of p,p ' DDT on Gs-, beta-arrestin 2- and steroidogenesis pathways induced by hCG or luteinizing hormone (LH). We used Chinese hamster ovary cells line stably expressing hCG/LHR. The effects of 10-100 mu M p,p ' DDT on cAMP production and on beta-arrestin 2 recruitment were measured using bioluminescence and time-resolved resonance energy transfer technology. The impact of 100 mu M of p,p ' DDT on steroid secretion was analysed in murine Leydig tumor cell line (mLTC-1). In cAMP assays, 100 mu M p,p ' DDT increased the EC50 by more than 300% and reduced the maximum response of the hCG/LHR to hCG and hLH by 30%. This inhibitory effect was also found in human granulosa cells line and in mLTC-1 cells. Likewise, 100 mu M p,p ' DDT decreased the hCG- and hLH-promoted beta-arrestin 2 recruitment down to 14.2 and 26.6%, respectively. Moreover, 100 mu M p,p ' DDT decreased by 30 and 47% the progesterone secretion induced by hCG or hLH, respectively, without affecting testosterone secretion. This negative effect of p,p'DDT was independent of cytotoxicity. p,p ' DDT acted as a negative allosteric modulator of the hCG/LHR signalling. This emphasizes the importance of analyzing all receptor-downstream pathways to fully understand the deleterious effects of EDC on human health.
Published: 2021

3. A Novel Mutation in the FSH Receptor (I423T) Affecting Receptor Activation and Leading to Primary Ovarian Failure

Author: Teresa Zariñán, Rubén Gutiérrez-Sagal, Eduardo Jardón-Valadez, José L. Maravillas-Montero, Alfredo Ulloa-Aguirre, Julio Mayorga, Ma-del-Carmen Cravioto, Iván Martínez-Luis, Eric Reiter, Nancy R. Mejía-Domínguez, Omar G Yacini-Torres, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán - National Institute of Medical Science and Nutrition Salvador Zubiran [Mexico], Universidad Autónoma Metropolitana [Mexico] (UAM), Universidad Autonoma Metropolitana, Unidad Cuajimalpa, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: Adult, Models, Molecular, Threonine, 0301 basic medicine, endocrine system, medicine.medical_specialty, Inactivating mutations, [SDV]Life Sciences [q-bio], Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Receptor expression, Clinical Biochemistry, Mutant, Mutation, Missense, 030209 endocrinology & metabolism, Primary Ovarian Insufficiency, Biology, Biochemistry, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Endocrinology, Loss of Function Mutation, Internal medicine, medicine, Humans, Missense mutation, Family, Cyclic adenosine monophosphate, Isoleucine, Protein kinase A signaling, Follicle-stimulating hormone, Receptor, Amenorrhea, Follicle-stimulating hormone receptor, Biochemistry (medical), Primary ovarian failure, Pedigree, Cell biology, HEK293 Cells, 030104 developmental biology, Amino Acid Substitution, chemistry, Hormone receptor, Receptors, FSH, Female, Follicle Stimulating Hormone, Gonadotropins
Abstract: Context Follicle-stimulating hormone (FSH) plays an essential role in gonadal function. Loss-of-function mutations in the follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) are an infrequent cause of primary ovarian failure. Objective To analyze the molecular physiopathogenesis of a novel mutation in the FSHR identified in a woman with primary ovarian failure, employing in vitro and in silico approaches, and to compare the features of this dysfunctional receptor with those shown by the trafficking-defective D408Y FSHR mutant. Methods Sanger sequencing of the FSHR cDNA was applied to identify the novel mutation. FSH-stimulated cyclic adenosine monophosphate (cAMP) production, ERK1/2 phosphorylation, and desensitization were tested in HEK293 cells. Receptor expression was analyzed by immunoblotting, receptor-binding assays, and flow cytometry. Molecular dynamics simulations were performed to determine the in silico behavior of the mutant FSHRs. Results A novel missense mutation (I423T) in the second transmembrane domain of the FSHR was identified in a woman with normal pubertal development but primary amenorrhea. The I423T mutation slightly impaired plasma membrane expression of the mature form of the receptor and severely impacted on cAMP/protein kinase A signaling but much less on β-arrestin-dependent ERK1/2 phosphorylation. Meanwhile, the D408Y mutation severely affected membrane expression, with most of the FSH receptor located intracellularly, and both signal readouts tested. Molecular dynamics simulations revealed important functional disruptions in both mutant FSHRs, mainly the loss of interhelical connectivity in the D408Y FSHR. Conclusions Concurrently, these data indicate that conformational differences during the inactive and active states account for the distinct expression levels, differential signaling, and phenotypic expression of the I423T and D408Y mutant FSHRs.
Published: 2020

4. Averaging of a stochastic slow-fast model for population dynamics: application to the development of ovarian follicles

Author: Guillaume Ballif, Frédérique Clément, Romain Yvinec, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: [MATH.MATH-PR]Mathematics [math]/Probability [math.PR], Foster-Lyapunov criterion, Applied Mathematics, [SDV]Life Sciences [q-bio], Stochastic coupling techniques, Reproductive biology, Nested algorithm, [MATH]Mathematics [math], Singular perturbations, Continuous time Markov chain
Abstract: Accepté dans SIAM Journal on Applied Mathematics; We analyze a birth, migration and death stochastic process modeling the dynamics of a finite population, in which individuals transit unidirectionally across successive compartments. The model is formulated as a continuous-time Markov chain, whose transition matrix involves multiscale effects; the whole (or part of the) population affects the rates of individual birth, migration and death events. Using the slow-fast property of the model, we prove the existence and uniqueness of the limit model in the framework of stochastic singular perturbations. The derivation of the limit model is based on compactness and coupling arguments. The uniqueness is handled by applying the ergodicity theory and studying a dedicated Poisson equation. The limit model consists of an ordinary-differential equation ruling the dynamics of the first (slow) compartment, coupled with a quasi-stationary distribution in the remaining (fast) compartments, which averages the contribution of the fast component of the Markov chain on the slow one. We illustrate numerically the convergence, and highlight the relevance of dealing with nonlinear event rates for our application in reproductive biology. The numerical simulations involve a simple integration scheme for the deterministic part, coupled with the nested algorithm to sample the quasi-stationary distribution.
Published: 2021

5. A PDMP model of the epithelial cell turn-over in the intestinal crypt including microbiota-derived regulations

Author: Léo Darrigade, Marie Haghebaert, Claire Cherbuy, Simon Labarthe, Beatrice Laroche, Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), MICrobiologie de l'ALImentation au Service de la Santé (MICALIS), AgroParisTech-Université Paris-Saclay-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), from patterns to models in computational biodiversity and biotechnology (PLEIADE), Laboratoire Bordelais de Recherche en Informatique (LaBRI), Université de Bordeaux (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École Nationale Supérieure d'Électronique, Informatique et Radiocommunications de Bordeaux (ENSEIRB)-Université de Bordeaux (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École Nationale Supérieure d'Électronique, Informatique et Radiocommunications de Bordeaux (ENSEIRB)-Inria Bordeaux - Sud-Ouest, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Biodiversité, Gènes & Communautés (BioGeCo), Université de Bordeaux (UB)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Biology, genetics and statistics (BIGS), Inria Nancy - Grand Est, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut Élie Cartan de Lorraine (IECL), Université de Lorraine (UL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Lorraine (UL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Université de Bordeaux (UB)-École Nationale Supérieure d'Électronique, Informatique et Radiocommunications de Bordeaux (ENSEIRB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Bordeaux (UB)-École Nationale Supérieure d'Électronique, Informatique et Radiocommunications de Bordeaux (ENSEIRB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Inria Bordeaux - Sud-Ouest, Marie Haghebaert’s contribution was permitted in part by funding from the European Research Council (ERC) under the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme (Grant agreement ERC-2017-AdG No. 788191 - Homo.symbiosus), Laroche, Béatrice, and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: Mammals, [MATH.MATH-PR] Mathematics [math]/Probability [math.PR], [SDV.BIBS] Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], Applied Mathematics, Microbiota, Morpholines, digestive, oral, and skin physiology, Cell Differentiation, Epithelial Cells, Agricultural and Biological Sciences (miscellaneous), digestive system, Crypt model, [SDV.BIBS]Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], Porous Media Equation, [MATH.MATH-PR]Mathematics [math]/Probability [math.PR], Modeling and Simulation, Host-microbiota interactions, Animals, Humans, Piecewise Deterministic Markov Processes
Abstract: International audience; Human health and physiology is strongly influenced by interactions between human cells and intestinal microbiota in the gut. In mammals, the host-microbiota crosstalk is mainly mediated by regulations at the intestinal crypt level: the epithelial cell turnover in the crypts is directly influenced by metabolites produced by the microbiota. Conversely, the colonocytes maintain hypoxia in the gut, favorable to anaerobic bacteria which dominate the gut microbiota. We constructed an individual-based model of epithelial cells interacting with the microbiota-derived chemicals diffusing in the crypt lumen. This model is formalized as a piecewise deterministic Markov process (PDMP). It accounts for local interactions due to cell contact (among which are mechanical interactions), for cell proliferation, differentiation and extrusion which are regulated spatially or by chemicals concentrations. It also includes chemicals diffusing and reacting with cells. A deterministic approximated model is also introduced for a large population of small cells, expressed as a system of porous media type equations. Both models are extensively studied through numerical exploration. Their biological relevance is thoroughly assessed by recovering bio-markers of an healthy crypt, such as cell population distribution along the crypt or population turn-over rates. Simulation results from the deterministic model are compared to the PMDP model and we take advantage of its lower computational cost to perform a sensitivity analysis by Morris method. We finally use the crypt model to explore butyrate supplementation to enhance recovery after infections by enteric pathogens.
Published: 2021

6. Spatial bias in cAMP generation determines biological responses to PTH type 1 receptor activation

Author: Fei Fang, Karina A. Peña, Wenhan Chang, Shi Liu, Zhiqiang Cheng, Ivet Bahar, Thomas J. Gardella, Saifei Lei, Christian Santa Maria, Samuel H. Gellman, Nicholas Szeto, Alex D. White, Lisa J. Clark, Jean-Pierre Vilardaga, Ieva Sutkeviciute, Kunhong Xiao, Ji Young Lee, Frederic Jean-Alphonse, Chia-Ling Tu, University of Pittsburgh School of Medicine, Pennsylvania Commonwealth System of Higher Education (PCSHE), University of California [San Francisco] (UCSF), University of California, University of Wisconsin-Madison, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Harvard Medical School [Boston] (HMS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: endocrine system, medicine.medical_specialty, 1.1 Normal biological development and functioning, Parathyroid hormone, Biochemistry, [SDV.BDLR.RS]Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology/Sexual reproduction, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Underpinning research, Internal medicine, Receptors, [SDV.BC.IC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Cell Behavior [q-bio.CB], Vitamin D and neurology, medicine, Cyclic AMP, Receptor, Molecular Biology, 030304 developmental biology, G protein-coupled receptor, Spatial bias, 0303 health sciences, Chemistry, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, [SDV.BBM.MN]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular Networks [q-bio.MN], Cell Biology, Endocrinology, Parathyroid Hormone, [SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, Receptors, Parathyroid Hormone, Biochemistry and Cell Biology, Receptor activation, hormones, hormone substitutes, and hormone antagonists, 030217 neurology & neurosurgery, Homeostasis
Abstract: International audience; The parathyroid hormone (PTH) type 1 receptor (PTHR) is a class B G protein–coupled receptor (GPCR) that regulates mineral ion, vitamin D, and bone homeostasis. Activation of the PTHR by PTH induces both transient cell surface and sustained endosomal cAMP production. To address whether the spatial (location) or temporal (duration) dimension of PTHR-induced cAMP encodes distinct biological outcomes, we engineered a biased PTHR ligand (PTH7d) that elicits cAMP production at the plasma membrane but not at endosomes. PTH7d stabilized a unique active PTHR conformation that mediated sustained cAMP signaling at the plasma membrane due to impaired β-arrestin coupling to the receptor. Experiments in cells and mice revealed that sustained cAMP production by cell surface PTHR failed to mimic the pharmacological effects of sustained endosomal cAMP production on the abundance of the rate-limiting hydroxylase catalyzing the formation of active vitamin D, as well as increases in circulating active vitamin D and Ca2+ and in bone formation in mice. Thus, similar amounts of cAMP generated by PTHR for similar lengths of time in different cellular locations, plasma membrane and endosomes, mediate distinct physiological responses. These results unveil subcellular signaling location as a means to achieve specificity in PTHR-mediated biological outcomes and raise the prospect of rational drug design based upon spatiotemporal manipulation of GPCR signaling.
Published: 2021

7. Pharmacological Characterization of Low Molecular Weight Biased Agonists at the Follicle Stimulating Hormone Receptor

Author: De Pascali, Francesco, Ayoub, Mohammed, Benevelli, Riccardo, Sposini, Silvia, Lehoux, Jordan, Gallay, Nathalie, Raynaud, Pauline, Landomiel, Flavie, Jean-Alphonse, Frédéric, Gauthier, Christophe, Pellissier, Lucie P., Crepieux, Pascale, Poupon, Anne, Inoue, Asuka, Joubert, Nicolas, Viaud-Massuard, Marie-Claude, Casarini, Livio, Simoni, Manuela, Hanyaloglu, Aylin, Nataraja, Selva, Yu, Henry, Palmer, Stephen, Yvinec, Romain, Reiter, Eric, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), United Arab Emirates University (UAEU), Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia (UNIMORE), Imperial College London, Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Tohoku University [Sendai], TocopheRx Inc, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia = University of Modena and Reggio Emilia (UNIMORE), Université de Tours (UT), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: QH301-705.5, Operational model, Allosteric ligands, [SDV.BDLR]Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology, allosteric ligands, beta-Arrestin 2, Article, GTP-Binding Protein alpha Subunits, Chemistry, Kinetics, Biased signaling, HEK293 Cells, FSHR, system bias, [SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, Cyclic AMP, Humans, Receptors, FSH, Biology (General), Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases, QD1-999, operational model, System bias, biased signaling
Abstract: International audience; Follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) plays a key role in reproduction through the activation of multiple signaling pathways. Low molecular weight (LMW) ligands composed of biased agonist properties are highly valuable tools to decipher complex signaling mechanisms as they allow selective activation of discrete signaling cascades. However, available LMW FSHR ligands have not been fully characterized yet. In this context, we explored the pharmacological diversity of three benzamide and two thiazolidinone derivatives compared to FSH. Concentration/activity curves were generated for Gαs, Gαq, Gαi, β-arrestin 2 recruitment, and cAMP production, using BRET assays in living cells. ERK phosphorylation was analyzed by Western blotting, and CRE-dependent transcription was assessed using a luciferase reporter assay. All assays were done in either wild-type, Gαs or β-arrestin 1/2 CRISPR knockout HEK293 cells. Bias factors were calculated for each pair of read-outs by using the operational model. Our results show that each ligand presented a discrete pharmacological efficacy compared to FSH, ranging from super-agonist for β-arrestin 2 recruitment to pure Gαs bias. Interestingly, LMW ligands generated kinetic profiles distinct from FSH (i.e., faster, slower or transient, depending on the ligand) and correlated with CRE-dependent transcription. In addition, clear system biases were observed in cells depleted of either Gαs or β-arrestin genes. Such LMW properties are useful pharmacological tools to better dissect the multiple signaling pathways activated by FSHR and assess their relative contributions at the cellular and physio-pathological levels
Published: 2021

