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Objective: To perform a narrative integrative review on non-conventional food plants (PANC), which present inhibitory action of the acetylcholinesterase enzyme, using for this the most consulted databases today; to list the metabolites identified in non-conventional food species with anticholinesterase application. Methods: Survey of articles that addressed studies of plants in the PubMed, Scielo, Tandfoline, Springer link, Scopus, ScienceDirect, and other academic search sites without language and year restriction, using the descriptors and DeCS (Descriptors in Health Sciences). Results: 128 studies were identified, of which 22 were selected for this review. Conclusion: The road to be traveled is long, so far, we do not know when a new drug will arrive to assist in the treatment of this disease, in the meantime several researches arise with purpose in the treatment, accessible of Alzheimer's disease and this research will serve as a basis for future authors in the search for chemical markers for the treatment of Alzheimer's and food plants. Objetivo: Realizar una revisión narrativa integradora sobre las plantas alimenticias no convencionales (PANC), que presentan una acción inibitória de la enzima acetilcolinesterasa, utilizando para ello las bases de datos más consultadas en la actualidad; Alinear los metabolitos identificados en las especies alimenticias no convencionales con aplicación anticolinesterásica. Métodos: Encuesta de artículos que abordaron estudios sobre plantas en las bases de datos PubMed, Scielo, Tandfoline, Springer link, Scopus, ScienceDirect, y otros sitios de búsqueda académica sin restricción de idioma y año, utilizando los descriptores y DeCS (Descriptores en Ciencias de la Salud). Resultados: Se identificaron 128 estudios, de los cuales se seleccionaron 22 para esta revisión. Conclusión: El camino a recorrer es largo, hasta ahora no se sabe cuándo llegará un nuevo fármaco que ayude en el tratamiento de esta enfermedad, mientras tanto surgen varias investigaciones con finalidad en el tratamiento, accesible de la enfermedad de Alzheimer y esta investigación servirá de base para futuros autores en la búsqueda de marcadores químicos para el tratamiento del Alzheimer y plantas alimenticias. Objetivo: Realizar uma revisão integrativa narrativa sobre plantas alimentícias não convencionais (PANC), que apresentam ação inibitória da enzima acetilcolinesterase, utilizando para isso as bases de dados mais consultadas na atualidade; elencar os metabolitos identificados nas espécies alimentícias não convencionais com aplicação anticolinesterasica. Métodos: Levantamento de artigos que abordaram estudos de plantas nas bases de dados PubMed, Scielo, Tandfoline, Springer link, Scopus, ScienceDirect, e demais sites de busca acadêmica sem restrição de idioma e ano, utilizando os descritores e DeCS (Descritores em Ciências da Saúde). Resultados: Foram identificados 128 estudos, dos quais 22 foram selecionados para esta revisão. Conclusão: O caminho a ser percorrido é longo, até agora não sabemos em que momento um novo fármaco chegara para auxiliar no tratamento dessa doença, nesse meio tempo várias pesquisas surgem com proposito no tratamento, acessível da Doença de Alzheimer e essa pesquisa servira como base para futuros autores na busca de marcadores químicos para tratamento da Alzheimer e plantas alimenticias.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico Para a síntese de novos fármacos e agroquímicos, os metabólitos secundários caracterizam-se como importantes blocos construtores, em virtude de apresentarem uma gama de atividades biológicas. Tendo isto em vista, no presente trabalho foi realizado um estudo químico dos grãos Coffea arabica L. e a síntese de derivados da cafeína. No estudo químico do café foram obtidos dois extratos: o hexânico e o etanólico. O extrato hexânico é constituído basicamente de triacilgliceróis e diterpenos, nele foi possível identificar o cafestol e o kahweol que são conhecidos por apresentar atividade antiproliferativa. Já no extrato etanólico foi possível identificar principalmente à cafeína e o ácido clorogênico. Além disso, foram obtidos 8 derivados da cafeína com rendimentos de 51% a 95%, dentre estes, 4 compostos são inéditos tendo sua síntese descrita pela primeira vez. A síntese dos éteres de cafeína mostrou ser um protocolo eficiente e simples, haja vista os bons rendimentos obtidos para a maioria das reações. Os extratos, os derivados da cafeína, bem com a cafeína, o cafestol e o acetato de cafestol foram avaliados quanto à atividade antiacetilcolinesterase. Dos extratos e frações testados, a fração F2 e o extrato etanólico apresentaram inibição significativa de 49,29% e 38,17%, respectivamente, numa concentração próxima de 400 μg mL -1 . Os derivados da cafeína sintetizados nesse trabalho foram testadas pela primeira vez como possíveis inibidoras de AChE. O composto CAF-Br se destacou dos demais e denotou efeito significativo com uma inibição de 55% a 50 μmol L -1 . Assim, foi realizado um estudo de docking molecular do composto CAF-Br que apresentou resultados em conformidade com os dados experimentais. Este trabalho abre perspectivas para o desenvolvimento e otimização de estruturas promissoras como novos inibidores da acetilcolinesterase entre outros alvos de interesse. Palavras-chave: Coffea arabica L.. Cafeína. Antiacetilcolinesterase. Docking molecular. For the synthesis of new drugs and agrochemicals, secondary metabolites are characterized as important building blocks, as they present a range of biological activities. With this in mind, in the present work, a chemical study of Coffea arabica L. grains and the synthesis of caffeine derivatives was carried out. In the chemical study of coffee, two extracts were obtained: hexane and ethanol. The hexane extract is basically composed of triacylglycerols and diterpenes, in it it was possible to identify cafestol and kahweol that are known to have antiproliferative activity. In the ethanol extract, it was possible to identify mainly caffeine and chlorogenic acid. In addition, 8 caffeine derivatives were obtained with yields from 51% to 95%, among these 3 compounds are new and their synthesis described for the first time. The synthesis of caffeine ethers proved to be an efficient and simple protocol, given the good yields obtained for most reactions. The extracts, caffeine derivatives, as well as caffeine, cafestol and cafestol acetate were evaluated for anti-acetylcholinesterase activity. Of the extracts and fractions tested, the F2 fraction and the ethanolic extract showed significant inhibition of 49,29% and 38,17%, respectively, at a concentration close to 400 μg mL -1 . The caffeine derivatives synthesized in this work were tested for the first time as possible AChE inhibitors. The CAF-Br compound stood out from the others and showed a significant effect with an inhibition of 55% at 50 μmol L -1 . Thus, a molecular docking study of the CAF-Br compound was carried out, which presented results in accordance with the experimental data. This work opens perspectives for the development and optimization of promising structures as new acetylcholinesterase inhibitors among other targets of interest. Keywords: Coffea arabica L.. Caffeine. Antiacetylcholinesterase. Molecular docking.

Orientador : Bernardo Beiguelman Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: O autor descreve uma técnica simples e nova para a discriminação dos fenótipos usual, intermediário e atípico de pseudocolinesterase que utiliza a neostigmine a 3.7x10-7M como inibidor dessa enzima e o acetato de alfa-naftila a 0,5 mM como substrato. A pseudocolinesterase atípica mostra porcentagens de inibição menores que 37%, o fenótipo intermediário é caracterizado por porcentagens de inibição entre 37% e 65%, enquanto que valores superiores a 67% de inibição correspondem à variante usual. Essa mesma técnica permite, também, a discriminação dos três fenótipos citados à vista desarmada Abstract: The author describes a simple and new technique for discriminating the usual, intermediate and atypical pseudocholinesterase phenotypes. Such technique requires the use of 3.7x10-7M neostigmine for inhibiting pseudocholinesterase, and 0.5 mM alpha-naphtyl acetate as the substrate. Inhibition percentages lower than 37%indicate the atypical phenotype, values ranging from 37% to 65% characterize the intermediate phenotype, while percentages higher than 67% determine the usual phenotype. The discrimination of those phenotypes can also be performed without the use of a spectrophotometer Mestrado Mestre em Ciências Biológicas

Orientador: Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: Este trabalho descreve um estudo teórico-experimental envolvendo derivados da Piridostigmina e do Edrofônio, que possuem ação como inibidores da enzima acetilcolinesterase. Os anticolinesterásicos são utilizados como medicamento para o tratamento do Mal de Alzheimer. Primeiramente foram sintetizados os derivados da Piridostigmina (brometo de N,N-dimetilcarbamato de N'-metilpiridínio), com substituintes no carbono 5 do anel piridínico: fenila, p-metoxifenila, p-nitrofenila, p-clorofenila, e um derivado do Edrofônio (brometo de 2,6-tetraidro-N,N-dimetil-3-hidroxi-5-fenilpiridínio). O procedimento proposto envolveu como intermediários os 2,6-tetraidro-N,N-dimetil-3-oxo-5-fenilpiridínio p-substituídos, com estrutura de sal interno (cargas negativa e positiva no oxigênio e nitrogênio, respectivamente). Todos os compostos tiveram suas propriedades físico-químicas (ponto de fusão, análise elementar) e espectroscópicas (RMN e IV) analisadas, tanto para os sais cíclicos intermediários como para os produtos finais. Através de cálculos teóricos analisamos as geometrias moleculares e densidades de carga dos compostos finais. Investigamos também as propriedades biológicas referentes à atividade anticolinesterásica do derivado do Edrofônio determinada através do Método de Ellman modificado. Neste teste observamos que este composto possui uma atividade anticolinesterásica superior ao fármaco comercial, sendo que, o fármaco comercial inibiu 62,9% a atividade enzimática total, contra 100% de inibição do composto, ambos na concentração de 0,1 mol / L Abstract: This project describes a theoretical and experimental study involving pyridostigmine and edrophonium derivatives, which can be used as inhibitors of the acetylcholinesterase enzyme. The anticholinesterase agents are used as medicine for the treatment of Alzheimer's disease. Firstly pyridostigmine (N,N-dimethylcarbamate N'-methyl-5-phenyl-pyridinium bromides) derivatives (phenyl, p-nitrophenyl, p-chlorophenyl, p-methoxyphenyl) and 2,6-tetrahydro-N,N-dimethyl-3-hidroxy-5-phenylpyridine bromide (edrophonium derivative) were prepared. All compounds were characterized from their physicochemical (melting point, elemental analysis) and a spectroscopic property (NMR and IR) for both cyclic salts intermediates and the final products. Through theoretical calculations it has been assessed molecular geometries and charge densities of the final compounds. It has also been investigated the biological properties related to the activity of anticholinesterase edrophonium derivative, which was accessed from modified Ellman method. It has been found that edrophonium derivative present anticholinesterase activity much higher than the commercially available drug. From our results, while commercial drug inhibit 62.9% of the total enzyme activity, edrophonium derivative inhibit 100%, both at the same concentration (0.1 mol L-1) Mestrado Ciências Biomédicas Mestre em Ciências Médicas

In this sense the objective of assessing the levels of pesticide poisoning in rural farmers of San Sebastian and take AL, using acetylcholinesterase enzymes Erythrocyte and plasma as biological indicator of intoxication. This is a prospective, transversal and descriptive variables analyzed were: year whose, sex, age group, education, location, condition, route of exposure. The data were acquired by collecting blood samples and socio demographic information of farmers. Was put as the determining factor the type of conventional and organic farming, and periods of drought and rainy. 56 volunteers were analyzed. The analyses were performed in the automatic biochemical Analyzer Cobas Integra 400 plus®. According to the results of the analyses, it was the largest number of individuals with reduced values of cholinesterase, specifically the Group of conventional farming, the period of greatest change index was in the rainy season, where the activity of AChE, expressive values presented in the city of São Sebastião, with 80% result of intoxicated, in the city of the foot – take, 21.73% over the same period. On analysis of the AChP, São Sebastião has obtained the highest number of contaminated with 18.75% and 30% respectively, in the District Take Foot stood between 10 and 21.73% of reduced levels of cholinesterase. This sets the organic system of cultivation, as the best alternative for prevention of future diseases, in addition to bringing quality of life for rural workers, as well as for consumers. Resumo Nesse sentido objetivou-se avaliar os níveis de intoxicação por agrotóxicos em agricultores rurais de São Sebastião e Pé Leve - AL, utilizando as enzimas acetilcolinesterase Eritrocitária e Plasmática, como indicador biológico de intoxicação. Trata - se de um estudo prospectivo, transversal e descritivo cujas variáveis analisadas foram: ano, sexo, faixa etária, escolaridade, local, circunstância, via de exposição. Os dados foram adquiridos através da coleta das amostras de sangue e das informações sócio demográficas dos agricultores. Foi posto como fator determinante o tipo de cultivo convencional e orgânico, e os períodos de estiagem e chuvoso. Foram analisados 56 voluntários. As análises foram realizadas no analisador automático de bioquímica Cobas Integra® 400 plus. De acordo com os resultados das análises, percebeu-se maior número de indivíduos com valores diminuídos da colinesterase, especificamente no grupo de cultivo convencional, o período de maior índice de alteração foi na época chuvosa, onde a atividade da AChE, apresentou valores expressivos na cidade de São Sebastião, com resultado de 80% de intoxicados, na cidade do Pé – Leve, obteve-se 21,73% no mesmo período. Na análise da AChP, São Sebastião obteve maior número de contaminados com 18,75% e 30% respectivamente, já no Distrito Pé Leve ficou entre 10 e 21,73% de níveis diminuídos da colinesterase. Isso define o sistema orgânico de cultivo, como a melhor alternativa para prevenção de futuras patologias, além de trazer qualidade de vida para os trabalhadores rurais, como também para os consumidores.

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior O reino fungi compreende uma grande variedade de espécies oferecendo fontes promissoras para a descoberta de novos compostos bioativos. Neste trabalho utilizaram-se as técnicas co-cultivo, OSMAC e modulação epigenética, visando a indução metabólica de cinco fungos filamentosos, Aspergillus chevalieri, Clonostachys regersoniana, Talaromyces calidicanius, Fusarium nygamai Penicillium sp., para a produção de metabólicos secundários com atividade biológica. Foram realizados quatro experimentos utilizando as diferentes abordagens em meios de cultura sólido e líquido. Os extratos obtidos foram submetidos à análise por CLAE e espectrometria de massas com ionização por paper spray (PS-MS), para avaliação da variação do perfil metabólico e identificação de compostos, e ao ensaio da atividade inibitória da acetilcolinesterase. As alterações dos perfis metabólicos e a atividade biológica conduziram à seleção de condições para a realização de cinco co-cultivos em escala ampliada. A partir dos extratos de co-cultivo foram isolados seis substâncias, cujas estruturas foram elucidadas utilizando espectroscopia de RMN 1D e 2D, infravermelho e espectrometria de massas de alta resolução, sendo identificadas como D-manitol (GO-1), echinulina (GO-2), fisciona (GO-3) flavoglaucina (GO-4), auroglaucina (GO-5) e tetra-hidroauroglaucina (GO-6). As substâncias GO-2 - GO-6 foram submetidas ao ensaio da atividade inibitória da acetilcolinesterase e apresentaram IC50 que variaram de 62,9 a 190,7 µM. O composto GO-2 também apresentou atividade neuroprotetora preventiva (42,66 ± 1,34%) e terapêutica (27,93 ± 1,0%) sendo, portanto, uma substância promissora como modelo para o desenvolvimento de fármacos para doenças neurodegenerativas. Os metabólitos GO-2- GO-6 foram quantificados nos extratos e GO-5 e GO-6 tiveram seus teores aumentados nos três cultivos do fungo A. chevalieri em relação ao controle. A análise por PS-MS dos extratos de co-cultura fúngica resultou na identificação de quatro compostos, ácido linoleico, ácido pcumárico, 9-hidroxi-megastigma-3,5,8-trien-7-one-9-O-β-D-glucopiranosídeo e ácido 9-hidroxioctadeca-dienoico. Fungi kingdom comprises a wide variety of species offering promising sources for the discovery of new bioactive compounds. In this work, co-cultivation, OSMAC and epigenetic modulation techniques were used aiming at inducting the metabolism of five filamentous fungi, Aspergillus chevalieri, Clonostachys regersoniana, Talaromyces calidicanius, Fusarium nygamai and Penicillium sp., for production of secondary metabolites with biological activity. Four experiments were performed using the different approaches in solid and liquid culture media. The extracts were submitted to analysis by HPLC and mass spectrometry with paper spray ionization (PS-MS) to evaluate variation of the metabolic profiles and identification of compounds, as well as acetylcholinesterase inhibitory activity assay. Based on the variations of profiles and activity observed, five co-cultures were performed on larger scale. From the co-culture extracts were isolated six substances, and their structures were elucidated using 1D and 2D NMR techniques, infrared and high resolution mass spectrometry, being identified as Dmannitol (GO-1), echinilin (GO-2), physcion (GO-3) flavoglaucin (GO-4), auroglaucin (GO-5) and tetrahydroauroglaucin (GO-6). GO-2-GO-6 were tested for acetylcholinesterase inhibitory activity and showed IC50 ranging from 62.9 – 190.7 µM. Compound GO-2 also presented preventive (42.66 ± 1.34%) and therapeutic (27.93 ± 1.0%) neuroprotective activities, being therefore a promising substance for the devolpment of drugs to treat neurodegenerative diseases. Compounds GO2 to GO-6 were quantified and GO-5 and GO-6 had their levels increased in the three cultures of the fungus A. chevalieri in relation to the control. PS-MS analysis of the fungal co-culture extracts resulted in the identification of four compounds, linoleic acid, p-coumaric acid, 9-hydroxy-megastigma-3,5,8-trien-7-one-9-O-β-Dglucopyranoside and 9-hydroxyoctadeca-dienoic acid.