8. Single seed microbiota: assembly and transmission from parent plant to seedling

Author: Matthieu Barret, Martial Briand, Laroche B, Brice Marolleau, Coralie Marais, Anne Préveaux, Marie Simonin, Guillaume Chesneau, Institut de Recherche en Horticulture et Semences (IRHS), Université d'Angers (UA)-AGROCAMPUS OUEST, Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), ANR-17-CE20-0009,SEEDS,SuccEssion des Ensembles microbiens lors du Développement des Semences(2017), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Université d'Angers (UA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-INSTITUT AGRO Agrocampus Ouest, Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro)-Institut national d'enseignement supérieur pour l'agriculture, l'alimentation et l'environnement (Institut Agro), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Université d'Angers (UA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Agro Rennes Angers, and ANR-20-PCPA-0009,SUCSEED,Stop the Use of pestiCides in seeds(2020)
Subjects: [SDV]Life Sciences [q-bio], Ecological succession, Microbiology, law.invention, seedling transmission, Crop, 03 medical and health sciences, law, Abundance (ecology), Virology, Botany, microbiota, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, biology, 030306 microbiology, fungi, food and beverages, biology.organism_classification, Plant development, Transmission (mechanics), Taxon, Seedling, community assembly, neutral models, selection, seed
Abstract: The datasets supporting the conclusions of this article are available in the European Nucleotide Archive under the accession number PRJEB45079.; International audience; The seed acts as the primary inoculum source for the plant microbiota. Understanding the processes involved in its assembly and dynamics during germination and seedling emergence has the potential to allow for the improvement of crop establishment. Changes in the bacterial community structure were tracked in 1,000 individual seeds that were collected throughout seed developments of beans and radishes. Seeds were associated with a dominant bacterial taxon that represented more than 75% of all reads. The identity of this taxon was highly variable between the plants and within the seeds of the same plant. We identified selection as the main ecological process governing the succession of dominant taxa during seed filling and maturation. In a second step, we evaluated the seedling transmission of seed-borne taxa in 160 individual plants. While the initial bacterial abundance on seeds was not a good predictor of seedling transmission, the identities of the seed-borne taxa modified the phenotypes of seedlings. Overall, this work revealed that individual seeds are colonized by a few bacterial taxa of highly variable identity, which appears to be important for the early stages of plant development.
Published: 2021

9. Input/output reduced model of a damped nonlinear beam based on Volterra series and modal decomposition with convergence results

Author: Béatrice Laroche, Thomas Hélie, Sciences et Technologies de la Musique et du Son (STMS), Institut de Recherche et Coordination Acoustique/Musique (IRCAM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Systèmes et Signaux Sonores : Audio/Acoustique, instruMents (S3AM), Institut de Recherche et Coordination Acoustique/Musique (IRCAM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: Truncation, Volterra series, Aerospace Engineering, Ocean Engineering, 01 natural sciences, Approximation error, [INFO.INFO-AU]Computer Science [cs]/Automatic Control Engineering, 0103 physical sciences, Convergence (routing), Nonlinear systems, Applied mathematics, [MATH.MATH-AP]Mathematics [math]/Analysis of PDEs [math.AP], Electrical and Electronic Engineering, 010301 acoustics, Mathematics, Model order reduction, Partial differential equation, Applied Mathematics, Mechanical Engineering, Linear system, [SPI.MECA.VIBR]Engineering Sciences [physics]/Mechanics [physics.med-ph]/Vibrations [physics.class-ph], Beam, Nonlinear system, Error bounds, Control and Systems Engineering, Modal truncation, Convergence
Abstract: International audience; This paper addresses the model reduction and the simulation of a damped Euler-Bernoulli-von Karman pinned beam excited by a distributed force. This nonlinear problem is formulated as a PDE and reformulated as a well-posed state-space system. The model order reduction and simulation are derived by combining two approaches: a Volterra series expansion and truncation and a pseudo-modal truncation defined from the eigenbasis of the linearized problem. The interest of this approach lies in the large class of input waveshapes that can be considered and in the simplicity of the simulation structure. This structure only involves cascades of finite-dimensional decoupled linear systems and multilinear functions. Closed-form bounds depending on the model coefficients and the truncation orders are provided for the Volterra convergence domain and the approximation error. These theoretical results are generalized to a large class of nonlinear models, and refinement of bounds are also proposed for a large sub-class. Numerical experiments confirm that the beam model is well approximated by the very first Volterra terms inside the convergence domain.
Published: 2021

10. 16S rRNA microbial community analysis and relationship with Salmonella Super shedder status in pigs

Author: Cordoni, Guido, Horton, Daniel, Kerouanton, Annaëlle, Denis, Martine, Velge, Philippe, Kempf, Florent, Laroche, Béatrice, Brown, Holly, Kazakov, Dimitar, La Ragione, Roberto M, University of Surrey (UNIS), Laboratoire de Ploufragan-Plouzané-Niort [ANSES], Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (ANSES), Infectiologie et Santé Publique (UMR ISP), Université de Tours-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Cardiff University, Department of Computer Science [York], University of York [York, UK], This project received funding from the European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme under Grant Agreement No 773830, European Project: 773830, H2020-SFS-2017-1 ,One Health EJP(2018), Université de Tours (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Chanteloup, Nathalie Katy, and Promoting One Health in Europe through joint actions on foodborne zoonoses, antimicrobial resistance and emerging microbiological hazards. - One Health EJP - - H2020-SFS-2017-1 2018-01-01 - 2022-12-31 - 773830 - VALID
Subjects: Pig, [SDV.MP]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology, Salmonella, microbiota, [SDV.MP] Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: International audience
Published: 2021

11. Reduced FSH and LH action:implications for medically assisted reproduction

Author: Pascale Crépieux, Aylin C. Hanyaloglu, Nick Raine-Fenning, Monica Lispi, Alessandro Conforti, S Kol, D Chuderland, V Rochira, C. Alviggi, Ernesto Bosch, Peter Humaidan, Manuela Simoni, Thomas D'Hooghe, Instituo Valenciano de Infertilitad (IVI), University of Naples Federico II = Università degli studi di Napoli Federico II, Merck KGaA [Darmstadt, Germany], Merck & Co. Inc, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia = University of Modena and Reggio Emilia (UNIMORE), Imperial College London, University of Nottingham, UK (UON), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Elisha Hospital, Azienda Ospedaleria Universitaria di Modena, Catholic University of Leuven - Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven), Yale University [New Haven], Aarhus University [Aarhus], Bosch, E, Alviggi, C, Lispi, M, Conforti, A, Hanyaloglu, A C, Chuderland, D, Simoni, M, Raine-Fenning, N, Crépieux, P, Kol, S, Rochira, V, D'Hooghe, T, Humaidan, P, University of Naples Federico II, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia (UNIMORE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: LH, LH / FSH / gonadotropins / LH and FSH deficiency / polymorphisms / recombinant LH / recombinant FSH / hypo-response / ovarian stimulation, Estradiol, Female, Gonadotropins, Humans, Luteinizing Hormone, Reproduction, Follicle Stimulating Hormone, Gonadotropin-Releasing Hormone, Gonadotropin-releasing hormone, recombinant FSH, Follicle-stimulating hormone, 0302 clinical medicine, FSH, media_common, 0303 health sciences, 030219 obstetrics & reproductive medicine, Recombinant LH, Rehabilitation, Obstetrics and Gynecology, [SDV.MHEP.EM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Endocrinology and metabolism, ovarian stimulation, medicine.anatomical_structure, Ovarian stimulation, Gonadotropin, Luteinizing hormone, hormones, hormone substitutes, and hormone antagonists, Recombinant FSH, medicine.medical_specialty, endocrine system, medicine.drug_class, media_common.quotation_subject, Mini Review, Biology, [SDV.BDLR.RS]Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology/Sexual reproduction, 03 medical and health sciences, Anterior pituitary, Hypogonadotropic hypogonadism, Internal medicine, medicine, recombinant LH, Ovarian follicle, Ovulation, 030304 developmental biology, hypo-response, Hypo-response, LH and FSH deficiency, medicine.disease, AcademicSubjects/MED00905, Endocrinology, Reproductive Medicine, polymorphisms, Polymorphisms
Abstract: Luteinizing hormone (LH) and follicle-stimulating hormone (FSH) play complementary roles in follicle development and ovulation via a complex interaction in the hypothalamus, anterior pituitary gland, reproductive organs, and oocytes. Impairment of the production or action of gonadotropins causes relative or absolute LH and FSH deficiency that compromises gametogenesis and gonadal steroid production, thereby reducing fertility. In women, LH and FSH deficiency is a spectrum of conditions with different functional or organic causes that are characterized by low or normal gonadotropin levels and low oestradiol levels. While the causes and effects of reduced LH and FSH production are very well known, the notion of reduced action has received less attention by researchers. Recent evidence shows that molecular characteristics, signalling as well as ageing, and some polymorphisms negatively affect gonadotropin action. These findings have important clinical implications, in particular for medically assisted reproduction in which diminished action determined by the afore-mentioned factors, combined with reduced endogenous gonadotropin production caused by GnRH analogue protocols, may lead to resistance to gonadotropins and, thus, to an unexpected hypo-response to ovarian stimulation. Indeed, the importance of LH and FSH action has been highlighted by the International Committee for Monitoring Assisted Reproduction Technologies (ICMART) in their definition of hypogonadotropic hypogonadism as gonadal failure associated with reduced gametogenesis and gonadal steroid production due to reduced gonadotropin production or action. The aim of this review is to provide an overview of determinants of reduced FSH and LH action that are associated with a reduced response to ovarian stimulation. ispartof: HUMAN REPRODUCTION vol:36 issue:6 pages:1469-1480 ispartof: location:England status: published
Published: 2021

12. Modelling the growth of Staphylococcus aureus on cooked broccoli under isothermal conditions

Author: Patrícia da Silva Malheiros, Béatrice Laroche, Eduardo Cesar Tondo, Caroline Isabel Kothe, MICrobiologie de l'ALImentation au Service de la Santé (MICALIS), AgroParisTech-Université Paris-Saclay-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut de Ciencia i Tecnologia Ambientals (ICTA), Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Universidade Federal do Rio Grande do Sul [Porto Alegre] (UFRGS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: Staphylococcus aureus, Temperature function, Colony Count, Microbial, Brassica, Vegetable, medicine.disease_cause, Microbiology, Isothermal process, Food safety, 03 medical and health sciences, Vegetables, Linear regression, Media Technology, medicine, Food microbiology, Food service, Growth rate, Food science, 030304 developmental biology, 2. Zero hunger, 0303 health sciences, 030306 microbiology, Chemistry, Pathogen, Predictive modelling, Temperature, food and beverages, Bayes Theorem, [SDV.MP.BAC]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Bacteriology, [INFO.INFO-MO]Computer Science [cs]/Modeling and Simulation, Markov Chains, Food Microbiology - Short Communication, Food Microbiology, Monte Carlo Method
Abstract: International audience; In this study, we developed predictive models describing the growth of Staphylococcus aureus on cooked broccoli florets. A pool of 3.5 log CFU/g of five S. aureus strains were inoculated on 10 g broccoli portions. The samples were then stored at 10, 20, 30 and 37 degrees C, and colonies were enumerated at different time intervals. Baranyi and Roberts model was fitted to the data using a Bayesian Adaptive Markov Chain Monte Carlo for estimation of the growth parameters. S. aureus showed low growth at 10 degrees C on broccoli samples and at 20-37 degrees C interval, Baranyi and Roberts model fitted well to the experimental data (R-2>0.97). Estimated growth parameters were correlated with the possibility of toxin production and indicate the potential presence of these biological hazards on contaminated broccoli after heat treatment. Additionally, linear regression was performed for growth rate as storage temperature function. This secondary model followed a linear tendency with R-2=0.997 and was compared with two tertiary models (ComBase Predictor and Pathogen Modeling Program) and literature data, demonstrating similar growth rate values of both. These results can be helpful for food services and managers to establish food safety standards for S. aureus growth on cooked broccoli.
Published: 2021

13. β-arrestins and endocrine-related GPCRs

Author: Pascale Crépieux, Shifa Tahir, Eric Reiter, Gilles Bruneau, Romain Yvinec, Frederic Jean-Alphonse, Pauline Raynaud, Francesco De Pascali, Véronique Bozon, Lucie P. Pellissier, Anne Poupon, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: 0303 health sciences, media_common.quotation_subject, [SDV]Life Sciences [q-bio], β-Arrestin, Biology, Signaling, Hormones, 03 medical and health sciences, Transduction (genetics), 0302 clinical medicine, GPCR, Endocrinology, Structural biology, Heterotrimeric G protein, Endocrine system, Internalization, Receptor, Neuroscience, 030217 neurology & neurosurgery, Intracellular, 030304 developmental biology, media_common, G protein-coupled receptor
Abstract: International audience; G protein-coupled receptors (GPCRs) allow target cells to respond to a wide array of hormones. Mounting evidences point to GPCRs being functionally coupled to multiple transduction mechanisms, some of them not involving heterotrimeric G proteins. Among these emerging mechanisms, it has been well established that β-arrestins recruited to active GPCRs control not only their desensitization and internalization, but also assemble and activate signaling modules in different intracellular compartments. Importantly, β-arrestin-dependent transduction applies to most GPCRs, including those involved in endocrine mechanisms. This concept, in conjunction with remarkable advances made over the last decade in structural biology and biophysics of GPCRs, supports the notion of ligand-selective signaling also known as pharmacological bias. In this chapter, we review the role of β-arrestin recruitment in the signaling and trafficking of endocrine-related GPCRs. We also focus on biased ligands capable of selectively activating intracellular pathways downstream of endocrine-related GPCRs and discuss their potential therapeutic applications.
Published: 2021