Morus alba, conhecida popularmente como amoreira branca, é uma espécie vegetal originária da Ásia, mas atualmente distribuída mundialmente. É conhecida por suas propriedades farmacológicas, sendo utilizada em alguns países no tratamento de diversas enfermidades. Porém, esta utilização se baseia majoritariamente em preparos com suas folhas e frutos, sendo o potencial de suas raízes pouco aproveitado. O presente trabalho teve como objetivo o estudo de extratos etanólicos de variedades de raízes de M. alba vindas de Cuba, visando o isolamento dos principais constituintes fitoquímicos presentes nestas matrizes. A partir do extrato etanólico da variedade IZ 40 foram isolados quatro compostos, por meio de utilização de técnicas cromatográficas clássicas (cromatografia em coluna) e instrumentais (HPLC preparativo). Estes foram denominados BM 1, BM 2, BM 3 e BM 4. A caracterização da estrutura química dos compostos isolados foi realizada a partir de análises dos espectros de ressonância magnética nuclear uni e bidimensionais, e espectro de massas. Os compostos BM 1 e BM 2 foram identificados como o flavonoide morusina e o derivado geranilado de 2- arilbenzofurano, mulberrofurano B, respectivamente. O perfil cromatográfico dos compostos isolados e dos extratos etanólicos das variedades IZ 13/6, IZ 40, IZ 56/4, IZ 64, Indonesia e Tigreada foram obtidos e, a partir dos mesmos, foi realizada a quantificação dos teores dos compostos presentes nos extratos. Observou-se que, com exceção de BM 2, os compostos isolados consistem nos constituintes majoritários dos extratos analisados. Considerando o extrato do qual se originou o isolamento dos compostos, os teores determinados foram: 3,6% de BM 2, 10,7% de BM 3, 11,9% de BM 1 e 13,5% de BM 4. Com o intuito de verificar o papel biológico destes marcadores químicos foram realizados bioensaios para avaliação da atividade antioxidante e capacidade neuroprotetora dos mesmos. A atividade antioxidante foi avaliada seguindo as metodologias de atividade antioxidante total (método do fosfomolibdênio), poder redutor férrico (método do ferrocianeto) e capacidade de sequestro de radicais ABTS e DPPH. Para ambos os ensaios, BM 2 apresentou os melhores resultados, com destaque para a captura de radicais livres ABTS, para o qual apresentou valor de concentração efetiva a 50% (37,6 ± 1,7 µg.mL-1 ) relativamente próximo ao obtido para o padrão ácido ascórbico (17,6 ± 0,5 µg.mL-1 ). Os resultados obtidos para os demais compostos variaram entre os diferentes protocolos analisados. O composto BM 1, apesar de ter apresentado moderada atividade antioxidante quando analisado independentemente, mostrou correlação estatística entre seus teores nos extratos e a atividade antioxidante apresentada pelos mesmos, na maioria dos extratos. Quanto aos ensaios de neuroproteção, foi avaliada a atividade inibitória da enzima acetilcolinesterase para todos os extratos etanólicos e compostos isolados. Neste ensaio, o composto BM 1 (53,5 ± 0,1%) e o extrato da variedade IZ 40 (54,2 ± 0,1%) se destacaram como os inibidores mais fortes. Subsequentemente, estas duas amostras foram submetidas ao ensaio de geotaxis negativa com moscas Drosophila melanogaster, para verificação da ocorrência de proteção contra lesões neurológicas induzidas nos indivíduos da espécie pela toxina rotenona. Houve geração de uma maior resistência à toxicidade da rotenona nas moscas expostas primeiramente às amostras em análise, em relação àquelas expostas à rotenona primeiramente. Evidenciou-se assim um caráter de prevenção de doenças neurodegenerativas para estas amostras, tornando de interesse o aprofundamento de seus estudos. Morus alba, popularly known as white mulberry, is a plant species native to Asia, but currently distributed worldwide. It is known for its pharmacological properties, being used in some countries for the treatment of various diseases. However, this use is based mainly on fruit and leaf preparations, with the potential of its roots being little used. The present work had as objective the study of ethanolic extracts of varieties of M. alba roots coming from Cuba, aiming the isolation of the main phytochemical constituents present in these matrices. From theethanolic extract of IZ 40 variety, four compounds were isolated using classical chromatographic (column chromatography) and instrumental (preparative HPLC) techniques. These were named BM 1, BM 2, BM 3 and BM 4. Characterization of the chemical structure of the isolated compounds was carried out from analyzes of uni and bidimensional nuclear magnetic resonance spectra, and mass spectrum. Compounds BM 1 and BM 2 were identified as the flavonoid morusin and the geranylated derivative of 2-arylbenzofuran, mulberrofuran B,respectively. The chromatographic profile of the isolated compounds and the ethanolic extracts of varieties IZ 13/6, IZ 40, IZ 56/4, IZ 64, Indonesia and Tigreada were obtained and, from these, quantification of compounds contents in the extracts was carried out. It was observedthat, with the exception of BM 2, the isolated compounds are the major constituents of the analyzed extracts. Considering the extract from which the compounds were isolated, the determined levels were 3.6% BM 2, 10.7% BM 3, 11.9% BM 1 and 13.5% BM 4. In order to verify the biological role of these chemical markers were performed bioassays to evaluate the antioxidant activity and neuroprotective capacity of them. The antioxidant activity was evaluated according to the methodologies of total antioxidant activity (phosphomolybdenum method), ferric reducing power (ferrocyanide method) and ABTS and DPPH radical sequestration capacity. For both assays, BM 2 presented the best results, especially from ABTS free radical capture, for which it presented an efficient concentration value at 50% (37.6 ± 1.7 g.mL-1) relatively close to the obtained for the standard ascorbic acid (17.6 ± 0.5 g.mL-1). The results obtained for the other compounds varied among the different protocols analyzed. Compound BM 1, despite presenting moderate antioxidant activity when analyzed independently, showed statistical correlation between its content in the extracts and theantioxidant activity presented by them, in most of the extracts. Regarding the neuroprotection assays, the inhibitory activity of enzyme acetylcholinesterase was evaluated for all ethanolic extracts and isolated compounds. In this assay, compound BM 1 (53.5 ± 0.1%) and extract ofIZ 40 variety (54.2 ± 0.1%) stood out as the strongest inhibitors. Subsequently, these two samples were submitted to the negative geotaxis test with Drosophila melanogaster flies, to verify the occurrence of protection against neurological lesions induced in individuals of thespecies by the toxin rotenone. There was a higher resistance to rotenone toxicity in the flies exposed first to the samples under analysis, in relation to those exposed to rotenone first. It was evidenced a neurodegenerative disease prevention character for these samples, making interesting the deepening of their studies.

In light of the high cost of dementia treatment, there is legislation authorizing free distribution of cholinesterase inhibitors to those suffering from Alzheimer’s disease in Brazil. However, the existence of this free distribution does not guarantee adequate distribution. Objectives The present study aimed to investigate the trends of prescriptions and the coverage of Alzheimer’s disease treatment using cholinesterase inhibitors from public pharmacies dispensing high-cost drugs in Brazil. Methods This was a retrospective study that collected data from the Brazilian public Unified Health System. All cholinesterase inhibitors distributed at no cost to Brazilians during the year 2014, as well as the estimated number and percentages of patients who used these medications, were evaluated and compared to data from the year 2008. Results Our estimates indicated that 9.7% of the population having dementia syndromes used cholinesterase inhibitors, as well as 16.1% of those with Alzheimer’s disease in Brazil. A clear disparity was noted between the use and distribution of cholinesterase inhibitors, depending on the region in which they were found. Over time, an increase in the distribution of cholinesterase inhibitors has been noted. In 2008, that use was 12.0% whereas, in 2014, it was 16.1%, an increase of 34% in six years. Conclusion It was estimated that 16.1% of patients with Alzheimer’s disease in Brazil use cholinesterase inhibitors. These values have increased and, in spite of not being satisfactory, they indicate a potential for improvement. However, there is still a significant disparity among the regions. RESUMO Devido ao custo alto de tratamento, existe uma legislação autorizando a distribuição sem custo de anticolinesterásicos para pacientes com doença de Alzheimer no Brasil. Entretanto, a existência dessa distribuição gratuita nem sempre garante uma distribuição adequada. Objetivos O presente estudo objetiva investigar a distribuição e desigualdades no uso de anticolinesterásicos (AChE) dispensados pelo Sistema de Saúde Público do Brasil. Métodos Estudo retrospectivo que coletou dados do Sistema Único de Saúde brasileiro. Foram avaliados todos os anticolinesterásicos distribuídos sem custo no Brasil durante o ano de 2014, assim como o número estimado e a porcentagem de pacientes que usavam essa medicação. Esses dados foram comparados com o ano de 2008. Resultados Estima-se que 9,7% da população que possui síndromes demenciais usa anticolinesterásicos, assim como 16,1% dos pacientes com doença de Alzheimer. Uma clara desigualdade entre o uso e a distribuição dos anticolinesterásicos foi encontrada, variando de acordo com a região. Houve um aumento na distribuição de anticolinesterásicos ao longo do tempo. Em 2008, o uso era de 12% e, em 2014, foi de 16,1%, resultando em um aumento de 34% em 6 anos. Conclusão Estima-se que 16,1% dos pacientes com doença de Alzheimer no Brasil usam anticolinesterásicos. Esses valores tiveram um aumento e, embora ainda não sejam satisfatórios, eles indicam um potencial de melhora. Entretanto, ainda foi evidenciada uma significante desigualdade entre as regiões.