14. The follicle-stimulating hormone signaling network in gonadal cells

Author: Laurine Gagniac, Nathalie Gallay, Romain Yvinec, Pascale Crépieux, Frédérique Clément, Florian Guillou, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours, ERL 7001 LNOx (Leukemic Niche & redOx metabolism / Niche leucémique et métabolisme redOx) (LNOx), Université de Tours-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), Alfredo Ulloa-Aguirre, Ya-Xiong Tao, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université de Tours (UT), Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Microenvironnement des niches tumorales (CNRS GDR 3697 Micronit ), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), and Université de Tours (UT)-Université de Tours (UT)
Subjects: endocrine system, Granulosa cell- spermatogenesis, Granulosa cell, [SDV.BC.BC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Subcellular Processes [q-bio.SC], Biology, 03 medical and health sciences, Paracrine signalling, Follicle-stimulating hormone, Signaling network, medicine, Ovarian follicle, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, 030302 biochemistry & molecular biology, [SDV.BDLR]Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology, Sertoli cell, [SDV.BIBS]Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], Cell biology, Gene regulation, Folliculogenesis, medicine.anatomical_structure, Hormone receptor, Luteinizing hormone, Follicle-stimulating hormone receptor, hormones, hormone substitutes, and hormone antagonists, Hormone
Abstract: Chapitre 20; International audience; FSH (follicle-stimulating hormone) is a master endocrine regulator of somatic cells of the gonads that support gametogenesis. In the male, FSH dictates the Sertoli cell proliferation rate prior to puberty, then maintains their main biological roles as nurturing cells and physical support to spermatogenesis throughout life. In the female, FSH is instrumental in processing the terminal differentiation phase of folliculogenesis that progressively drives the ovarian follicle to ovulation. The biological function of FSH is transduced by a membrane receptor, the FSH receptor (FSHR). Deciphering the molecular bases of the developmental switch in FSH biological activities is required to gain insights into FSH-induced signaling pathways. This quest has led to the identification of a complex interconnected signaling network affected by testicular paracrine factors, implying not only protein post-translational modifications but also regulation by microRNA and chromatin remodeling. In the female, the emphasis is now placed on deciphering the complex functional relationships between the LHCGR (luteinizing hormone/choriogonadotropin hormone receptor) and the FSHR that trigger intertwined signaling networks in the same granulosa cell type. Breakthroughs in the organization and dynamic functioning of the FSH-induced signaling network are expected to identifying novel regulatory processes and therapeutic strategies for infertilities and contraception.
Published: 2021

15. Editorial: G protein–coupled receptors: From molecules to medicine

Author: Aylin C. Hanyaloglu, Eric Reiter, Imperial College London, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: 0303 health sciences, Chemistry, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, [SDV]Life Sciences [q-bio], 030209 endocrinology & metabolism, G protein Coupled Receptor, 03 medical and health sciences, Récepteur couplé aux protéines G, 0302 clinical medicine, Biophysics, Molecule, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, 030304 developmental biology, G protein-coupled receptor
Abstract: International audience
Published: 2021

16. Receptors | Thyroid-Stimulating Hormone/Luteinizing Hormone/Follicle-Stimulating Hormone Receptors

Author: Combarnous, Yves, Crépieux, Pascale, Reiter, Eric, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: LH, Gonadotropin, Thyroid, endocrine system, 0303 health sciences, TSH, [SDV]Life Sciences [q-bio], Lutropin, Ovary, Thyrotropin, Follitropin, TSHR, 03 medical and health sciences, Thyrotropin receptor autoantibodies TRAbs, 0302 clinical medicine, FSHR, 030220 oncology & carcinogenesis, FSH, LHCGR, Glycoprotein hormone, G protein-coupled receptor, Testes, hormones, hormone substitutes, and hormone antagonists, 030304 developmental biology
Abstract: International audience; The thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR), luteinizing hormone receptor (LHCGR), and follicle-stimulating hormone receptor (FSHR) are collectively referred to as the glycoprotein hormone receptors because they bind structurally similar glycoprotein hormones. The glycoprotein hormones consist of the pituitary thyroid-stimulating hormone (thyrotropin, TSH), luteinizing hormone (lutropin, LH), and follicle-stimulating hormone (follitropin, FSH) as well as the chorionic gonadotropin (choriogonadotropin, CG) placental hormone. The glycoprotein hormones are each composed of two dissimilar subunits (α and β) that are noncovalently associated. Within a given species, the α-subunit is identical and the β-subunits are distinct but homologous. Due to the largely similar nature of LHβ and CGβ, the LHCGR binds either LH or CG. The binding specificity of LH/CG to the LHCGR, FSH to the FSHR, and TSH to the TSHR is fairly strict. However, in some cases, extremely high levels of hormone can cause activation of the inappropriate receptor. Because the LHCGR and FSHR are localized primarily to the gonads, these two receptors are also referred to as the gonadotropin receptors. The glycoprotein hormone receptors belong to the family A (rhodopsin-like) of G protein-coupled receptors (GPCRs). However, they share the relatively unique feature of having a large extracellular domain that mediates high affinity binding of the hormone. In spite of their different physiological roles, the glycoprotein hormone receptors share a similar structural organization and mechanism of action.
Published: 2021

17. Mécanismes d’action et rôles multiples des beta-arrestines dans la biologie des récepteurs couplés aux protéines G

Author: Reiter, Eric, Reiter, Eric, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: [SDV] Life Sciences [q-bio], [SDV]Life Sciences [q-bio], General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: La stimulation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) induit des réponses biologiques à un large éventail de signaux extracellulaires. Les protéines G hétérotrimériques, qui sont recrutées aux RCPG actifs, conduisent à la génération de divers seconds messagers diffusibles. En plus des protéines G, seules deux familles de protéines présentent également la caractéristique remarquable de reconnaître la conformation active de la majorité des RCPG et de s’y lier : les kinases spécifiques des RCPG (GRK) et les β-arrestines. Ces deux familles de protéines ont initialement été identifiées en tant qu’acteurs clefs de la désensibilisation de l’activation des protéines G par les RCPG. Au fil des années, les β-arrestines ont été impliquées dans un nombre croissant d’interactions avec des protéines non réceptrices, élargissant le panel des fonctions cellulaires dans lesquelles elles sont impliquées. Il est maintenant bien établi que les β-arrestines, en échafaudant et en recrutant des complexes protéiques de manière dépendante de l’agoniste, régulent directement le trafic et la signalisation des RCPG. Des avancées remarquables ont été réalisées au cours des dernières années qui ont permis i) d’identifier des ligands biaisés capables, en stabilisant des conformations particulières d’un nombre croissant de RCPG, d’activer ou de bloquer l’action des β-arrestines indépendamment de celle des protéines G, certains de ces ligands présentant un intérêt thérapeutique ; ii) de mettre en évidence le rôle des β-arrestines dans la compartimentalisation de la signalisation des RCPG au sein de la cellule, en particulier depuis les endosomes, et, iii) de comprendre les détails moléculaires de leur interaction avec les RCPG et de leur activation grâce à des approches structurales et biophysiques.
Published: 2021

18. Confocal and TIRF microscopy based approaches to visualize arrestin trafficking in living cells

Author: Silvia Sposini, Frederic Jean-Alphonse, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Imperial College London, Interdisciplinary Institute for Neuroscience [Bordeaux] (IINS), Université de Bordeaux (UB)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: Fluorescence-lifetime imaging microscopy, genetic structures, Endosome, Confocal, media_common.quotation_subject, Endosomes, Biology, law.invention, [SDV.BDLR.RS]Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology/Sexual reproduction, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, GPCR, Confocal microscopy, law, [SDV.BC.IC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Cell Behavior [q-bio.CB], Arrestin, Internalization, 030304 developmental biology, media_common, G protein-coupled receptor, 0303 health sciences, Trafficking, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, [SDV.BBM.MN]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular Networks [q-bio.MN], Subcellular localization, Cell biology, [SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, sense organs, 030217 neurology & neurosurgery, TIRF microscopy
Abstract: Chapitre 8; International audience; Arrestins are key proteins that serve as versatile scaffolds to control and mediate G protein coupled receptors (GPCR) activity. Arrestin control of GPCR functions involves their recruitment from the cytosol to plasma membrane-localized GPCRs and to endosomal compartments, where they mediate internalization, sorting and signaling of GPCRs. Several methods can be used to monitor trafficking of arrestins; however, live fluorescence imaging remains the method of choice to both assess arrestin recruitment to ligand-activated receptors and to monitor its dynamic subcellular localization. Here, we present two approaches based on Total Internal Fluorescence (TIRF) microscopy and confocal microscopy to visualize arrestin trafficking in live cells in real time and to assess their co-localization with the GPCR of interest and their localization at specific subcellular locations.
Published: 2021

19. Mathematical modeling of ovarian follicle development : A population dynamics viewpoint

Author: Frédérique Clément, D. Monniaux, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Inria Saclay - Ile de France, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: 0301 basic medicine, Population dynamics, Somatic cell, Cell kinetics, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, media_common.quotation_subject, [SDV]Life Sciences [q-bio], Population, Morphogenesis, 030209 endocrinology & metabolism, Ovary, Biology, 03 medical and health sciences, Follicle, 0302 clinical medicine, medicine, Ovarian follicle, education, Ovulation, media_common, education.field_of_study, Multiscale models, Regression models, Ovarian follicles, Oocyte, Cell biology, 030104 developmental biology, medicine.anatomical_structure, Structured populations, Cell fate
Abstract: International audience; Among endocrine organs, ovaries are unique because their function is supported by an ever-changing number of histological entities, the ovarian follicles, which are themselves subject to asynchronous development from their formation up to ovulation. Follicle development combines finely controlled processes of cell dynamics with original morphogenesis steps. Understanding the dynamics of follicle populations, on the whole ovary level, and the coupled dynamics of the oocyte and somatic cells, on the follicle level, is crucial to understand ovarian physiology and ovarian aging. Mathematical modeling studies combined with proper experimental approaches can be particularly helpful for gaining insight into follicle dynamics on different scales.
Published: 2021

20. Accurate determination of epitope for antibodies with unknown 3D structures

Author: Astrid Musnier, Yann Jullian, Shifa Tahir, Gilles Bruneau, Pascale Crépieux, Zakaria Omahdi, Thomas Bourquard, Yannick Corde, Eric Reiter, Laetitia Mathias, Anne Poupon, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), MAbSilico SAS, Fédération CaSciModOT (CaSciModOT), Université de Tours (UT), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria), ANR-10-LABX-0053,MAbImprove,Optimization of therapeutic monoclonal antibodies development Better antibodies, better developed AND better used(2010), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université de Tours, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: Protein Conformation, Immunology, Epitope mapping, epitope binning, Computational biology, Antibodies, Monoclonal, Humanized, Immunoglobulin light chain, [SDV.IMM.II]Life Sciences [q-bio]/Immunology/Innate immunity, Epitope, Epitopes, Structure-Activity Relationship, 03 medical and health sciences, Antibody-antigen docking Antibody, Report, Interleukin-4 receptor, Epitope binning, Humans, Immunology and Allergy, Homology modeling, Antigens, Antibody, 030304 developmental biology, 0303 health sciences, biology, [SDV.BBM.BS]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Structural Biology [q-bio.BM], Chemistry, 030302 biochemistry & molecular biology, Interleukin-4 Receptor alpha Subunit, Antibody modeling, bioinformatics, artificial intelligence, [SDV.BIBS]Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], 3. Good health, ErbB Receptors, Molecular Docking Simulation, HEK293 Cells, [SDV.IMM.IA]Life Sciences [q-bio]/Immunology/Adaptive immunology, Docking (molecular), Mutation, Molecular docking, biology.protein, Binding Sites, Antibody, dupilimumab, MAbTope, Protein Binding
Abstract: MAbTope is a docking-based method for the determination of epitopes. It has been used to successfully determine the epitopes of antibodies with known 3D structures. However, during the antibody discovery process, this structural information is rarely available. Although we already have evidence that homology models of antibodies could be used instead of their 3D structure, the choice of the template, the methodology for homology modeling and the resulting performance still have to be clarified. Here, we show that MAbTope has the same performance when working with homology models of the antibodies as compared to crystallographic structures. Moreover, we show that even low-quality models can be used. We applied MAbTope to determine the epitope of dupilumab, an anti- interleukin 4 receptor alpha subunit therapeutic antibody of unknown 3D structure, that we validated experimentally. Finally, we show how the MAbTope-determined epitopes for a series of antibodies targeting the same protein can be used to predict competitions, and demonstrate the accuracy with an experimentally validated example. 3D: three-dimensionalRMSD: root mean square deviationCDR: complementary-determining regionCPU: central processing unitsVH: heavy chain variable regionVL: light chain variable regionscFv: single-chain variable fragmentsVHH: single-chain antibody variable regionIL4Rα: Interleukin 4 receptor alpha chainSPR: surface plasmon resonancePDB: protein data bankHEK293: Human embryonic kidney 293 cellsEDTA: Ethylenediaminetetraacetic acidFBS: Fetal bovine serumANOVA: Analysis of varianceEGFR: Epidermal growth factor receptorPE: PhycoerythrinAPC: AllophycocyaninFSC: forward scatterSSC: side scatterWT: wild type Keywords: MAbTope, Epitope Mapping, Molecular docking, Antibody modeling, Antibody-antigen docking
Published: 2021

21. Exploring epitope and functional diversity of anti-SARS-CoV2 antibodies using AI-based methods

Author: Hervé Watier, Nicolas Poirier, Anne Poupon, Christophe Dumet, Philippe Rivière, Astrid Musnier, Yann Jullian, Thomas Bourquard, MAbSilico SAS, VisionsCarto, OSE Immunotherapeutics [Nantes], Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université de Tours (UT), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: 0303 health sciences, biology, Computer science, medicine.drug_class, biologie computationnelle, Passive Immunotherapy, [SDV]Life Sciences [q-bio], Computational biology, Experimental validation, Monoclonal antibody, [SDV.BIBS]Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], Epitope, 3. Good health, 03 medical and health sciences, Functional diversity, 0302 clinical medicine, Antibody response, medicine, biology.protein, In patient, Antibody, 030217 neurology & neurosurgery, 030304 developmental biology
Abstract: SummarySince the beginning of the COVID19 pandemics, an unprecedented research effort has been conducted to analyze the antibody responses in patients, and many trials based on passive immunotherapy — notably monoclonal antibodies — are ongoing. Twenty-one antibodies have entered clinical trials, 6 having reached phase 2/3, phase 3 or having received emergency authorization. These represent only the tip of the iceberg, since many more antibodies have been discovered and represent opportunities either for diagnosis purposes or as drug candidates. The main problem facing laboratories willing to develop such antibodies is the huge task of analyzing them and choosing the best candidate for exhaustive experimental validation. In this work we show how artificial intelligence-based methods can help in analyzing large sets of antibodies in order to determine in a few hours the best candidates in few hours. The MAbCluster method, which only requires knowledge of the amino acid sequences of the antibodies, allows to group the antibodies having the same epitope, considering only their amino acid sequences and their 3D structures (actual or predicted), and to infer some of their functional properties. We then use MAbTope to predict the epitopes for all antibodies for which they are not already known. This allows an exhaustive comparison of the available epitopes, but also gives a synthetic view of the possible combinations. Finally, we show how these results can be used to predict which antibodies might be affected by the different mutations arising in the circulating strains of the virus, such as the N501Y mutation that has started to spread in Great-Britain.
Published: 2020

22. Quelques contributions à l’étude de modèles de dynamique de populations et de coagulation-fragmentation

Author: Yvinec, Romain, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université de Tours, Florent Malrieu, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Inria Saclay - Ile de France, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Yvinec, Romain
Subjects: [MATH.MATH-PR] Mathematics [math]/Probability [math.PR], [SDV.BIBS] Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], Dynamique de populations structurées, Modélisation de la folliculogenèse ovarienne, [SDV.BIBS]Life Sciences [q-bio]/Quantitative Methods [q-bio.QM], Slow-fast problem, problème lent-rapide, [MATH.MATH-PR]Mathematics [math]/Probability [math.PR], Ovarian folliculogenesis modelling, Structured population dynamics, [MATH.MATH-AP]Mathematics [math]/Analysis of PDEs [math.AP], [MATH.MATH-AP] Mathematics [math]/Analysis of PDEs [math.AP], Becker-Döring model, Modèle de Becker-Döring
Published: 2020

23. Dynamical modeling of reaction networksMathematics of system biology

Author: Yvinec, Romain, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Inria Saclay - Ile de France, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), and Yvinec, Romain
Subjects: [MATH.MATH-PR]Mathematics [math]/Probability [math.PR], [MATH.MATH-PR] Mathematics [math]/Probability [math.PR], ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: International audience
Published: 2020

24. Characterization of New Monoclonal PF4-Specific Antibodies as Useful Tools for Studies on Typical and Autoimmune Heparin-Induced Thrombocytopenia

Author: Noémie Charuel, Caroline Vayne, Anne Poupon, Thi-Huong Nguyen, Andreas Greinacher, Claire Pouplard, Yves Gruel, Jérôme Rollin, Nicole Normann, Groupe innovation et ciblage cellulaire (GICC), EA 7501 [2018-...] (GICC EA 7501), Université de Tours (UT), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Universität Greifswald - University of Greifswald, Institute for Bioprocessing and Analytical Measurement Techniques, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), MAbSilico SAS, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université de Tours, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU TOURS), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Inria Saclay - Ile de France, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: thrombocytopneia, biologie computationnelle, [SDV]Life Sciences [q-bio], Mice, Transgenic, 030204 cardiovascular system & hematology, Platelet Factor 4, Immunoglobulin G, 03 medical and health sciences, Mice, 0302 clinical medicine, Heparin-induced thrombocytopenia, medicine, Animals, Humans, Platelet activation, 030304 developmental biology, Autoantibodies, 0303 health sciences, Mice, Inbred BALB C, biology, Chemistry, Heparin, Anticoagulants, Hematology, medicine.disease, Molecular biology, Thrombocytopenia, 3. Good health, Polyclonal antibodies, Monoclonal, biology.protein, Monoclonal antibodies, Antibody, Platelet factor 4, medicine.drug
Abstract: Background Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is typically caused by platelet-activating immunoglobulin G (IgG) antibodies (Abs) against platelet factor 4 (PF4) complexed with heparin (H). Much less frequent “autoimmune” HIT is distinguished from typical HIT by platelet activation without heparin and the presence of both anti-PF4/H and anti-PF4 IgG. We developed three murine monoclonal anti-PF4 Abs with a human Fc-part, 1E12, 1C12, and 2E1, resembling autoimmune HIT Abs. Objectives To characterize 1E12, 1C12, and 2E1 in comparison to the heparin-dependent monoclonal anti-PF4/H Abs 5B9 and KKO, and polyclonal Abs from patients with typical HIT (group-2) and autoimmune HIT (group-3). Methods Interactions of Abs with PF4 and PF4/H were studied by enzyme-linked-immunosorbent assay, single-molecule force spectroscopy, isothermal titration calorimetry, and dynamic light scattering. Serotonin release assay and heparin-induced platelet activation assay were used to assess platelet activation. The binding sites of monoclonal Abs on PF4 were predicted in silico (MAbTope method). Results 1C12, 1E12, and 2E1 displayed higher affinity for PF4/H complexes than 5B9 and KKO, comparable to human group-3 Abs. Only 1C12, 1E12, 2E1, and group-3 Abs formed large complexes with native PF4, and activated platelets without heparin. The predicted binding sites of 1C12, 1E12, and 2E1 on PF4 differed from those of KKO and 5B9, but were close to each other. 2E1 exhibited unique bivalent binding, involving its antigen recognition site to PF4 and charge-dependent interactions with heparin. Conclusion 1C12, 1E12, and 2E1 are tools for studying the pathophysiology of autoimmune HIT. 2E1 provides evidence for a new binding mechanism of HIT Abs.
Published: 2020

25. Allosteric interactions in the parathyroid hormone GPCR–arrestin complex formation

Author: Irene Coin, Vasyl Bondarenko, Pei Tang, Ieva Sutkeviciute, Pemra Doruker, Frederic Jean-Alphonse, Fei Fang, Thore Böttke, Lisa J. Clark, Jean-Pierre Vilardaga, Saifei Lei, Thomas J. Gardella, Alex D. White, Kunhong Xiao, Ji Young Lee, Ivet Bahar, James Krieger, University of Pittsburgh (PITT), Pennsylvania Commonwealth System of Higher Education (PCSHE), Leipzig University, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Massachusetts General Hospital [Boston], Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: Calcium Phosphates, Conformational change, Allosteric regulation, Parathyroid hormone, Molecular Dynamics Simulation, Article, Receptors, G-Protein-Coupled, [SDV.BDLR.RS]Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology/Sexual reproduction, 03 medical and health sciences, [SDV.BC.IC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Cell Behavior [q-bio.CB], Cyclic AMP, Escherichia coli, Arrestin, Humans, Receptor, Molecular Biology, 030304 developmental biology, G protein-coupled receptor, 0303 health sciences, Chemistry, Cryoelectron Microscopy, 030302 biochemistry & molecular biology, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, [SDV.BBM.MN]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular Networks [q-bio.MN], Cell Biology, Ligand (biochemistry), 3. Good health, Transmembrane domain, HEK293 Cells, Parathyroid Hormone, Biophysics, [SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology
Abstract: International audience; Peptide ligands of class B G protein-coupled receptors (GPCRs) act via a two-step binding process, but the essential mechanisms that link their extracellular binding to intracellular receptor–arrestin interactions are not fully understood. Using NMR, crosslinking coupled to mass spectrometry, signaling experiments, and computational approaches on the parathyroid hormone (PTH) type 1 receptor (PTHR), we show that initial binding of the PTH C-terminal part constrains the conformation of the flexible PTH N-terminal signaling epitope before a second binding event occurs. A “hot spot” PTH residue, His9, that inserts into the PTHR transmembrane domain at this second step allosterically engages receptor–arrestin coupling. A conformational change in PTHR intracellular loop 3 permits favorable interactions with β-arrestin’s finger loop. These results unveil structural determinants for PTHR–arrestin complex formation and reveal that the two-step binding mechanism proceeds via cooperative fluctuations between ligand and receptor, which extend to other class B GPCRs.
Published: 2020

26. 4C3 Human Monoclonal Antibody: A Proof of Concept for Non-pathogenic Proteinase 3 Anti-neutrophil Cytoplasmic Antibodies in Granulomatosis With Polyangiitis

Author: Granel, Jérôme, Lemoine, Roxane, Morello, Eric, Gallais, Yann, Mariot, Julie, Drapeau, Marion, Musnier, Astrid, Poupon, Anne, Pugnière, Martine, Seren, Seda, Nouar, Dalila, Gouilleux-Gruart, Valérie, Watier, Herve, Korkmaz, Brice, Hoarau, Cyrille, EA4245 - Transplantation, Immunologie, Inflammation [Tours] (T2i), Université de Tours, Infectiologie et Santé Publique (UMR ISP), Université de Tours-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), MAbSilico SAS, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Centre d’Etude des Pathologies Respiratoires (CEPR), UMR 1100 (CEPR), Université de Tours-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de néphrologie et immunologie clinique [CHRU Tours] (EA4245 UT), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau-Université de Tours, Region Centre-Val-de-Loire (program Ambition Research and Development 'Biopharmaceuticals'), University of Tours, ANR-10-LABX-0053,MAbImprove,Optimization of therapeutic monoclonal antibodies development Better antibodies, better developed AND better used(2010), Université de Tours (UT), Université de Tours (UT)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université de Tours (UT)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Service de néphrologie et immunologie clinique [CHRU Tours], Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours)-Hôpital Bretonneau-Université de Tours (UT), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: Male, Glycosylation, human neutrophils, biologie computationnelle, [SDV]Life Sciences [q-bio], Myeloblastin, Immunology, Antibody Affinity, Proof of Concept Study, Neutrophil Activation, Antibodies, Antineutrophil Cytoplasmic, Cell Line, Epitopes, immune system diseases, Antibody Specificity, Humans, Immunology and Allergy, cardiovascular diseases, skin and connective tissue diseases, Aged, Original Research, B-Lymphocytes, epitope, granulomatosis with polyangiitis, Antibodies, Monoclonal, Middle Aged, respiratory tract diseases, proteinase 3, Case-Control Studies, anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, Female, Binding Sites, Antibody, Biomarkers, Epitope Mapping
Abstract: International audience; Granulomatosis with polyangiitis (GPA) is a severe autoimmune vasculitis associated with the presence of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) mainly targeting proteinase 3 (PR3), a neutrophilic serine proteinase.PR3-ANCA binding to membrane-bound PR3 on neutrophils induce their auto-immune activation responsible for vascular lesions. However, the correlation between PR3-ANCA level and disease activity remains inconsistent, suggesting the existence of non-pathogenic PR3-ANCA. In order to prove their existence, we immortalized B lymphocytes from blood samples of GPA patients in remission having persistent PR3-ANCA to isolate non-activating PR3-ANCA. We obtained for the first time a non-activating human IgG1κanti-PR3 monoclonal antibody (mAb) named 4C3. This new mAb binds soluble PR3 with a high affinity and membrane-bound PR3 on an epitope close to the PR3 hydrophobic patch and in the vicinity of the active site. 4C3 is able to bind FcγRIIA and FcγRIIIB and has a G2F glycosylation profile on asparagine 297. 4C3 did not induce activation of neutrophils and could inhibit human polyclonal PR3-ANCA-induced activation suggesting that 4C3 is non-pathogenic This characteristic relies on the recognized epitope on PR3 rather than to the Fc portion properties. The existence of non-pathogenic PR3-ANCA, which do not activate neutrophils, could explain the persistence of high PR3-ANCA levels in some GPA patients in remission and why PR3-ANCA would not predict relapse. Finally, these results offer promising perspectives particularly regarding the understanding of PR3-ANCA pathogenicity and the development of new diagnostic and therapeutic strategies in GPA
Published: 2020
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27. Direct impact of gonadotropins on glucose uptake and storage in preovulatory granulosa cells: Implications in the pathogenesis of polycystic ovary syndrome

Author: Pascale Crépieux, Anjali Nagendra, M. Gouri Devi, Nidhi Chahal, Anjali Geethadevi, Neena Malhotra, Francesco De Pascali, K. Muralidhar, Ruchi Lakra, Surleen Kaur, Eric Reiter, Rita Singh, Tulsidas G. Shrivastav, University of Delhi, National Institute of Health and Family Welfare Delh [New Delhi] (NIHFW), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Gouri Hospitals [New Delhi], All India Institute of Medical Sciences [New Delhi], Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: 0301 basic medicine, LH, medicine.medical_specialty, endocrine system, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Glucose uptake, [SDV]Life Sciences [q-bio], 030209 endocrinology & metabolism, Carbohydrate metabolism, 03 medical and health sciences, chemistry.chemical_compound, 0302 clinical medicine, Endocrinology, Internal medicine, Follicular phase, FSH, medicine, PCOS, Animals, Humans, Glycogen synthase, IRS-2, Granulosa Cells, biology, Glycogen, Estradiol, Chemistry, Protein phosphatase 1, Metabolism, Luteinizing Hormone, Polycystic ovary, Rats, Disease Models, Animal, 030104 developmental biology, Glucose, HEK293 Cells, biology.protein, Insulin Receptor Substrate Proteins, Female, Follicle Stimulating Hormone, hormones, hormone substitutes, and hormone antagonists, Polycystic Ovary Syndrome
Abstract: International audience; BackgroundPolycystic ovary syndrome (PCOS) is often associated with higher levels of LH, and arrested ovarian follicular growth. The direct impact of high LH on FSH mediated metabolic responses in PCOS patients is not clearly understood.MethodIn order to investigate the impact of FSH and LH on glucose metabolism in preovulatory granulosa cells (GCs), we used [Usingle bond14C]-2 deoxyglucose, D-[Usingle bond14C]-glucose or 2-NBD glucose to analyse glucose uptake and its incorporation into glycogen. To reproduce the high androgenic potential in PCOS patients, we administered hCG both in vitro and in vivo. The role of IRS-2/PI3K/Akt2 pathway was studied after knockdown with specific siRNA. Immunoprecipitation and specific assays were used for the assessment of IRS-2, glycogen synthase and protein phosphatase 1. Furthermore, we examined the in vivo effects of hCG on FSH mediated glycogen increase in normal and PCOS rat model. HEK293 cells co-expressing FSHR and LHR were used to demonstrate glucose uptake and BRET change by FSH and hCGResultsIn normal human and rat granulosa cells, FSH is more potent than hCG in stimulating glucose uptake, however glycogen synthesis was significantly upregulated only by FSH through increase in activity of glycogen synthase via IRS-2/PI3K/Akt2 pathway. On the contrary, an impaired FSH-stimulated glucose uptake and glycogen synthesis in granulosa cells of PCOS-patients indicated a selective defect in FSHR activation. Further, in normal human granulosa cells, and in immature rat model, the impact of hCG on FSH responses was such that it inhibited the FSH-mediated glucose uptake as well as glycogen synthesis through inhibition of FSH-stimulated IRS-2 expression. These findings were further validated in HEK293 cells overexpressing Flag-LHR and HA-FSHR, where high hCG inhibited the FSH-stimulated glucose uptake. Notably, an increased BRET change was observed in HEK293 cells expressing FSHR-Rluc8 and LHR-Venus possibly suggesting increased heteromerization of LHR and FSHR in the presence of both hCG and FSH in comparison to FSH or hCG alone.ConclusionOur findings confirm a selective attenuation of metabolic responses to FSH such as glucose uptake and glycogen synthesis by high activation level of LHR leading to the inhibition of IRS-2 pathway, resulting in depleted glycogen stores and follicular growth arrest in PCOS patients
Published: 2020

28. Quasi-stationary distribution and metastability for the stochastic Becker-D\'oring model

Author: Hingant, Erwan, Yvinec, Romain, Universidad del Bio Bio [Concepción] (UBB), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Inria Saclay - Ile de France, and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: [MATH.MATH-PR]Mathematics [math]/Probability [math.PR], Metastability, 82C26, 60J27, Becker-D&#246ring, Exponential ergodicity, Nucleation, Quasi-stationary distribution, Mathematics - Probability, Mathematical Physics, Phase transition
Abstract: We study a stochastic version of the classical Becker-D\"oring model, a well-known kinetic model for cluster formation that predicts the existence of a long-lived metastable state before a thermodynamically unfavorable nucleation occurs, leading to a phase transition phenomena. This continuous-time Markov chain model has received little attention, compared to its deterministic differential equations counterpart. We show that the stochastic formulation leads to a precise and quantitative description of stochastic nucleation events thanks to an exponentially ergodic quasi-stationary distribution for the process conditionally on nucleation has not yet occurred., Comment: 14 pages
Published: 2020