Summary Objectives: to evaluate and indicate the procedure to be followed in the health unit, both for diagnosis and the treatment of acute exogenous intoxications by carbamates or organophosphates. Methods: a descriptive study based on retrospective analysis of the clinical history of patients diagnosed with intoxication by carbamates or organophosphates admitted at the emergency unit of the Hospital de Urgências de Sergipe Governador João Alves (HUSE) between January and December of 2012. Some criteria were evaluated, such as: intoxicating agent; patient's age and gender; place of event, cause, circumstances and severity of the intoxication; as well as signs and symptoms of the muscarinic, nicotinic and neurological effects. Results: seventy patients (average age: 25±19.97) formed the study's population. It was observed that 77.14% of them suffered carbamate intoxication. However, organophosphate intoxications were more severe, with 68.75% of patients presenting moderate to severe forms. Suicide attempt was the leading cause of poisoning, with 62 cases (88.57% of total). Atropine administration was an effective therapeutic approach for treating signs and symptoms, which included sialorrhea (p=0.0006), nausea (p=0. 0029) and emesis (p lt0.0001). The use of activated charcoal was shown effective, both in combating the signs and symptoms presented by both patient groups (p

Life expectancy in Brazil has increased markedly over the last 30 years. Hence, age-related disorders, such as Alzheimer's disease (AD), warrant special attention due to their high prevalence in the elderly. Pharmacologic treatment of AD is based on cholinesterase inhibitors (ChEI) and memantine, leading to modest clinical benefits both in the short and long-term. However, clinical response is heterogeneous and needs further investigation. Objective: To investigate the rate of response to ChEI in AD after three months of treatment. Methods: Patients with mild or moderate dementia due to probable AD or to AD associated with cerebrovascular disease were included in the study. The subjects were assessed at baseline and again after three months of ChEI treatment. Subjects were submitted to the Mini-Mental State Examination (MMSE), Mattis Dementia Rating Scale, Katz Basic Activities of Daily Living, Pfeffer Functional Activities Questionnaire, Neuropsychiatric Inventory and Cornell Scale for Depression in Dementia. Good response was defined by a gain of ≥2 points on the MMSE after three months of treatment in relation to baseline. Results: Seventy-one patients, 66 (93%) with probable AD and five (7%) with AD associated with cerebrovascular disease, were evaluated. The good response rate at three months was 31.0%, being 37.2% and 21.4% in mild and moderate dementia, respectively. There were no significant differences on most tests, except for improvement in hallucinations, agitation and dysphoria in moderate dementia patients. Conclusion: The rate of good clinical response to ChEI was higher than usually reported. Specific behavioral features significantly improved in the subgroup of moderate dementia. RESUMO A expectativa de vida no Brasil aumentou significativamente nos últimos 30 anos. Desse modo, transtornos relacionados à idade, como a doença de Alzheimer (DA), merecem especial atenção, devido à elevada prevalência. O tratamento farmacológico da DA se baseia nos inibidores da colinesterase (IChE) e na memantina, com melhora modesta em curto e longo prazo. Entretanto, a resposta clínica é heterogênea e necessita maior investigação. Objetivo: Investigar a taxa de resposta aos IChE em pacientes com DA após três meses de tratamento. Métodos: Pacientes com demência leve ou moderada devida à DA ou DA com doença cerebrovascular foram avaliados antes e após três meses de uso de IChE. Todos foram submetidos ao Mini-Exame do Estado Mental (MEEM), Escala de Demência Mattis, avaliação das atividades básicas de vida diária de Katz, Questionário de Pfeffer, Inventário Neuropsiquiátrico e Escala de Depressão de Cornell. Boa resposta foi definida pelo ganho de ≥2 pontos no MEEM em relação à primeira consulta, após três meses. Resultados: Setenta e um pacientes, 66 (93%) com DA provável e cinco (7%) com DA associada à doença cerebrovascular, foram avaliados. A taxa de boa resposta clínica em três meses foi de 31.0%, sendo 37,2% e 21,4% na demência leve e moderada, respectivamente. Não houve diferença significativa na maioria dos testes, exceto para melhora de alucinação, agitação e depressão em pacientes com demência moderada. Conclusão: A taxa de boa resposta clínica aos IChE foi superior à encontrada na literatura. Observou-se melhora de alguns sintomas comportamentais em pacientes com DA moderada.

OBJETIVO: Investigar as possíveis interações medicamentosas, a fim de identificar os prováveis eventos adversos relacionados à farmacoterapia das síndromes demenciais. METODOLOGIA: A amostra foi constituída por 48 idosos com idade igual ou superior a 60 anos, portadores de síndromes demenciais atendidos no grupo terapêutico da equipe multiprofissional do Instituto Paulista de Geriatria e Gerontologia (IPGG). A primeira etapa foi a descrição da farmacoterapia geriátrica dos pacientes com síndromes demenciais. A segunda foi a análise estatística dos dados coletados com base no pacote Stata® 9.0, adotando-se p

Submitted by JUSSEMI BIAZON DALTIN null (jussemidaltin@bauru.sp.gov.br) on 2016-12-07T00:06:46Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao de Mestrado - Jussemi.pdf: 2697527 bytes, checksum: a495bff84c4ebd015c2fa73b1fa5fb53 (MD5) Approved for entry into archive by Felipe Augusto Arakaki (arakaki@reitoria.unesp.br) on 2016-12-09T13:03:08Z (GMT) No. of bitstreams: 1 daltin_jb_me_bot.pdf: 2697527 bytes, checksum: a495bff84c4ebd015c2fa73b1fa5fb53 (MD5) Made available in DSpace on 2016-12-09T13:03:08Z (GMT). No. of bitstreams: 1 daltin_jb_me_bot.pdf: 2697527 bytes, checksum: a495bff84c4ebd015c2fa73b1fa5fb53 (MD5) Previous issue date: 2016-11-08 Objetivos: Analisar o perfil da prescrição de inibidores da colinesterase e de outros medicamentos em pacientes idosos portadores de demência da doença de Alzheimer (ddA) atendidos em centro de atenção a idosos no município de Bauru/SP. Métodos: Estudo de delineamento transversal, descritivo e analítico, realizado com idosos portadores de demência da doença de Alzheimer (ddA), do Programa Municipal de Atenção ao Idoso (PROMAI), no período de abril de 2015 a agosto de 2015. Participantes: 81 idosos (66 mulheres e 15 homens) que faziam acompanhamento no Programa Municipal de Atenção ao Idoso (PROMAI). Resultados: Dos idosos, 81,5% pertencia ao sexo feminino, 92,6% tinham 75 anos ou mais de idade, 64,2% não eram casados, 58% tinham até 4 anos de escolaridade, 60,5% tinham renda de até um salário mínimo, 60,5% tinham como cuidador principal as filhas e 90,1% residiam com algum familiar. Dentre as comorbidades mais comuns associadas às demências encontramos hipertensão arterial (29,6%), diabetes melitus (13,4%), hipotireoidismo (8,4%) e dislipidemias (7,8%). A capacidade cognitiva expressa pelo MEEM foi em média 14,5 pontos. A polifarmácia esteve presente em 63% dos idosos e, dentre eles, 77,8% faziam uso de algum MPI. A frequência de prescrição dos ICH foi: 54,9% rivastigmina, 33,3% donepezila e 11,8% galantamina. A memantina teve uma prevalência de prescrição de 2,5%. Dos motivos do não uso de tratamento para a ddA, os efeitos colaterais indesejáveis representaram 28% dos casos. Dos idosos estudados, 91% tinha acesso ao tratamento com os ICH através do programa de medicamentos do CEAF. O CDR (Clinical Dementia Rating) não foi encontrado na totalidade dos prontuários analisados. Conclusão: A polifarmácia esteve presente em 63% dos idosos estudados e 77,8% faziam uso de algum MPI. A polifarmácia teve associação estatisticamente positiva com o número de comorbidades (p=0,0018), escolaridade (p=0,0017), hipertensão arterial (p=0,0013) e diabetes melittus (p