29. Ovarian follicle morphogenesis

Author: Yvinec, Romain, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Inria Saclay - Ile de France, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Yvinec, Romain
Subjects: [MATH.MATH-PR]Mathematics [math]/Probability [math.PR], [MATH.MATH-PR] Mathematics [math]/Probability [math.PR], ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: International audience
Published: 2020

30. Exploring the Bacterial Impact on Cholesterol Cycle: A Numerical Study

Author: Bourgin, Mélanie, Labarthe, Simon, Kriaa, Aicha, Lhomme, Marie, Gérard, Philippe, Lesnik, Philippe, Laroche, Béatrice, Maguin, Emmanuelle, Rhimi, Moez, MICrobiologie de l'ALImentation au Service de la Santé (MICALIS), AgroParisTech-Université Paris-Saclay-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition = Institute of cardiometabolism and nutrition (ICAN), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), INRA metaprogramme MEM (Modchocycle project), SATT Paris-Saclay Micro-chol project 2016-1211lproject CMCUPHC Utique-Campus France 19G081941786NC, European Project: 609398,EC:FP7:PEOPLE,FP7-PEOPLE-2013-COFUND,AGREENSKILLSPLUS(2014), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Unité de Recherche sur les Maladies Cardiovasculaires, du Métabolisme et de la Nutrition = Research Unit on Cardiovascular and Metabolic Diseases (ICAN), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Institut de Cardiométabolisme et Nutrition = Institute of Cardiometabolism and Nutrition [CHU Pitié Salpêtrière] (IHU ICAN), CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Labarthe, Simon, AgreenSkills+ - AGREENSKILLSPLUS - - EC:FP7:PEOPLE2014-05-05 - 2019-05-04 - 609398 - VALID, Microbiota Interaction with Human and Animal (MIHA), and Université Paris-Saclay, INRAE, AgroParisTech, Micalis Institute
Subjects: [SDV.MHEP.EM] Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Endocrinology and metabolism, Microbiology (medical), ecosystem, [SDV]Life Sciences [q-bio], system biology, [SDV.BA]Life Sciences [q-bio]/Animal biology, microbiome, functional ecology, [SDV.MHEP.EM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Endocrinology and metabolism, Microbiology, [SDV.MP.BAC]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Bacteriology, [INFO.INFO-MO]Computer Science [cs]/Modeling and Simulation, [SDV.MP]Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology, whole body model, population dynamics, cholesterol metabolism, microbiota, lipids (amino acids, peptides, and proteins), [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, [INFO.INFO-MO] Computer Science [cs]/Modeling and Simulation, [SDV.MP.BAC] Life Sciences [q-bio]/Microbiology and Parasitology/Bacteriology, mathematical model, Original Research, holobiont
Abstract: International audience; High blood cholesterol levels are often associated with cardiovascular diseases. Therapeutic strategies, targeting different functions involved in cholesterol transport or synthesis, were developed to control cholesterolemia in human. However, the gut microbiota is also involved in cholesterol regulation by direct biotransformation of luminal cholesterol or conversion of bile salts, opening the way to the design of new strategies to manage cholesterol level. In this report, we developed for the first time a whole-body human model of cholesterol metabolism including the gut microbiota in order to investigate the relative impact of host and microbial pathways. We first used an animal model to investigate the ingested cholesterol distribution in vivo. Then, using in vitro bacterial growth experiments and metabolite measurements, we modeled the population dynamics of bacterial strains in the presence of cholesterol or bile salts, together with their bioconversion function. Next, after correct rescaling to mimic the activity of a complex microbiota, we developed a whole body model of cholesterol metabolism integrating host and microbiota mechanisms. This global model was validated with the animal experiments. Finally, the model was numerically explored to give a further insight into the different flux involved in cholesterol turn-over. According to this model, bacterial pathways appear as an important driver of cholesterol regulation, reinforcing the need for development of novel "bacteria-based" strategies for cholesterol management.
Published: 2020

31. Follicle-Stimulating Hormone (FSH) Action on Spermatogenesis: A Focus on Physiological and Therapeutic Roles

Author: Daniele Santi, Livio Casarini, Giulia Brigante, Vincenzo Rochira, Pascale Crépieux, Eric Reiter, Manuela Simoni, Giorgia Spaggiari, Department of Biomedical, Metabolic and Neural Sciences [Modena], Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia = University of Modena and Reggio Emilia (UNIMORE), Unit of Endocrinology, Department of Medical Specialties, Azienda Ospedaleria Universitaria di Modena-Azienda Ospedaleria Universitaria di Modena, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Ministry of Education, Universities and Research (MIUR), Department of Biomedical, Metabolic and Neural Sciences, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: endocrine system, [SDV]Life Sciences [q-bio], lcsh:Medicine, Physiology, 030209 endocrinology & metabolism, Review, male infertility, Male infertility, 03 medical and health sciences, Follicle-stimulating hormone, 0302 clinical medicine, Hypogonadotropic hypogonadism, FSH, medicine, Testosterone, 030304 developmental biology, therapy, 0303 health sciences, spermatogenesis, gonadotropins, business.industry, lcsh:R, General Medicine, medicine.disease, Sertoli cell, 3. Good health, medicine.anatomical_structure, Luteinizing hormone, business, Spermatogenesis, hormones, hormone substitutes, and hormone antagonists, [SDV.MHEP]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology, Hormone
Abstract: International audience; Background: Human reproduction is regulated by the combined action of the follicle-stimulating hormone (FSH) and the luteinizing hormone (LH) on the gonads. Although FSH is largely used in female reproduction, in particular in women attending assisted reproductive techniques to stimulate multi-follicular growth, its efficacy in men with idiopathic infertility is not clearly demonstrated. Indeed, whether FSH administration improves fertility in patients with hypogonadotropic hypogonadism, the therapeutic benefit in men presenting alterations in sperm production despite normal FSH serum levels is still unclear. In the present review, we evaluate the potential pharmacological benefits of FSH administration in clinical practice. Methods: This is a narrative review, describing the FSH physiological role in spermatogenesis and its potential therapeutic action in men. Results: The FSH role on male fertility is reviewed starting from the physiological control of spermatogenesis, throughout its mechanism of action in Sertoli cells, the genetic regulation of its action on spermatogenesis, until the therapeutic options available to improve sperm production. Conclusion: FSH administration in infertile men has potential benefits, although its action should be considered by evaluating its synergic action with testosterone, and well-controlled, powerful trials are required. Prospective studies and new compounds could be developed in the near future.
Published: 2020

32. G q/11 -dependent regulation of endosomal cAMP generation by parathyroid hormone class B GPCR

Author: Jean-Pierre Vilardaga, Gabriele M. König, Kunhong Xiao, Karina A. Peña, Shi Liu, Fei Fang, Frederic Jean-Alphonse, Asuka Inoue, Despoina Aslanoglou, Evi Kostenis, Alex D. White, Samuel H. Gellman, University of Pittsburgh (PITT), Pennsylvania Commonwealth System of Higher Education (PCSHE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), University of Wisconsin-Madison, University of Bonn, Tohoku University [Sendai], and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: 0301 basic medicine, Endosome, G protein, media_common.quotation_subject, Parathyroid hormone, 01 natural sciences, [SDV.BDLR.RS]Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology/Sexual reproduction, 03 medical and health sciences, GPCR, Heterotrimeric G protein, cAMP, [SDV.BC.IC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Cell Behavior [q-bio.CB], Receptor, Internalization, media_common, G protein-coupled receptor, endosomal signaling, Multidisciplinary, biology, 010405 organic chemistry, Chemistry, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, [SDV.BBM.MN]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular Networks [q-bio.MN], 0104 chemical sciences, Cell biology, 030104 developmental biology, Gq alpha subunit, biology.protein, [SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, G-proteins, PTH
Abstract: cAMP production upon activation of G s by G protein-coupled receptors has classically been considered to be plasma membrane-delimited, but a shift in this paradigm has occurred in recent years with the identification of several receptors that continue to signal from early endosomes after internalization. The molecular mechanisms regulating this aspect of signaling remain incompletely understood. Here, we investigated the role of G q/11 activation by the parathyroid hormone (PTH) type 1 receptor (PTHR) in mediating endosomal cAMP responses. Inhibition of G q/11 signaling by FR900359 markedly reduced the duration of PTH-induced cAMP production, and this effect was mimicked in cells lacking endogenous Gα q/11 . We determined that modulation of cAMP generation by G q/11 occurs at the level of the heterotrimeric G protein via liberation of cell surface Gβγ subunits, which, in turn, act in a phosphoinositide-3 kinase-dependent manner to promote the assembly of PTHR–βarrestin–Gβγ signaling complexes that mediate endosomal cAMP responses. These results unveil insights into the spatiotemporal regulation of G s -dependent cAMP signaling.
Published: 2020

33. Mathematical modeling approaches of cellular endocrinology within the hypothalamo-pituitary-gonadal axis

Author: Pascale Crépieux, Danielle Monniaux, Romain Yvinec, Frédérique Clément, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: 0301 basic medicine, Male, medicine.medical_specialty, Cell type, Cell signaling, endocrine system, Hypothalamo-Hypophyseal System, Somatic cell, [SDV]Life Sciences [q-bio], Pituitary-Adrenal System, 030209 endocrinology & metabolism, Hypothalamic–pituitary–gonadal axis, Biology, Biochemistry, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Hypothamo-pituitary-gonadal axis, Endocrinology, Pulsatile secretion, Internal medicine, medicine, Endocrine system, Animals, Humans, Gonads, Molecular Biology, Mathematical models, Reproduction, Cell population dynamics, Models, Theoretical, 030104 developmental biology, Female, Endocrine Cells, Function (biology), Hormone, Signal Transduction
Abstract: International audience; The reproductive neuroendocrine axis, or hypothalamo-pituitary-gonadal (HPG) axis, is a paragon of complex biological system involving numerous cell types, spread over several anatomical levels communicating through entangled endocrine feedback loops. The HPG axis exhibits remarkable dynamic behaviors on multiple time and space scales, which are an inexhaustible source of studies for mathematical and computational biology. In this review, we will describe a variety of modeling approaches of the HPG axis from a cellular endocrinology viewpoint. We will in particular investigate the questions raised by some of the most striking features of the HPG axis: (i) the pulsatile secretion of hypothalamic and pituitary hormones, and its counterpart, the cell signaling induced by frequency-encoded hormonal signals, and (ii) the dual, gametogenic and glandular function of the gonads, which relies on the tight control of the somatic cell populations ensuring the proper maturation and timely release of the germ cells.
Published: 2020

34. FSH for the Treatment of Male Infertility

Author: Livio Casarini, Clara Lazzaretti, Elia Paradiso, Pascale Crépieux, Giulia Brigante, Vincenzo Rochira, Daniele Santi, Manuela Simoni, Eric Reiter, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia (UNIMORE), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Department of Biomedical, Metabolic and Neural Sciences [Modena], Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia, Azienda Ospedaleria Universitaria di Modena, European Project: 665790,H2020,H2020-MSCA-COFUND-2014,SMART LOIRE VALLEY(2015), University of Modena and Reggio Emilia, Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Inria Saclay - Ile de France, Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), International PhD School in Clinical and Experimental Medicine (CEM), Unit of Endocrinology, Department of Medical Specialties, Azienda Ospedaliero-Universitaria, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia = University of Modena and Reggio Emilia (UNIMORE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: 0301 basic medicine, Male, [SDV]Life Sciences [q-bio], Gonadotropin-releasing hormone, Review, male infertility, Male infertility, lcsh:Chemistry, 0302 clinical medicine, FSH, Medicine, lcsh:QH301-705.5, Spectroscopy, media_common, fertility, 030219 obstetrics & reproductive medicine, General Medicine, Sertoli cell, Computer Science Applications, medicine.anatomical_structure, Gonadotropin, hormones, hormone substitutes, and hormone antagonists, Signal Transduction, medicine.medical_specialty, endocrine system, medicine.drug_class, media_common.quotation_subject, FSH, gonadotropins, male infertility, spermatogenesis, testis, biosimilars, fertility, therapy, Fertility, testis, Catalysis, Inorganic Chemistry, 03 medical and health sciences, Hypogonadotropic hypogonadism, Internal medicine, Animals, Humans, biosimilars, Physical and Theoretical Chemistry, gonadotropin, Molecular Biology, Infertility, Male, therapy, business.industry, Hypogonadism, Organic Chemistry, medicine.disease, spermatogenesis, 030104 developmental biology, Endocrinology, lcsh:Biology (General), lcsh:QD1-999, Follicle Stimulating Hormone, business, Spermatogenesis, Hormone, gonadotropins
Abstract: International audience; Follicle-stimulating hormone (FSH) supports spermatogenesis acting via its receptor (FSHR), which activates trophic effects in gonadal Sertoli cells. These pathways are targeted by hormonal drugs used for clinical treatment of infertile men, mainly belonging to sub-groups defined as hypogonadotropic hypogonadism or idiopathic infertility. While, in the first case, fertility may be efficiently restored by specific treatments, such as pulsatile gonadotropin releasing hormone (GnRH) or choriogonadotropin (hCG) alone or in combination with FSH, less is known about the efficacy of FSH in supporting the treatment of male idiopathic infertility. This review focuses on the role of FSH in the clinical approach to male reproduction, addressing the state-of-the-art from the little data available and discussing the pharmacological evidence. New compounds, such as allosteric ligands, dually active, chimeric gonadotropins and immunoglobulins, may represent interesting avenues for future personalized, pharmacological approaches to male infertility
Published: 2020

35. PTH hypersecretion triggered by a GABAB1 and Ca2+-sensing receptor heterocomplex in hyperparathyroidism

Author: Chia-Ling Tu, Jean-Pierre Vilardaga, Wen T. Shen, Jenna Hwong, Insoo Suh, Zhiqiang Cheng, Hongda Liu, Alfred Li, Wenhan Chang, Hanson Ho, Frederic Jean-Alphonse, Dawei Wang, Amanda Herberger, Alex D. White, Quan-Yang Duh, Elham Khanafshar, Kunhong Xiao, Dolores M. Shoback, University of California, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Sun Yat-Sen University [Guangzhou] (SYSU), University of Pittsburgh School of Medicine, Pennsylvania Commonwealth System of Higher Education (PCSHE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: medicine.medical_specialty, Secondary, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Glutamate decarboxylase, Heteromer, Parathyroid hormone, [SDV.BDLR.RS]Life Sciences [q-bio]/Reproductive Biology/Sexual reproduction, 03 medical and health sciences, Mice, 0302 clinical medicine, Physiology (medical), Internal medicine, [SDV.BC.IC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Cell Behavior [q-bio.CB], Receptors, Internal Medicine, medicine, Animals, Humans, Secretion, Receptor, gamma-Aminobutyric Acid, 030304 developmental biology, Calcium metabolism, 0303 health sciences, Hyperparathyroidism, Hypocalcemia, Chemistry, GABA-B, fungi, [SDV.BBM.BM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular biology, [SDV.BBM.MN]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Molecular Networks [q-bio.MN], Cell Biology, medicine.disease, 3. Good health, Endocrinology, Metabotropic receptor, Parathyroid Hormone, [SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, Calcium, Calcium-Sensing, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract: International audience; Molecular mechanisms mediating tonic secretion of parathyroid hormone (PTH) in response to hypocalcaemia and hyperparathyroidism (HPT) are unclear. Here we demonstrate increased heterocomplex formation between the calcium-sensing receptor (CaSR) and metabotropic γ-aminobutyric acid (GABA) B1 receptor (GABAB1R) in hyperplastic parathyroid glands (PTGs) of patients with primary and secondary HPT. Targeted ablation of GABAB1R or glutamic acid decarboxylase 1 and 2 in PTGs produces hypocalcaemia and hypoparathyroidism, and prevents PTH hypersecretion in PTGs cultured from mouse models of hereditary HPT and dietary calcium-deficiency. Cobinding of the CaSR/GABAB1R complex by baclofen and high extracellular calcium blocks the coupling of heterotrimeric G-proteins to homomeric CaSRs in cultured cells and promotes PTH secretion in cultured mouse PTGs. These results combined with the ability of PTG to synthesize GABA support a critical autocrine action of GABA/GABAB1R in mediating tonic PTH secretion of PTGs and ascribe aberrant activities of CaSR/GABAB1R heteromer to HPT.
Published: 2020

36. The orphan receptor GPR88 blunts the signaling of opioid receptors and multiple striatal GPCRs

Author: Jérôme A.J. Becker, Jorge Gandía, J. Diaz, Christophe Gauthier, Anne Poupon, Yannick Corde, Julie Le Merrer, Audrey Léauté, Florian Rebeillard, Thibaut Laboute, Maria Gallo, Lucie P. Pellissier, Brigitte L. Kieffer, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université de Paris - Faculté de Médecine Paris Centre (UP Médecine Paris Centre), Université de Paris (UP), Universitat Pompeu Fabra [Barcelona] (UPF), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire (IGBMC), Université de Strasbourg (UNISTRA)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Cellular Biology and Molecular Pharmacology of central Receptors, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), ICREA Infection Biology Laboratory (Department of Experimental and Health Sciences), Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Strasbourg (UNISTRA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), LE MERRER, Julie, and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: 0301 basic medicine, Male, REWARD, Mouse, AGONISTS, [SDV]Life Sciences [q-bio], Receptors, G-Protein-Coupled, Mice, DOPAMINE, 0302 clinical medicine, in vitro pharmacology, Biology (General), Receptor, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS, beta-Arrestins, Orphan receptor, Mice, Knockout, General Neuroscience, General Medicine, GPCR oligomerisation, 3. Good health, Arrestin beta 2, Medicine, Female, [SDV.NEU]Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], Signal transduction, BRET experiments, medicine.drug, Signal Transduction, Research Article, EXPRESSION, G protein, QH301-705.5, biologie computationnelle, Science, Biology, MICE LACKING, Periaqueductal gray, General Biochemistry, Genetics and Molecular Biology, MORPHINE, PERIAQUEDUCTAL GRAY, 03 medical and health sciences, PROTEIN-COUPLED RECEPTORS, medicine, Animals, [SDV.NEU] Life Sciences [q-bio]/Neurons and Cognition [q-bio.NC], G protein-coupled receptor, beta-arrestin, General Immunology and Microbiology, knockout animals, LOCOMOTOR SENSITIZATION, in vivo pharmacology, Cell Biology, Corpus Striatum, 030104 developmental biology, Opioid, Receptors, Opioid, Other, Neuroscience, HETEROMERS, 030217 neurology & neurosurgery
Abstract: International audience; GPR88 is an orphan G protein-coupled receptor (GPCR) considered as a promising therapeutic target for neuropsychiatric disorders; its pharmacology, however, remains scarcely understood. Based on our previous report of increased delta opioid receptor activity in Gpr88 null mice, we investigated the impact of GPR88 co-expression on the signaling of opioid receptors in vitro and revealed that GPR88 inhibits the activation of both their G protein- and beta-arrestin-dependent signaling pathways. In Gpr88 knockout mice, morphine-induced locomotor sensitization, withdrawal and supra-spinal analgesia were facilitated, consistent with a tonic inhibitory action of GPR88 on mOR signaling. We then explored GPR88 interactions with more striatal versus non-neuronal GPCRs, and revealed that GPR88 can decrease the G protein-dependent signaling of most receptors in close proximity, but impedes beta-arrestin recruitment by all receptors tested. Our study unravels an unsuspected buffering role of GPR88 expression on GPCR signaling, with intriguing consequences for opioid and striatal functions.
Published: 2020

37. A Multi-Scale Epidemic Model of Salmonella Infection With Heterogeneous Shedding

Author: Simon Labarthe, Thi Nhu Thao Nguyen, Bastien Polizzi, Tabea Stegmaier, Florian Patout, Béatrice Laroche, Magali Ribot, Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université Paris-Saclay, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Laboratoire de Mathématiques de Besançon (UMR 6623) (LMB), Université de Bourgogne (UB)-Université de Franche-Comté (UFC), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Modélisation mathématique, calcul scientifique (MMCS), Institut Camille Jordan [Villeurbanne] (ICJ), École Centrale de Lyon (ECL), Université de Lyon-Université de Lyon-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École Centrale de Lyon (ECL), Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Unité de Mathématiques Pures et Appliquées (UMPA-ENSL), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École normale supérieure - Lyon (ENS Lyon), Institut Denis Poisson (IDP), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Tours (UT)-Université d'Orléans (UO), Universität Hamburg (UHH), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Franche-Comté (UFC), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École Centrale de Lyon (ECL), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), UMPA, Ecole Normale Supérieure de Lyon, UMR CNRS 5669, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Tours-Université d'Orléans (UO), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-École Centrale de Lyon (ECL), Université de Lyon-Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées de Lyon (INSA Lyon), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Claude Bernard Lyon 1 (UCBL), Université de Lyon-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Jean Monnet [Saint-Étienne] (UJM)-École Centrale de Lyon (ECL), Université de Lyon, Université d'Orléans (UO)-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC)-Université Bourgogne Franche-Comté [COMUE] (UBFC), Institut Camille Jordan (ICJ), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École Centrale de Lyon (ECL), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Université Jean Monnet - Saint-Étienne (UJM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), École normale supérieure de Lyon (ENS de Lyon)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université d'Orléans (UO)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École Centrale de Lyon (ECL), Université de Lyon-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Institut National des Sciences Appliquées (INSA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Université de Franche-Comté (UFC)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)
Subjects: 2. Zero hunger, education.field_of_study, T57-57.97, Applied mathematics. Quantitative methods, Population level, Inflammatory response, Population, Salmonella infection, Biology, medicine.disease, Molecular biology, Human health, Food products, medicine, QA1-939, [MATH.MATH-AP]Mathematics [math]/Analysis of PDEs [math.AP], Digestive tract, [MATH]Mathematics [math], education, Pathogen, Mathematics, ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: International audience; Salmonella strains colonize the digestive tract of farm livestock, such as chickens or pigs, without affecting them, and potentially infect food products, representing a threat for human health ranging from food poisoning to typhoid fever. It has been shown that the ability to excrete the pathogen in the environment and contaminate other animals is variable. This heterogeneity in pathogen carriage and shedding results from interactions between the host's immune response, the pathogen and the commensal intestinal microbiota. In this paper we propose a novel generic multiscale modeling framework of heterogeneous pathogen transmission in an animal population. At the intra-host level, the model describes the interaction between the commensal microbiota, the pathogen and the inflammatory response. Random fluctuations in the ecological dynamics of the individual microbiota and transmission at between-host scale are added to obtain a drift-diffusion PDE model of the pathogen distribution at the population level. The model is further extended to represent transmission between several populations. The asymptotic behavior as well as the impact of control strategies including cleaning and antimicrobial administration are investigated through numerical simulation. Résumé. Les salmonelles colonisent le tube digestif des animaux d'élevage, comme les poulets ou les porcs, sans les affecter, et peuvent infecter les productions alimentaires. Elles constituent une menace pour la santé humaine allant de l'intoxication alimentaireà la fièvre typhoïde. Il aété démontré que la capacitéà excréter le pathogène dans l'environnement et contaminer d'autres animaux est variable. Cette hétérogénéité dans le portage et l'excrétion du pathogène résulte des interactions entre la réponse immunitaire de l'hôte, le pathogène et le microbiote intestinal commensal. Dans cet article, nous proposons un nouveau cadre générique de modélisation multi-échelle de la transmission hétérogène d'un pathogène dans une population animale. Au niveau intra-hôte, le modèle décrit l'interaction entre le microbiote commensal, le pathogène et la réponse inflammatoire. L'ajout de fluctuations aléatoires dans la dynamiqueécologique du microbiote des individus et d'une transmissionà l'échelle inter-individuelle permet d'obtenir un modèle EDP de transport-diffusion de la distribution des pathogènesà l'échelle de la population. Le modèle est encoreétendu pour représenter la transmission entre plusieurs populations. Le comportement asymptotique ainsi que l'impact des stratégies de contrôle,comprenant la désinfection de l'environnement et l'administration d'antimicrobiens, sontétudiés par simulation numérique.
Published: 2020

38. Multiscale population dynamics in reproductive biology: singular perturbation reduction in deterministic and stochastic models

Author: Frédérique Clément, Romain Yvinec, Keltoum Chahour, Celine Bonnet, Marie Postel, Centre de Mathématiques Appliquées - Ecole Polytechnique (CMAP), École polytechnique (X)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Laboratoire d'Etudes et Recherche en Mathématiques Appliquées (LERMA), Ecole Mohammadia d'Ingénieurs (EMI), Laboratoire Jean Alexandre Dieudonné (JAD), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Analysis and Control of Unsteady Models for Engineering Sciences (ACUMES), Inria Sophia Antipolis - Méditerranée (CRISAM), Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Laboratoire Jacques-Louis Lions (LJLL (UMR_7598)), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Université Nice Sophia Antipolis (... - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015 - 2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA), Mathematical and Mechanical Modeling with Data Interaction in Simulations for Medicine (M3DISIM), Laboratoire de mécanique des solides (LMS), École polytechnique (X)-MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École polytechnique (X)-MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Inria Saclay - Ile de France, Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École polytechnique (X), Université Côte d'Azur (UCA)-Université Côte d'Azur (UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), École polytechnique (X)-MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École polytechnique (X)-MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Inria Saclay - Ile de France, Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Laboratoire Jean Alexandre Dieudonné (LJAD), Université Nice Sophia Antipolis (1965 - 2019) (UNS), COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-COMUE Université Côte d'Azur (2015-2019) (COMUE UCA)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Côte d'Azur (UCA), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: 0301 basic medicine, Singular perturbation, Stochastic modelling, Differential equation, Quantitative Biology::Tissues and Organs, [SDV]Life Sciences [q-bio], Population, 030209 endocrinology & metabolism, Quantitative Biology::Cell Behavior, 03 medical and health sciences, 0302 clinical medicine, Convergence (routing), QA1-939, FOS: Mathematics, Applied mathematics, Limit (mathematics), [MATH]Mathematics [math], Quantitative Biology - Populations and Evolution, education, Tissues and Organs (q-bio.TO), Mathematics, T57-57.97, education.field_of_study, Applied mathematics. Quantitative methods, Probability (math.PR), Ode, Populations and Evolution (q-bio.PE), Quantitative Biology - Tissues and Organs, Nonlinear system, 030104 developmental biology, FOS: Biological sciences, Mathematics - Probability
Abstract: In this study, we describe different modeling approaches for ovarian follicle population dynamics, based on either ordinary (ODE), partial (PDE) or stochastic (SDE) differential equations, and accounting for interactions between follicles. We put a special focus on representing the population-level feedback exerted by growing ovarian follicles onto the activation of quiescent follicles. We take advantage of the timescale difference existing between the growth and activation processes to apply model reduction techniques in the framework of singular perturbations. We first study the linear versions of the models to derive theoretical results on the convergence to the limit models. In the nonlinear cases, we provide detailed numerical evidence of convergence to the limit behavior. We reproduce the main semi-quantitative features characterizing the ovarian follicle pool, namely a bimodal distribution of the whole population, and a slope break in the decay of the quiescent pool with aging., Comment: preprint version of a proceeding of CEMRACS 2018: http://smai.emath.fr/cemracs/cemracs18/
Published: 2020

39. Membrane Estrogen Receptor (GPER) and Follicle-Stimulating Hormone Receptor (FSHR) Heteromeric Complexes Promote Human Ovarian Follicle Survival

Author: Casarini, L, Lazzaretti, C, Paradiso, E, Limoncella, S, Riccetti, L, Sperduti, S, Melli, B, Marcozzi, S, Anzivino, C, Sayers, Ns, Czapinski, J, Brigante, G, Poti, F, La Marca, A, De Pascali, F, Reiter, E, Falbo, A, Daolio, J, Villani, Mt, Lispi, M, Orlando, G, Klinger, Fg, Fanelli, F, Rivero-Muller, A, Hanyaloglu, Ac, Simoni, M, Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC), Genesis Research Trust, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia (UNIMORE), University of Rome 'Tor Vergeta', Imperial College London, Medical University of Lublin, University of Parma = Università degli studi di Parma [Parme, Italie], Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS), Merck Research Laboratories, Università degli Studi di Roma Tor Vergata [Roma], Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia = University of Modena and Reggio Emilia (UNIMORE), Università degli studi di Parma = University of Parma (UNIPR), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: endocrine system, Settore BIO/17, Endocrine Regulation, Female Reproductive Endocrinology, [SDV]Life Sciences [q-bio], lcsh:Q, Molecular Biology, lcsh:Science, Article
Abstract: Summary Classically, follicle-stimulating hormone receptor (FSHR)-driven cAMP-mediated signaling boosts human ovarian follicle growth and oocyte maturation. However, contradicting in vitro data suggest a different view on physiological significance of FSHR-mediated cAMP signaling. We found that the G-protein-coupled estrogen receptor (GPER) heteromerizes with FSHR, reprogramming cAMP/death signals into proliferative stimuli fundamental for sustaining oocyte survival. In human granulosa cells, survival signals are missing at high FSHR:GPER ratio, which negatively impacts follicle maturation and strongly correlates with preferential Gαs protein/cAMP-pathway coupling and FSH responsiveness of patients undergoing controlled ovarian stimulation. In contrast, FSHR/GPER heteromers triggered anti-apoptotic/proliferative FSH signaling delivered via the Gβγ dimer, whereas impairment of heteromer formation or GPER knockdown enhanced the FSH-dependent cell death and steroidogenesis. Therefore, our findings indicate how oocyte maturation depends on the capability of GPER to shape FSHR selective signals, indicating hormone receptor heteromers may be a marker of cell proliferation., Graphical Abstract, Highlights • G-protein-coupled estrogen receptor (GPER) interacts with FSH receptor (FSHR) • FSHR/GPER heteromers reprogram FSH-induced death signals to proliferative stimuli • Anti-apoptotic signaling of heteromers is via a GPER-Gαs inhibitory complex and Gβγ • Heteromer formation impacts follicle maturation and FSH responses of IVF patients, Molecular Biology; Female Reproductive Endocrinology; Endocrine Regulation
Published: 2020