Resumo: Avaliou-se as barreiras de acesso ao tratamento da doença de Alzheimer com base nos processos administrativos de medicamentos inibidores da colinesterase (IChE), enviados à Secretaria de Estado de Saúde de Minas Gerais, Brasil, entre 2012 e 2013. Utilizando-se informações de 165 processos selecionados aleatoriamente, abordaram-se as dimensões de acesso: acessibilidade geográfica, acomodação, aceitabilidade, disponibilidade e capacidade aquisitiva. O trâmite administrativo para o fornecimento dos IChE levou em média 39 dias e foi influenciado por características do trajeto percorrido pelo usuário. A maioria dos prescritores cumpriu menos de 80% dos critérios exigidos pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da doença de Alzheimer. Como resultado, 38% dos processos não foram deferidos. A capacidade aquisitiva para o tratamento privado mensal com IChE foi de cerca de 21 dias de salário mínimo. Conclui-se que a burocracia do trâmite administrativo e a dificuldade de seguimento do PCDT pelos prescritores prejudicam o acesso ao tratamento da doença de Alzheimer e constituem uma grande carga para o orçamento dos pacientes. Abstract: This study evaluated barriers to access to treatment for Alzheimer's disease based on administrative cases involving cholinesterase inhibitors (ChEIs) and submitted to the Minas Gerais State Health Secretariat in Brazil in 2012 and 2013. Drawing on data from 165 randomly selected cases, the study addressed the following dimensions of access: geographic accessibility, accommodation, acceptability, availability, and affordability. The administrative processing to supply ChEIs took an average of 39 days and was influenced by characteristics of the path taken by the user. The majority of the prescribers met less than 80% of the required criteria in the Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines (CPTG) for Alzheimer's disease. As a result, 38% of requests for medication were denied. Private treatment with ChEIs cost the equivalent of 21 days of the monthly minimum wage. In conclusion, bureaucratic administrative procedures and prescribers' difficulty in following the CPTG hindered access to treatment of Alzheimer's disease and imposed a heavy burden on patients' pockets. Resumen: Se evaluaron las barreras de acceso al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer a partir de los procesos administrativos de medicamentos inhibidores de la colinesterasis (IChE), enviados a la Secretaría de Estado de Salud de Minas Gerais, Brasil, entre 2012 y 2013. Utilizando información de 165 procesos seleccionados aleatoriamente, se abordaron las dimensiones de acceso: accesibilidad geográfica, comodidad, aceptabilidad, disponibilidad y capacidad adquisitiva. El trámite administrativo para la provisión de los IChE llevó un promedio de 39 días y fue influenciado por características del trayecto recorrido por el usuario. La mayoría de los prescriptores cumplió menos de 80% de los criterios exigidos por el Protocolo Clínico y Directrices Terapéuticas (PCDT) de la enfermedad de Alzheimer. Como resultado, un 38% de los procesos no fueron concedidos. La capacidad adquisitiva para el tratamiento privado mensual con IChE fue de cerca de 21 días de salario mínimo. Se concluyó que la burocracia del trámite administrativo y la dificultad de seguimiento del PCDT por los prescriptores perjudican el acceso al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y constituye una gran carga económica para el bolsillo de los pacientes.

Submitted by Boris Flegr (boris@uerj.br) on 2020-07-05T16:09:02Z No. of bitstreams: 1 Luciana Ribeiro da Silva- Dissertacao catalogcao 29 09 2016 PDF FINAL.pdf: 1131064 bytes, checksum: a8d2f686f39c4369da36a05345dcc030 (MD5) Made available in DSpace on 2020-07-05T16:09:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Luciana Ribeiro da Silva- Dissertacao catalogcao 29 09 2016 PDF FINAL.pdf: 1131064 bytes, checksum: a8d2f686f39c4369da36a05345dcc030 (MD5) Previous issue date: 2016-05-06 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior The Brazilian Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines establishes the use of cholinesterase inhibitors for mild to moderate Alzheimer's disease. Treatment have been criticized for offering modest benefits being insufficient to justify their high costs. This study aims to conduct a cost effectiveness analysis of donepezil and rivastigmine in mild and moderate Alzheimer s disease, from the perspective of the Unified Health System. Three scenarios were compared: donepezil, rivastigmine and natural history of the disease. The Markov transition model was used to simulate the effectiveness and costs of treatments. The transitional stages were defined according to cognitive function assessed using the Mini-Mental State Examination. Details of the costs were taken from Unified Health System information systems and the transition probabilities of Alzheimer's disease were taken from international clinical trials. Time horizon adopted was 10 years. A discount rate of 5% to the costs and clinical consequences was used. By Markov analysis, the mild dementia met a QALY of 0.61/R$ 21,907.38 for patients treated with donepezil and 0.58/R$ 24,683.33 for rivastigmine. In the moderate stage of the disease were observed QALY of 0.05/R$ 27,414.96 for donepezil and 0.06/R$ 34,222.96 for rivastigmine. The result of the study indicates that donepezil treatment is more cost effective for mild to moderate Alzheimer s disease then other options considered. O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas brasileiro estabelece o uso de anticolinesterásicos para o tratamento da Doença de Alzheimer leve e moderada. Os tratamentos atuais têm sido criticados por oferecerem benefícios modestos, sendo insuficientes para justificar seus altos custos. Este trabalho tem como objetivo realizar uma análise de custo efetividade do donepezil e da rivastigmina na Doença de Alzheimer leve e moderada, sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde. Foram comparados três cenários: donepezil, rivastigmina e a história natural da doença. O modelo de transição de Markov foi empregado para simular a efetividade e os custos dos tratamentos comparados. Os estágios de transição foram definidos de acordo com a função cognitiva avaliada através do Mini Exame do Estado Mental. Os dados referentes aos custos foram retirados de sistemas de informação do SUS e as probabilidades de transição da Doença de Alzheimer, de ensaios clínicos internacionais. O horizonte temporal adotado foi de 10 anos. Utilizou-se uma taxa de desconto de 5% para os custos e consequências clínicas. Através da análise de Markov, na demência leve encontrou-se um QALY de 0,61/R$ 21.907,38 para pacientes tratados com donepezil e de 0,58/R$ 24.683,33 para rivastigmina. No estágio moderado da doença observou-se QALY de 0,05/ R$27.414,96 para donepezil e 0,06/ R$34.222,96 para rivastigmina. O resultado do estudo indica o donepezil como mais custo efetivo para a Doença de Alzheimer leve e moderada que nos outros cenários estudados.