40. Modeling GPCR-induced biased signalingTowards a system biology definition of drugs selectivity

Author: Yvinec, Romain, Yvinec, Romain, Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Inria Saclay - Ile de France, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: [MATH.MATH-PR]Mathematics [math]/Probability [math.PR], [MATH.MATH-PR] Mathematics [math]/Probability [math.PR], ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: International audience
Published: 2020

41. Modeling (some aspects of ) the female reproductive system

Author: Yvinec, Romain, Yvinec, Romain, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Inria Saclay - Ile de France, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Laboratoire Amiénois de Mathématique Fondamentale et Appliquée
Subjects: [MATH.MATH-PR]Mathematics [math]/Probability [math.PR], [MATH.MATH-PR] Mathematics [math]/Probability [math.PR], ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: International audience; In this presentation, I will review modeling and data analysis for the female reproductive system, putting emphasis of the intrinsic multiscale nature of this system.At the anatomical level, model efforts have been put to model the temporal fluctuations of the main key players of the reproductive neuro-endocrine system, based on delayed or stochastic differential equations.At the tissular and cellular level, I will present several population dynamical models applied to ovarian follicles development in mammals. The ovarian follicles are the basic anatomical and functional units of the ovaries. One ovarian follicle consists of a population of somatic cells sheltering the germ cell. Deterministic and stochastic structured population dynamics are thus natural object to describe the growth of the somatic cell population inside an ovarian follicle, thereby giving tools to understand the dynamics of follicle growth and maturation.Then, I will present a multiscale model describing the evolution of the population of follicles within the ovaries, focusing on the interactions between follicles all along the reproductive life. This model is a first step and is intended to be further enriched taking into account both dynamics at the anatomical and intra-cellular level. We performed a model reduction based on a separation of time scale, and show qualitative adequacy with biological data of our reduced model.
Published: 2020

42. Kinetic biased signaling: towards a system biology definition of drugs selectivity

Author: Yvinec, Romain, Yvinec, Romain, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Inria Saclay - Ile de France, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: [MATH.MATH-PR]Mathematics [math]/Probability [math.PR], [MATH.MATH-PR] Mathematics [math]/Probability [math.PR], ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: International audience
Published: 2020

43. The Initial-boundary value problem for the Lifshitz-Slyozov equation with non-smooth rates at the boundary

Author: Erwan Hingant, Romain Yvinec, Juan Carlos Llodra Calvo, Departamento de Matem'atica Aplicada, Universidad de Granada, Universidad de Granada (UGR), Departamento de Matemática, Universidad del Bío-Bío, Universidad del Bio Bio [Concepción] (UBB), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Inria Saclay - Ile de France, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Universidad de Granada = University of Granada (UGR), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: Nucleation theory, General Physics and Astronomy, Library science, Non smooth, 01 natural sciences, Boundary (real estate), Polymerization, Mathematics - Analysis of PDEs, Dynamic boundary condition, Nonlinear transport equation, nonlinear transport equation, Characteristics formulation, FOS: Mathematics, [MATH.MATH-AP]Mathematics [math]/Analysis of PDEs [math.AP], 0101 mathematics, Mathematical Physics, Mathematics, Oswald ripening, Applied Mathematics, 010102 general mathematics, 1. No poverty, Ostwald ripening, singular initial-boundary value problem, dynamic boundary condition, nucleation theory, Statistical and Nonlinear Physics, Subject (documents), characteristics formulation, Singular initial-boundary value problem, 010101 applied mathematics, polymerization, 35A01, 35B60, 35C99, 35L04, 35M13, 35Q92, Analysis of PDEs (math.AP)
Abstract: The authors would like to thank Boris Andreianov and Guy Barles (Institut Denis Poisson, Universit´e de Tours) for many interesting and helpful discussions on the subject. We also warmly thank the reviewers for their careful reading of the manuscript, and their valuable remarks that help us improve its quality. J. C. acknowledges support from MICINN, projects MTM2017-91054-EXP and RTI2018-098850-B-IOO; he also acknowledges support from Plan Propio de Investigaci ´on, Universidad de Granada, Programa 9 -partially through FEDER (ERDF) funds-. E. H. acknowledges support from FONDECYT Iniciaci´on n◦ 11170655. R. Y. does not have to thank the French National Research Agency for its financial support but he kindly thanks it for the excellent reviews embellished with arguments based on scientific and cultural novelties in the expertise of his yearly application file during the last four years. Part of this work was done while J. C. and R. Y. were visiting the Departamento de Matem´atica at Universidad del B´ıo-B´ıo and while E. H. and J. C. were visiting Institut Denis Poisson at Universit´e de Tours and INRAE Nouzilly. J.C. thanks Universit´e de Tours for a visiting position during last winter., We prove existence and uniqueness of solutions to the initialboundary value problem for the Lifshitz–Slyozov equation (a nonlinear transport equation on the half-line), focusing on the case of kinetic rates with unbounded derivative at the origin. Our theory covers in particular those cases with rates behaving as power laws at the origin, for which an inflow behavior is expected and a boundary condition describing nucleation phenomena needs to be imposed. The method we introduce here to prove existence is based on a formulation in terms of characteristics, with a careful analysis on the behavior near the singular boundary. As a byproduct we provide a general theory for linear continuity equations on a half-line with transport fields that degenerate at the boundary. We also address both the maximality and the uniqueness of inflow solutions to the Lifshitz–Slyozov model, exploiting monotonicity properties of the associated transport equation., Spanish Government European Commission MTM2017-91054-EXP RTI2018-098850-B-IOO, Plan Propio de Investigacion, Universidad de Granada, Programa 9 - partially through FEDER (ERDF) funds, Junta de Andalucia European Commission P18-RT-2422 A-FQM-311-UGR18, Comision Nacional de Investigacion Cientifica y Tecnologica (CONICYT) CONICYT FONDECYT 11170655
Published: 2020
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44. Biased Signaling and Allosteric Modulation at the FSHR

Author: Pauline Raynaud, Flavie Landomiel, Véronique Bozon, Frederic Jean-Alphonse, Lucie P. Pellissier, Francesco De Pascali, Gilles Bruneau, Anne Poupon, Pascale Crépieux, Eric Reiter, Romain Yvinec, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: protéine de signalisation, 0301 basic medicine, endocrine system, bias, Gs alpha subunit, G protein, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Allosteric regulation, 030209 endocrinology & metabolism, Review, récepteur fsh, beta arrestine, Biology, lcsh:Diseases of the endocrine glands. Clinical endocrinology, reproduction, allostérie, 03 medical and health sciences, Endocrinology, GPCR, 0302 clinical medicine, trafficking, follicle-stimulating hormone, beta-arrestin, signaling, signalisation, Biologie de la reproduction, [SDV.BBM]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology, Receptor, G protein-coupled receptor, Reproductive Biology, lcsh:RC648-665, β-arrestin, Kinase, récepteur couplé aux protéines G, [SDV.MHEP.EM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Endocrinology and metabolism, hormone folliculo-stimulante, protéine g, Cell biology, 030104 developmental biology, Signal transduction, Intracellular, récepteur à fsh, biais
Abstract: International audience; Knowledge on G protein-coupled receptor (GPCRs) structure and mechanism of activation has profoundly evolved over the past years. The way drugs targeting this family of receptors are discovered and used has also changed. Ligands appear to bind a growing number of GPCRs in a competitive or allosteric manner to elicit balanced signaling or biased signaling (i.e., differential efficacy in activating or inhibiting selective signaling pathway(s) compared to the reference ligand). These novel concepts and developments transform our understanding of the follicle-stimulating hormone (FSH) receptor (FSHR) biology and the way it could be pharmacologically modulated in the future. The FSHR is expressed in somatic cells of the gonads and plays a major role in reproduction. When compared to classical GPCRs, the FSHR exhibits intrinsic peculiarities, such as a very large NH2-terminal extracellular domain that binds a naturally heterogeneous, large heterodimeric glycoprotein, namely FSH. Once activated, the FSHR couples to Gαs and, in some instances, to other Gα subunits. G protein-coupled receptor kinases and β-arrestins are also recruited to this receptor and account for its desensitization, trafficking, and intracellular signaling. Different classes of pharmacological tools capable of biasing FSHR signaling have been reported and open promising prospects both in basic research and for therapeutic applications. Here we provide an updated review of the most salient peculiarities of FSHR signaling and its selective modulation.
Published: 2019

45. Immunotherapy of triple-negative breast cancer with cathepsin D-targeting antibodies

Author: Ashraf, Yahya, Mansouri, Hanane, Laurent-Matha, Valérie, Alcaraz, Lindsay B., Roger, Pascal, Guiu, Séverine, Derocq, Danielle, Robin, Gautier, Michaud, Henri-Alexandre, Delpech, Helène, Jarlier, Marta, Pugnière, Martine, Robert, Bruno, Puel, Anthony, Martin, Lucie, Landomiel, Flavie, Bourquard, Thomas, Achour, Oussama, Fruitier-Arnaudin, Ingrid, Pichard, Alexandre, Deshayes, Emmanuel, Turtoi, Andrei, Poupon, Anne, Simony-Lafontaine, Joëlle, Boissière-Michot, Florence, Pirot, Nelly, Bernex, Florence, Jacot, William, du Manoir, Stanislas, Theillet, Charles, Pouget, Jean-Pierre, Navarro-Teulon, Isabelle, Bonnefoy, Nathalie, Pèlegrin, André, Chardès, Thierry, Martineau, Pierre, Liaudet-Coopman, Emmanuelle, Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (IRCM - U1194 Inserm - UM), CRLCC Val d'Aurelle - Paul Lamarque-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM), Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nîmes (CHRU Nîmes), Institut du Cancer de Montpellier (ICM), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), LIttoral ENvironnement et Sociétés - UMR 7266 (LIENSs), Université de La Rochelle (ULR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), BioCampus Montpellier (BCM), Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes (CHU Nîmes), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), LIttoral ENvironnement et Sociétés - UMRi 7266 (LIENSs), French National Research Agency (ANR) as part of the 'Investissements d'Avenir' program [ANR-10-LABX-53-01], SIRIC Montpellier Cancer [INCa_In-serm_DGOS_12553], INSERM, INSERM Transfert, University of Montpellier, 'Labex MabImprove', CANCEROPOLE GSO [2014-E12], 'Ligue Regionale du Gard', 'Ligue Regionale de l'Herault', 'Ligue Regionale de la Charente Maritime', 'GEFLUC', FRM 'Fondation pour la Recherche Medicale', ARC 'Association pour la Recherche sur le Cancer', Institut de Radiobiologie Cellulaire et Moléculaire (IRCM), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Université Paris-Saclay, Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), MAbSilico SAS, This work was supported by a public grant overseen by the French National Research Agency (ANR) as part of the 'Investissements d’Avenir' program (reference: ANR-10-LABX-53-01), SIRIC Montpellier Cancer Grant INCa_In-serm_DGOS_12553, INSERM, INSERM Transfert, University of Montpellier, the ‘Labex MabImprove’, the CANCEROPOLE GSO (2014-E12), the associations‘Ligue Régionale du Gard’, ‘Ligue Régionale de l’Herault’,‘Ligue Régionale de la Charente Maritime’,‘GEFLUC’, FRM ‘Fondation pour la Recherche Médicale’, and ARC‘Association pour la Recherche sur le Cancer., Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), LIttoral ENvironnement et Sociétés (LIENSs), La Rochelle Université (ULR)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), BioCampus (BCM), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Chardès, Thierry, and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: [SDV.BIO]Life Sciences [q-bio]/Biotechnology, [SDV.IMM] Life Sciences [q-bio]/Immunology, biologie computationnelle, [SDV]Life Sciences [q-bio], education, Mice, Nude, [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer, Triple Negative Breast Neoplasms, [SDV.BC.IC] Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Cell Behavior [q-bio.CB], lcsh:RC254-282, Cathepsin D, Human antibody-based therapy, Immunomodulation, Antineoplastic Agents, Immunological, [SDV.CAN] Life Sciences [q-bio]/Cancer, Cell Line, Tumor, [SDV.BC.IC]Life Sciences [q-bio]/Cellular Biology/Cell Behavior [q-bio.CB], Animals, Humans, RNA, Messenger, [SDV.BBM.BC]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biochemistry [q-bio.BM], skin and connective tissue diseases, [SDV.BBM.BC] Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biochemistry [q-bio.BM], health care economics and organizations, [SDV.IB] Life Sciences [q-bio]/Bioengineering, Antibodies, Monoclonal, [SDV.IMM.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology/Immunotherapy, lcsh:Neoplasms. Tumors. Oncology. Including cancer and carcinogens, Xenograft Model Antitumor Assays, [SDV.BIO] Life Sciences [q-bio]/Biotechnology, [SDV.BBM.BC]Life Sciences [q-bio]/Biochemistry, Molecular Biology/Biomolecules [q-bio.BM], Protease, Tumor Burden, Tumor microenvironment, [SDV.IMM]Life Sciences [q-bio]/Immunology, [SDV.IB]Life Sciences [q-bio]/Bioengineering, Female, Phage display, Immunotherapy, [SDV.IMM.IMM] Life Sciences [q-bio]/Immunology/Immunotherapy, TNBC, Research Article
Abstract: Background Triple-negative breast cancer (TNBC) treatment is currently restricted to chemotherapy. Hence, tumor-specific molecular targets and/or alternative therapeutic strategies for TNBC are urgently needed. Immunotherapy is emerging as an exciting treatment option for TNBC patients. The aspartic protease cathepsin D (cath-D), a marker of poor prognosis in breast cancer (BC), is overproduced and hypersecreted by human BC cells. This study explores whether cath-D is a tumor cell-associated extracellular biomarker and a potent target for antibody-based therapy in TNBC. Methods Cath-D prognostic value and localization was evaluated by transcriptomics, proteomics and immunohistochemistry in TNBC. First-in-class anti-cath-D human scFv fragments binding to both human and mouse cath-D were generated using phage display and cloned in the human IgG1 λ format (F1 and E2). Anti-cath-D antibody biodistribution, antitumor efficacy and in vivo underlying mechanisms were investigated in TNBC MDA-MB-231 tumor xenografts in nude mice. Antitumor effect was further assessed in TNBC patient-derived xenografts (PDXs). Results High CTSD mRNA levels correlated with shorter recurrence-free survival in TNBC, and extracellular cath-D was detected in the tumor microenvironment, but not in matched normal breast stroma. Anti-cath-D F1 and E2 antibodies accumulated in TNBC MDA-MB-231 tumor xenografts, inhibited tumor growth and improved mice survival without apparent toxicity. The Fc function of F1, the best antibody candidate, was essential for maximal tumor inhibition in the MDA-MB-231 model. Mechanistically, F1 antitumor response was triggered through natural killer cell activation via IL-15 upregulation, associated with granzyme B and perforin production, and the release of antitumor IFNγ cytokine. The F1 antibody also prevented the tumor recruitment of immunosuppressive tumor-associated macrophages M2 and myeloid-derived suppressor cells, a specific effect associated with a less immunosuppressive tumor microenvironment highlighted by TGFβ decrease. Finally, the antibody F1 inhibited tumor growth of two TNBC PDXs, isolated from patients resistant or not to neo-adjuvant chemotherapy. Conclusion Cath-D is a tumor-specific extracellular target in TNBC suitable for antibody-based therapy. Immunomodulatory antibody-based strategy against cath-D is a promising immunotherapy to treat patients with TNBC. Electronic supplementary material The online version of this article (10.1186/s40425-019-0498-z) contains supplementary material, which is available to authorized users.
Published: 2019