Submitted by JULIANA BUENO SANTANA null (juli_bsantana@hotmail.com) on 2016-05-05T15:29:58Z No. of bitstreams: 1 Dissertação final.pdf: 1846480 bytes, checksum: 4a7009afba6cc2b58f17ba4282681092 (MD5) Approved for entry into archive by Felipe Augusto Arakaki (arakaki@reitoria.unesp.br) on 2016-05-09T13:47:58Z (GMT) No. of bitstreams: 1 santana_jb_me_sjc.pdf: 1846480 bytes, checksum: 4a7009afba6cc2b58f17ba4282681092 (MD5) Made available in DSpace on 2016-05-09T13:47:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 santana_jb_me_sjc.pdf: 1846480 bytes, checksum: 4a7009afba6cc2b58f17ba4282681092 (MD5) Previous issue date: 2016-02-22 Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) A doença periodontal (DP) é uma das infecções mais comuns dos seres humanos e é caracterizada pela destruição dos tecidos de suporte dentários, incluindo o osso alveolar. Recentemente tem sido demonstrado que a regulação sistêmica da remodelação óssea é feita também por duas ramificações do Sistema Nervoso Autônomo: a simpática, que favorece a perda óssea, e a parassimpática, que favorece o acréscimo de massa óssea. O objetivo desse trabalho foi verificar, através da administração de inibidores da acetilcolinesterase, o efeito da neuromodulação parassimpática na DP induzida e no tecido ósseo em camundongos. Foram utilizados 40 camundongos machos, divididos em 4 grupos: (1) Grupo Galantamina (G), dez animais com DP induzida e tratados com 3 mg/Kg/dia de Galantamina; (2) Grupo Donepezil (D), dez animais com DP induzida e tratados com 2 mg/Kg/dia de donepezil; (3) Grupo Ligadura (L), dez animais com DP induzida; e (4) Grupo Controle (C). A indução da doença periodontal foi realizada com a inserção de fio de algodão ao redor dos primeiros molares inferiores e o tratamento durou 42 dias. No dia do sacrifício, amostras de sangue foram coletadas para análise sorológica do fator nuclear κB ligante (RANKL) e osteoprotegerina (OPG). As hemimandíbulas esquerdas foram submetidas à análise histomorfométrica e os fêmures esquerdos, ao teste de flexão em três pontos para avaliação das propriedades extrínsecas e intrínsecas. O uso dos medicamentos não reduziu a perda óssea alveolar dos grupos tratados. Também não foram observadas diferenças estatísticas significantes com relação às propriedades biomecânicas dos fêmures ou à concentração sérica de RANKL e OPG. Concluímos que a galantamina e o donepezil, nas doses e período utilizados, não influenciaram a patogênese da DP ou a remodelação óssea sistêmica. Periodontal disease (PD) is one of the most common infections of human beings, and it is characterized by destruction of tooth supporting tissues, including alveolar bone. Recently it has been shown that the systemic regulation of bone remodeling is also made by two branches of the autonomic nervous system: the sympathetic, favoring bone loss and the parasympathetic, which promotes increase of bone mass. The aim of this study was to verify, through the administration of acetylcholinesterase inhibitors, the effect of parasympathetic neuromodulation in induced periodontitis and bone tissue in mice. Forty male mice were divided into 4 groups: (1) Group Galantamine (G), ten animals with induced PD and treated with 3 mg/ kg/day of galantamine; (2) Donepezil group (D), ten animals with induced PD and treated with 2 mg/kg/day of donepezil; (3) Ligature group (L), ten animals with induced PD; and (4) control group (C). The induction of periodontal disease was carried out with a cotton thread insertion around the lower first molars and the treatment lasted 42 days. On the day of sacrifice, animalsblood samples were collected for serological analysis of nuclear factor-kappaB ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG). The left hemimandibles were submitted to histomorphometric analysis and the left femur to the three point bending test for assessment of extrinsic and intrinsic properties. The use of the drugs did not reduce alveolar bone loss in treated groups. No statistically significant differences regarding the biomechanical properties of femurs or serum RANKL and OPG were observed. We conclude that galantamine and donepezil, at doses and time used, did not influence the pathogenesis of PD or systemic bone remodeling. CNPq: 459759/2014-0

OBJETIVOS: Investigar os fatores demográficos, clínicos e genéticos que poderiam ser preditivos de boa resposta ao tratamento com os inibidores da colinesterase (IChE) na doença de Alzheimer (DA) e demência mista; medir a concentração plasmática de donepezila (CPD) em pacientes em uso da medicação; verificar correlação entre a CPD com os polimorfismos do gene Apoliproteína E (APOE) e do gene CYP2D6, bem como com a resposta clínica. MÉTODOS: Estudo naturalístico, com pacientes que compareceram ao ambulatório de Geriatria e de Neurologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) para tratamento. De 129 pacientes com diagnóstico de DA ou mista, (leve a moderada), 97 pacientes completaram o estudo após 12 meses de seguimento e foram avaliados no início, após três, seis e 12 meses de uso de IChE (donepezila, galantamina ou rivastigmina). A genotipagem da APOE foi determinada para todos os participantes e os polimorfismos da CYP2D6 para aqueles que fizeram uso da donepezila. Em cada visita, foram administradas escalas de avaliação cognitiva, funcional, de humor e de comportamento, bem como medida a CPD nas últimas 3 visitas. Os pacientes foram classificados de acordo com a pontuação no Mini-exame do Estado Mental (MEEM). Bons respondedores foram aqueles que fizeram > 2 pontos no MEEM em 12 meses em relação ao MEEM da primeira consulta. RESULTADOS: A taxa de boa resposta clínica foi de 27,8%. Metade destes pacientes eram carreadores do alelo APOE ε 4. Na análise longitudinal, os pacientes com DA leve e também os pacientes que pontuaram > 2 pontos no MEEM aos três meses apresentaram maior chance de serem bons respondedores aos 12 meses. A resposta clínica à donepezila foi investigada em razão da CPD e pela frequência dos polimorfismos da APOE e CYP2D6 em 42 pacientes que fizeram uso da medicação (dose de 10 mg) durante 12 meses. Não houve correlação entre polimorfismos da APOE, da CYP2D6 e o padrão de resposta clínica. No entanto, os bons e neutros respondedores tiveram maior CPD aos 12 meses de tratamento em relação aos três e seis meses, sugerindo haver melhor resposta com concentrações mais elevadas da droga. CONCLUSÃO: Os principais fatores preditivos de boa resposta a estas drogas aos 12 meses de tratamento foram: a gravidade leve da demência e a presença de boa resposta aos três meses de uso da medicação. Não houve correlação entre polimorfismo da APOE, da CYP2D6 e o padrão de resposta clínica na população estudada. A CPD foi maior nos bons e neutros respondedores.

Este trabalho apresenta o estudo fitoquímico dos extratos hexânico (EHS), clorofórmico (ECS), acetato etílico (EAS) e etanólico (EES) de folhas de Salacia crassifolia (Figura 5, p. 9) e do extrato acetato etílico (FSEAT) de raízes de Maytenus imbricata (Figura 2, p. 5), bem como a avaliação da atividade biológica e antioxidante dos extratos e substâncias isoladas. O estudo fitoquímico de S. crassifolia resultou no isolamento e caracterização de 10 triterpenos pentacíclicos (TTPC), quatro flavonoides e dois esteroides, além de outros cinco compostos. Do extrato acetato etílico de M. imbricata obteve-se um flavonoide. As substâncias isoladas e misturas tiveram suas estruturas elucidadas por métodos espectrométricos (IV, RMN de 1H e de 13C e massas). Foram realizadas tentativas para obtenção de complexos supramoleculares de TTPCs e flavonoides com a -ciclodextrina, na busca por promissores fármacos com maior biodisponibilidade e solubilidade em água. Para isso foram utilizadas três condições diferentes onde foram variadas as proporções dos reagentes e do solvente. Todos os extratos e algumas substâncias de S. crassifolia e de M. imbricata foram testados quanto à atividade inibitória da enzima acetilcolinesterase. As amostras foram ativas, exceto o esteroide 3-O -D-glicosil- -sitosterol. O resultado apresenta perspectiva para a realização de testes mais precisos para comprovar a atividade dessas amostras frente à doença de Alzheimer. Todos os extratos e algumas substâncias de S. crassifolia foram testados quanto a atividade contra Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Listeria monocytogenes, Streptococcus sanguinis e Candida albicans, sendo que dois TTPCs e os extratos apresentaram atividade antimicrobiana. Os extratos acetato etílico (FSEAT) e metanólico (SEM) de M. imbricata, e os extratos acetato etílico (EAS) e etanólico (EES) de S. crassifolia e os flavonoides isolados desses extratos, foram submetidos ao teste antioxidante. Todos os extratos e substâncias apresentaram alta atividade frente ao DPPH. O extrato hexano/éter etílico (1:1) (SEH) de raízes de M. imbricata e o composto majoritário deste extrato, a tingenona, apresentaram atividade antiparasitária sobre Entamoeba histolytica, Giardia lamblia e Trichomonas vaginalis. Os extratos hexano/éter etílico (1:1) (FSEH), acetato etílico (FSEAT) e metanólico (SEM) de M. imbricata e a tingenona apresentam atividade antinociceptiva in vivo quando testados em camundongos, podendo ser promissores analgésicos. In this work is presented the phytochemical study of the hexane (EHS), chloroform (ECS), ethyl acetate (EAS), and ethanolic (EES) extracts from leaves of Salacia crassifolia, and of the ethyl acetate extract (FSEAT) from roots of Maytenus imbricata, as well as the evaluation of the biological and antioxidant activity from these extracts and the isolated substances. The phytochemical study of S. crassifolia leds to the isolation and characterization of ten pentacyclic triterpenes (TTPCs), four flavonoids, two steroids, and other five compounds. Only one flavonoid was obtained from the ethyl acetate extract of M. imbricata. The isolated substances and mixtures had their structures elucidated by spectrometric methods (IR,1H and 13C NMR and mass). Attempts were made to obtain supramolecular complexes of the TTPCs and flavonoids with the -ciclodextrin, in the pursuit for promising drugs with higher bioavailability and water solubility. In order to achieve that, three different conditions, varying the reactants and solvents proportions, were utilized. All the extracts and some substances of S. crassifolia and M. imbricata were tested for the inhibitory acitivity of the acetylcholinesterase enzyme. The samples were actives, except by the steroid 3-O- -D-glucosil- -sitosterol. This result presents a perspective for more precise tests to prove the activity from these samples against Alzheimers disease. The extracts and some substances of S. crassifolia were tested against Salmonella typhimurium, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Bacillus cereus, Listeria monocytogenes, Streptococcus sanguinis, and Candida albicans. Two triterpenes and all extracts presented antimicrobial activity. The ethyl acetate (FSEAT) and methanolic (SEM) extract from M. imbricata, and the ethyl acetate (EAS) and ethanolic (EES) extract from S. crassifolia, as well as the flavonoids isolated from these extracts, were submitted to the antioxidant test. All extracts and substances presented high activity in DPPH tests. The hexane/ethyl ether extract (1:1) (SEH) from roots of M. imbricata and the major compound from this extract, tingenone, presented antiparasitc activity against Entamoeba histolytica, Giardia lamblia e Trichomonas vaginalis. The hexane/ethyl ether (1:1) (FSEH), ethyl acetate (FSEAT) and methanolic (SEM) extract of M. imbricata and tingenone presented antinociceptive activity in vivo when tested in mice, making them probable promising analgesics.

Alzheimer's disease is an important cause of loss of functionality and increase in direct and in direct costs worldwide. As the disease progresses to more severe forms, it becomes more prominent the cholinergic deficit in co rtical areas, that is one of the targets of drug therapy with acetylchol inesterase inhibitors. In 2002, the Brazilian government created the Program of Assistance to patients with Alzheimer ́s Disease . The objective of this study is to characterize the distri bution and costs of the Specialized Component of the Pharmaceutical Assistance for Alzheimer Disease in the state of Ceará. Methodology: This is a descriptive study that used secondary data about the distribution of high - cost drugs from Pharmaceutic al Care Coordination Ceará – of the State Health Secretariat COASF - SESA and HORUS System. Program costs with anticholinesterasics were evaluated from 2002 - 2013 , the profile of gender, age and type of medication used by patients with active registration in May 2015 were also analysed . Results: In May 20 15, 5,403 patients were register ed in the program for the period of 90 days to receive cholinesterase inhibitors. 3,791 (70%) were female. The age group 70 to 79 years and 80 to 89 years had the highest number of patients, 39 % and 43 %, respectively. The average age was 79.4 years (SD = 9.56) . We estimated to 25.36% the coverage of the distribution of drugs by the program . Most patients (55%) use d donepezil and Fortaleza remained as the main anticholinesterase d istribution center in the state from 2002 to 2013. F rom 2002 the cost s have risen up to 8 million reais in 2010 . Since then, the amount spent with the distribution of drugs has been reduced gradual ly, reaching 3.8 million reais in 2013. In total, it was sp ent 53 million reais in distribution of anticholinesterasics from 2002 to 2013. Conclusion: the distribution of anticholinesterasics in Ceará , despite the growth in recent years, maintains a low coverage, centered on the state capital. Doença de Alzheimer é uma importante causa de perda da funcionalidade e aumento de gastos diretos e indiretos no mundo inteiro. Com o avançar da doença para formas mais graves, torna-se mais proeminente o déficit colinérgico nas áreas corticais, sendo esse um dos alvos da terapêutica medicamentosa com inibidores da acetilcolinesterase. No Brasil, em 2002, a Portaria GM/MS nº 703-02 instituiu, no âmbito do Sistema Único de Saúde – SUS, o Programa de Assistência aos Portadores da Doença de Alzheimer. O objetivo deste trabalho é caracterizar a o perfil de distribuição e custos dos medicamentos do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica para Doença de Alzheimer (CEDA) no Estado do Ceará. Metodologia: Trata-se de um estudo descritivo com utilização de dados secundários provenientes da Coordenadoria de Assistência Farmacêutica da Secretaria de Saúde do Estado do Ceará – COASF-SESA acerca da distribuição e custos de medicamentos do componente especializado da Assistência Farmacêutica para a Doença de Alzheimer de 2002 a 2013. A partir de informações do sistema HORUS, Foram avaliados o perfil de sexo, idade e tipo de medicamento utilizado pelos pacientes com cadastro ativo em maio de 2015. Resultados: Em maio de 2015, 5.403 pacientes mantinham cadastro ativo referente ao período de 90 dias para recebimento de anticolinesterásicos. Destes, 3.791 (70%), eram do sexo feminino. As faixas etárias 70 a 79 anos e 80 a 89 anos concentravam o maior número de pacientes, 37% e 43%, respectivamente. A média de idade foi de 79,4 anos (DP = 9,56). A maioria dos pacientes (55%) fazia uso de donepezila. Estimou-se a cobertura da distribuição de medicamentos pelo programa em 25,36%. Fortaleza se manteve como principal centro de distribuição de anticolinesterásicos no estado no período de 2002 a 2013. A partir de 2002 os valores se mostraram ascendentes, com maior custo em 2010 (8 milhões de reais). Desde então, o valor despendido com a distribuição dos fármacos tem sido reduzido paulatinamente, atingindo a marca de 3,8 milhões de reais em 2013. No total, foram dispendidos 53 milhões de reais na distribuição de anticolinesterásicos, no período de 2002 a 2013. Conclusão: a distribuição de medicamentos do CEDA, no Ceará, apesar do crescimento nos últimos anos, mantém uma baixa cobertura abaixo da esperada e centralizada na capital do estado e os custos têm-se reduzido.

Over the last 25 years an increasing number of studies have been performed to evaluate therapeutic agents for people with dementia. Although numerous agents have been trialed at this stage there little evidence that therapeutic agents can prevent dementia or ameliorate the progression of dementia of any type. There is some evidence that specific medical management in high risk individuals can prevent strokes, and thus probably prevent vascular dementia, although this is extrapolating from the available evidence. There is considerable evidence that cholinesterase inhibitor are effective for cognitive symptoms in people with mild to moderate AD, and there is some evidence that they are also effective for other behavioural and functional symptoms. The currently available cholinesterase inhibitors seem to have approximately the same sized effect and thus the choice of agent may be largely determined by the incidence of side-effects. These agents have modest effects and a cautious therapeutic trial is indicated for those subjects with mild to moderate AD.Durante os últimos 25 anos, um número crescente de ensaios clínicos vem sendo conduzido com objetivo de avaliar a eficácia terapêutica de drogas para o tratamento de indivíduos com demência. Embora várias medicações tenham sido testadas, até o momento há pouca evidência de que essas drogas possam prevenir a síndrome demencial ou interferir em sua progressão, qualquer que seja a etiologia. Há alguma evidência de que intervenções específicas podem reduzir o risco de acidente vascular cerebral em indivíduos com alto risco e, assim, prevenir o desenvolvimento de demência vascular – embora isto seja uma extrapolação feita a partir dos dados disponíveis. Há evidência relativamente robusta de que os inibidores da colinesterase são eficazes para o tratamento dos sintomas cognitivos de pessoas com doença de Alzheimer (DA) de gravidade leve à moderada, e há alguma evidência de que esses medicamentos também podem melhorar outros sintomas comportamentais e funcionais freqüentemente associados à DA. Os inibidores da colinesterase atualmente disponíveis no mercado parecem ter efeito terapêutico semelhante, e, portanto, a escolha da droga é freqüentemente determinada pela incidência de efeitos colaterais. Esses medicamentos têm efeito clínico modesto e podem ser indicados com cautela para o tratamento de pacientes com DA de gravidade leve à moderada.