46. Modeling Ovarian Folliculogenesis: Morphogenesis and Population Dynamics

Author: Bonnet, Celine, Chahour, Keltoum, Clement, Frederique, Postel, Marie, Robin, Frédérique, Yvinec, Romain, Yvinec, Romain, Centre de Mathématiques Appliquées - Ecole Polytechnique (CMAP), École polytechnique (X)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Côte d'Azur (UCA), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Laboratoire Jacques-Louis Lions (LJLL (UMR_7598)), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Paris (UP), Mathematical and Mechanical Modeling with Data Interaction in Simulations for Medicine (M3DISIM), Laboratoire de mécanique des solides (LMS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-École polytechnique (X)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-École polytechnique (X)-Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria), Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), École polytechnique (X)-MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École polytechnique (X)-MINES ParisTech - École nationale supérieure des mines de Paris, Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Inria Saclay - Ile de France, Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université Paris Cité (UPCité), École polytechnique (X)-Mines Paris - PSL (École nationale supérieure des mines de Paris), Université Paris sciences et lettres (PSL)-Université Paris sciences et lettres (PSL)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-École polytechnique (X)-Mines Paris - PSL (École nationale supérieure des mines de Paris), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: [MATH.MATH-PR]Mathematics [math]/Probability [math.PR], [MATH.MATH-PR] Mathematics [math]/Probability [math.PR], ComputingMilieux_MISCELLANEOUS
Abstract: International audience
Published: 2019

47. A Comprehensive View of the β-Arrestinome

Author: Anne Poupon, Luis Serrano, Pascale Crépieux, Christina Kiel, Eric Reiter, Nathalie Langonné-Gallay, Martin Schaefer, Javier Delgado, Thomas Bourquard, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), EMBL/CRG Systems Biology Research Unit, Centre for Genomic Regulation, Barcelona Institute of Science and Technology (BIST), Universitat Pompeu Fabra [Barcelona] (UPF), Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats (ICREA), Agence Nationale de la Recherche GPCRnet project, Centre National de la Recherche Scientifique, Institut de la Recherche Agronomique PHASE Department, Région Centre, Spanish Ministerio de Economía y Competitividad, Plan Nacional BIO2012-39754, European Fund for Economic and Regional Development, European Project: 613879, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Universitat Pompeu Fabra [Barcelona], Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: 0301 basic medicine, biologie des systèmes, protein/protein interaction network, [SDV.OT]Life Sciences [q-bio]/Other [q-bio.OT], Hub proteins, biologie computationnelle, Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Systems biology, media_common.quotation_subject, G protein coupled receptor, beta arrestine, transduction du signal, Biology, Interactome, hub proteins, 03 medical and health sciences, Endocrinology, G protein-coupled receptors, Cell surface receptor, Hypothesis and Theory, Protein/protein interaction network, Internalization, Receptor, media_common, G protein-coupled receptor, β-arrestins, Signal transducing adaptor protein, récepteur couplé aux protéines G, systems biology, Cell biology, 030104 developmental biology, Intracellular, Autre (Sciences du Vivant)
Abstract: G protein-coupled receptors (GPCRs) are membrane receptors critically involved in sensing the environment and orchestrating physiological processes. As such, they transduce extracellular signals such as hormone, neurotransmitters, ions, and light into an integrated cell response. The intracellular trafficking, internalization, and signaling ability of ligand-activated GPCRs are controlled by arrestins, adaptor proteins that they interact with upon ligand binding. β-arrestins 1 and 2 in particular are now considered as hub proteins assembling multiprotein complexes to regulate receptor fate and transduce diversified cell responses. While more than 400 β-arrestin interaction partners have been identified so far, much remains to be learnt on how discrimination between so many binding partners is accomplished. Here, we gathered the interacting partners of β-arrestins through database mining and manual curation of the literature to map the β-arrestin interactome (β-arrestinome). We discussed several parameters that determine compatible (AND) or mutually exclusive (XOR) binding of β-arrestin interactors, such as structural constraints, intracellular abundance, or binding affinity. This work was funded by the Agence Nationale de la Recherche GPCRnet project, by the Centre National de la Recherche Scientifique, by the Institut de la Recherche Agronomique PHASE Department, by the Région Centre, and by the European Commission (EC) Framework programme (FP) 7 project SynSignal (contract nr. 613879). LS is supported by the Spanish Ministerio de Economía y Competitividad, Plan Nacional BIO2012-39754, and the European Fund for Economic and Regional Development. LS and CK are particularly grateful for the support of the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness, “Centro de Excelencia Severo Ochoa 2013-2017” (SEV-2012-0208).
Published: 2017
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48. Antibodies targeting G protein-coupled receptors: Recent advances and therapeutic challenges

Author: Trevor Wilkinson, Jean-Philippe Pin, Hervé Watier, Jan Steyaert, Markus Koglin, Eric Reiter, Marc Parmentier, Anne Poupon, Pascale Crépieux, Mohammed Akli Ayoub, Martine J. Smit, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Le Studium - Loire Valley Institute for Advanced Studies, Biology Department, College of Science, United Arab Emirates University (UAEU), Heptares Therapeutics Ltd., Institut de Recherche Interdisciplinaire en Biologie Humaine et Moléculaire (IRIBHM), Université libre de Bruxelles (ULB), Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF), Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), Amsterdam Institute for Molecules Medicines and Systems (AIMMS), Division of Medicinal Chemistry, Vrije Universiteit Amsterdam [Amsterdam] (VU), Structural Biology Brussels (SBB), Vrije Universiteit Brussel (VUB), Génétique, immunothérapie, chimie et cancer (GICC), UMR 7292 CNRS [2012-2017] (GICC UMR 7292 CNRS), Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Francois Rabelais [Tours], Laboratoire d'Immunologie, Hospices Civils de Lyon (HCL)-Hôpital E. Herriot, Antibody Discovery and Protein Engineering, MedImmune, LE STUDIUM Loire Valley Institute for Advanced Studies, French National Research Agency under the program 'Investissements d'avenir' Grant Agreement LabEx MabImprove: ANR-10-LABX-53, ANR (Contract # ANR-2011-1619 01), ARTE2 (Contract # 32000408), MODUPHAC (Contract # 32000514) , GPCRAb (ARD2020 BIOMÉDICAMENTS, contract # 32000593) grants from Région Centre, European Project: 609398,EC:FP7:PEOPLE,FP7-PEOPLE-2013-COFUND,AGREENSKILLSPLUS(2014), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Université Libre de Bruxelles [Bruxelles] (ULB), Université de Montpellier (UM), U 1091, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Vrije Universiteit [Brussels] (VUB), Medicinal chemistry, AIMMS, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Structural Biology Brussels, and Department of Bio-engineering Sciences
Subjects: 0301 basic medicine, [SDV.OT]Life Sciences [q-bio]/Other [q-bio.OT], biologie computationnelle, In silico, Immunology, physiopathologie, G protein coupled receptor, Computational biology, Meeting Report, Pharmacologie, Bioinformatics, Monoclonal IgG, Receptors, G-Protein-Coupled, 03 medical and health sciences, GPCR, SDG 3 - Good Health and Well-being, antibody, Medicine, Immunology and Allergy, Animals, Humans, Antibody, G protein, biopharmaceuticals, nanobody, phage display, β-arrestin, G protein-coupled receptor, Pharmacology, business.industry, récepteur couplé aux protéines G, Molecular Pharmacology, Congresses as Topic, Single-Domain Antibodies, 3. Good health, Structure and function, 030104 developmental biology, anticorps, [SDV.SP.PHARMA]Life Sciences [q-bio]/Pharmaceutical sciences/Pharmacology, business, hormones, hormone substitutes, and hormone antagonists, rapport de congres, Signal Transduction, Autre (Sciences du Vivant), thérapie
Abstract: International audience; Le STUDIUM conference was held November 24-25, 2016 in Tours, France as a satellite workshop of the 5(th) meeting of the French GDR 3545 on "G Protein-Coupled Receptors (GPCRs) - From Physiology to Drugs", which was held in Tours during November 22-24, 2016. The conference gathered speakers from academia and industry considered to be world leaders in the molecular pharmacology and signaling of GPCRs, with a particular interest in the development of therapeutic GPCR antibodies (Abs). The main topics were new advances and challenges in the development of antibodies targeting GPCRs and their potential applications to the study of the structure and function of GPCRs, as well as their implication in physiology and pathophysiology. The conference included two sessions, with the first dedicated to the recent advances in methodological strategies used for GPCR immunization using thermo-stabilized and purified GPCRs, and the development of various formats of Abs such as monoclonal IgG, single-chain variable fragments and nanobodies (Nbs) by in vitro and in silico approaches. The second session focused on GPCR Nbs as a "hot" field of research on GPCRs. This session started with discussion of the pioneering Nbs developed against GPCRs and their application to structural studies, then transitioned to talks on original ex vivo and in vivo studies on GPCR-selective Nbs showing promising therapeutic applications of Nbs in important physiological systems, such as the central nervous and the immune systems, as well as in cancer. The conference ended with the consensus that Abs and especially Nbs are opening a new era of research on GPCR structure, pharmacology and pathophysiology.
Published: 2017

49. 5B9, a monoclonal anti-platelet factor 4 /heparin IgG with a human Fc fragment that mimics heparin-induced thrombocytopenia antibodies

Author: Yves Gruel, Caroline Vayne, Jérôme Rollin, Yuhang Zhou, G. Champier, Steven E. McKenzie, Claire Kizlik-Masson, Claire Pouplard, Anne Poupon, Génétique, immunothérapie, chimie et cancer (GICC), UMR 7292 CNRS [2012-2017] (GICC UMR 7292 CNRS), Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Université Francois Rabelais [Tours], Laboratoire d'Hématologie-Hémostase, Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours (CHRU Tours), Department of Medicine, Cardeza Foundation for Hematologic Research, Thomas Jefferson University, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), MAbSilico SAS, B-Cell Design (B-Cell Design), Institut pour la Recherche sur la Thrombose et l’Hémostase [IRTH], Program 'Investissements d’avenir Grant Agreement LabEx MAbImprove: ANR-10-LABX-53', Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Université de Tours-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Institut National de la Recherche Agronomique (INRA), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Inria Saclay - Ile de France, and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)
Subjects: 0301 basic medicine, Time Factors, Platelet Aggregation, Neutrophils, thrombocytopenia, 030204 cardiovascular system & hematology, heparin, Platelet Factor 4, Epitope, Cell Degranulation, heparinic acid, 0302 clinical medicine, Antibody Specificity, monoclonal antibody, platelet activation, Mice, Inbred BALB C, biology, Chemistry, [SDV.MHEP.HEM]Life Sciences [q-bio]/Human health and pathology/Hematology, Heparin, Hematology, 3. Good health, Molecular Docking Simulation, Monoclonal, Antibody, medicine.drug, Protein Binding, Autre (Sciences du Vivant), Blood Platelets, [SDV.OT]Life Sciences [q-bio]/Other [q-bio.OT], medicine.drug_class, biologie computationnelle, Mice, Transgenic, héparine, Monoclonal antibody, Antibodies, Monoclonal, Humanized, 03 medical and health sciences, Tissue factor, Heparin-induced thrombocytopenia, medicine, Animals, Humans, Binding Sites, Hybridomas, Immunodominant Epitopes, Receptors, IgG, medicine.disease, Molecular biology, Immunoglobulin Fc Fragments, Disease Models, Animal, 030104 developmental biology, Immunoglobulin G, anticorps monoclonal, biology.protein, Immunization, Platelet factor 4, Hématologie
Abstract: Essentials No humanized monoclonal antibody was available to study heparin-induced thrombocytopenia (HIT). We developed the first anti-platelet factor 4 (PF4)/heparin antibody with a human Fc fragment. This antibody (5B9) fully mimics the effects of human HIT antibodies. 5B9 binds two regions within PF4 that may be critical for the pathogenicity of HIT antibodies. SummaryBackground The diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is based on clinical and biological criteria, but a standard is lacking for laboratory assays. Moreover, no humanized HIT antibody is available for pathophysiological studies. Objective To characterise 5B9, a chimeric monoclonal antibody, which fully mimics the effects of human HIT antibodies. Methods/Results 5B9, a chimeric anti-platelet factor 4/heparin complexes IgG1 antibody, was obtained after immunizing specific transgenic mice. 5B9 induced heparin FcγRIIA-dependent platelet aggregation and tissue factor mRNA synthesis in monocytes. It also induced significant thrombocytopenia and thrombin generation in mice expressing human PF4 and FcγRIIA receptors. The binding of 5B9 to PF4/H complexes was inhibited by 15 of 25 HIT plasma samples and only three of 25 samples containing non-pathogenic anti-PF4/H antibodies. KKO, a murine IgG2b HIT antibody, also inhibited the binding of 5B9 to PF4/H, suggesting that epitopes recognized by both antibodies are close. A docking analysis based on VH and VL sequences of 5B9 showed that binding of 5B9 Fab to PF4 involved 12 and 12 residues in B and D monomers, respectively, including seven previously identified as critical to the formation of a PF4/KKO complex. Two regions (Asp-7 to Thr-15 and Ala-32 to Thr-38) therefore appeared important for the binding of 5B9 and KKO on PF4 modified by heparin. Conclusions 5B9 is the first anti-PF4/H monoclonal antibody with a human Fc fragment, which induces similar cellular activation as HIT antibodies. Moreover, 5B9 binds epitopes within PF4 that are likely to be critical for the pathogenicity of HIT antibodies.
Published: 2017

50. Methode de prediction de la reconnaissance croisee de cibles par des anticorps differents

Author: Bourquard, Thomas, Musnier, Astrid, Poupon, Anne, Crepieux, Pascale, Reiter, Eric, Bruneau, Gilles, ProdInra, Migration, Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Dynamiques de populations multi-échelles pour des systèmes physiologiques (MUSCA), Inria Saclay - Ile de France, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Physiologie de la reproduction et des comportements [Nouzilly] (PRC), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur] (IFCE)-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE), MAbSilico SAS, Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours (UT)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE), Institut National de la Recherche Agronomique (INRA)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), and Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Institut Français du Cheval et de l'Equitation [Saumur]-Université de Tours-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Mathématiques et Informatique Appliquées du Génome à l'Environnement [Jouy-En-Josas] (MaIAGE)
Subjects: [SDV] Life Sciences [q-bio], biologie computationnelle, [SDV]Life Sciences [q-bio], [INFO]Computer Science [cs], [INFO] Computer Science [cs], N° d'enregistrement national 1660940
Published: 2016

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