Este trabalho apresenta os resultados de síntese, determinação de constante inibitória, valores de CI50, mecanismo cinético e docking molecular de quinze novos dímeros de tacrina em relação à colinesterases; e os resultados de avaliação de atividade antiproliferativa das novas moléculas para dez linhagens celulares representativas bem como de docking molecular em relação a possíveis alvos biomoleculares. Os dímeros de tacrina foram obtidos com bons rendimentos (78% em média), sendo o menor rendimento (43%) para o composto 24 (espaçador naftalênico) e o maior rendimento (98%) para o composto 21 (espaçador benzidínico). Os bons rendimentos podem ser entendidos em termos da ativação da reação de substituição nucleofílica aromática pelo nitrogênio piridínico. Além disso, a disponibilidade de par eletrônico não ligante da amina espaçadora associado ao quesito de orientação molecular adequada no momento de reação parecem importantes para o rendimento das reações, onde efeitos de impedimento estérico e de restrição conformacional parecem determinar a ocorrência do processo. Por outro lado a cristalização é uma técnica mais efetiva na obtenção de maiores rendimentos de reação. Nos testes enzimáticos, os dímeros obtidos mostraram-se como inibidores colinesterásicos na ordem de nanomolar. O inibidor de AChE mais potente foi o composto 15 (Ki EeAChE = 0,61 nM) enquanto para BChE foi o composto 16 (Ki hBChE = 3,14 nM). Dentro os dímeros com espaçadores aromáticos, a maior potência inibitória foi alcançada pelo composto 21 (Ki hAChE = 2,67 nM), sendo este composto aquele com melhor perfil de seletividade para hAChE (44 vezes mais seletivo). Em oposição, o melhor perfil de seletividade para hBChE foi alcançado pelo dímero 25 com espaçador naftalênico (38 vezes mais seletivo). Assim, espaçadores aromáticos constituem estratégia útil para se estabelecer interações interaromáticas com a região de meia fenda da enzima, possibilitando modular a seletividade dos ligantes. Além disso, como no caso do composto 16, a ampliação da região hidrofóbica dos dímeros de tacrina pode ampliar sua capacidade inibitória. Como a tacrina, observou-se que seus dímeros são inibidores mistos, sendo que os dados de potência relativa obtidos pela avaliação da atividade inibitória frente às colinesterases não-humanas podem ser estendidos à potência esperada às colinesterases humanas. Por último, como se observou para o composto 15, os parâmetros de comprimento ideal (10Å) e flexibilidade estrutural dos espaçadores são indispensáveis para a efetividade de inibidores duais de colinesterases. A avaliação de atividade antitumorigênica mostrou que os dímeros de tacrina apresentam CI50 médio da ordem de micromolar, sendo mais potente o composto 16 em relação à linhagem SKMEL5 (CI50 < 7,5 nM), além de ser este composto o mais potente para as linhagens IMR32, SKOV3, SKMEL2, BT549 e U87MG. Dentre os compostos com espaçadores aromáticos, o composto 26 é o de mais amplo espectro, sendo mais potente que o composto 16 para as linhagens C6, TOV21G e COLO205. A tacrina mostrou-se inativa para todas as linhagens avaliadas. Os dímeros de tacrina apresentaram-se com significativo perfil de seletividade para algumas linhagens, sendo o composto 16 mais seletivo para SKMEL5 em pelo menos uma ordem de grandeza. Por outro lado os dímeros de tacrina podem combinar citotoxicidade com manipulação seletiva do sistema colinérgico. Além disso, os derivados de tacrina podem apresentar significativa capacidade de interação com vários alvos de DNA, além da tubulina e do transportador multidrogas, sendo que, embora essa capacidade de interação não apresente correlações simples com as atividades in vivo, há possibilidades de se estabelecer relações estrutura-atividade. Neste contexto, observa-se que a natureza (alquílica versus aromática) e o comprimento do espaçador bem como a dimensão do anel alicíclico (5, 6 ou 7 carbonos) da componente hidroacridina dos dímeros parecem estar entre os elementos que modulam a citotoxicidade dessa classe de moléculas. Isso pode ser inferido a partir da análise das variações observadas nas atividades citotóxicas dos dímeros, suas energias de interação e conformações de associação com possíveis biomoléculas. This work presents the synthesis of fifteen new tacrine dimers and results for Ki, IC50, kinetic mechanism and molecular docking analysis in relation to cholinesterases; and the assessment results of the antitumorigenic activity of these new molecules for ten representative cell lines as well as modeling. Tacrine dimers were obtained in good yields (78% on average) being the lowest yield (43%) for compound 24 (naphthalene spacer) and the highest yield (98%) for compound 21 (benzidinic spacer). These good yields can be understood in terms of activation of the nucleophilic aromatic substitution reaction by pyridine nitrogen. Moreover, the availability of nonbinding electron pair of the amine spacer associated to the appropriate molecular orientation at the time of reaction seem important for the efficiency of the reactions where steric effects and conformational restriction seems to determine the occurrence of the process. Moreover, crystallization is a more effective technique to obtain higher yields of reaction. In enzymatic assays, the dimers obtained were cholinesterase inhibitors in a nanomolar order. The most potent AChE inhibitor was compound 15 (Ki EeAChE = 0.61 nM) whereas for BChE was compound 16 (Ki hBChE = 3.14 nM). Within the dimers with aromatic spacers, the highest inhibitory potency was achieved by compound 21 (Ki hAChE = 2.67 nM), being this compound one with better selectivity profile for hAChE (44 times more selective). In contrast, the best selectivity profile for hBChE was reached by the dimer 25 with naphthalene spacer (38 times more selective). Thus, aromatic spacers are useful strategy for establishing interaromatic interactions with the middle region of the enzyme gorge, allowing modulating the selectivity of ligands. Furthermore, as in the case of compound 16, the expansion of the hydrophobic region of tacrine dimers can enlarge their inhibitory capacity. Similar to tacrine, it was observed that their dimers are mixed inhibitors, and performance data obtained on the evaluation of inhibitory activity against non-human cholinesterase can be extended to the expected power to human cholinesterase. Finally, as observed for compound 15, the parameters of optimal length (10Å) and structural flexibility of the spacers are essential to the effectiveness of cholinesterase dual inhibitors. The antitumorigenic activity evaluation showed that the tacrine dimers have IC50 in the micromolar order on average, being the compound 16 the most potent (IC50 SKMEL5 < 7.5 nM), besides being the most potent compound for the cell lines IMR32, SKOV3, SKMEL2, BT549 and U87MG. Among the compounds with aromatic spacers, compound 26 is of broader spectrum being more potent than compound 16 for C6, TOV21G and COLO205 cell lines. Tacrine was found to be inactive in all tested cell lines. Tacrine dimers presented with significant selectivity profile for some cell lines, the compound 16 being more selective for SKMEL5 at least one order of magnitude. Moreover, tacrine dimers may combine selective cytotoxicity with cholinergic system manipulation. In addition, tacrine derivatives may have significant ability to interact with multiple DNA targets, in addition to tubulin and multidrug transporter, and, although this interaction capability not present simple correlations with in vivo activity, there are possibilities for establishing structure-activity relationships. In this context, it is noted that the nature (alkyl versus aromatic) and spacer length and the size of the alicyclic ring (5, 6, or 7 carbons) from tetrahydroacridine component of dimers appear to be among the factors that modulate the cytotoxicity of this class of molecules. This can be inferred from the variations observed in cytotoxic activities of dimers, their interaction energies and possible association conformations with biomolecules.

A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa, incapacitante e sem cura, caracterizada pela diminuição progressiva da memória e declínio severo da cognição, associados com a degradação de neurônios colinérgicos em muitas áreas do Sistema Nervoso Central (SNC). Fisiologicamente, a evolução da doença está relacionada com a deposição de placas amiloides extracelulares e de emaranhados neurofibrilares intracelulares, com dramática redução de neurotransmissores, principalmente da acetilcolina (ACh) e da instalação de um complexo processo neuro-inflamatório. Diante da recente caracterização do aspecto multifatorial associado à instalação e evolução da DA, uma nova estratégia de planejamento e busca por novos fármacos tem considerado a ação múltipla, e não mais em um único alvo, como uma forma mais eficiente de tentar-se obter novas entidades químicas eficientes e seguras. A busca por novas entidades químicas capazes de interferir no avanço da DA, inibindo a atividade da enzima AChE, podendo ainda atuar em outras vias terapêuticas, levou ao planejamento de uma nova série de híbridos moleculares com ação dupla: anticolinesterásicos e anti-inflamatórios, desenhados por hibridação molecular entre as estruturas do donepezil, uma série de arilidrazonas piperidínicas semi-sintéticas com propriedades anti-inflamatórias e o LASSBio-767, um alcaloide semi-sintético inibidor seletivo de AChE. Neste novo projeto, visamos à síntese de uma série de novos híbridos análogos ao donepezil e sua caracterização como possíveis inibidores de AChE e anti-inflamatórios. Os resultados obtidos até o momento, levaram à identificação das substâncias LFQM-56 e LFQM-67, como possíveis candidatos a fármacos com atividade dupla, tendo demonstrado tanto propriedades anticolinesterásicas, como anti-inflamatórias. Por outro lado, a substância LFQM-73 apresentou excelente propriedade anti-inflamatória e LFQM-57, LFQM-75 e LFQM-88 demonstraram alta atividade inibitória da acetilcolinesterase. Alzheimer’s disease is a neurodegenerative disorder characterized by a progressive lack of memory and severe loss in cognition, associated with the degradation of cholinergic neurons in many areas of the central system nervous (CSN). Physiologically, the evolution of the disease is related to the extracellular deposition of amyloid plaques and intracellular neurofibrillary tangles, with severe reduction in concentration of neurotransmitters, mainly acetylcholine (ACh) and installation of a complex neuroinflammatory process. Recently, the onset and progress of DA have been well characterized as a multifactorial process, associated to abnormal metabolization of Aβ, hyperphosphorylation of tau protein, oxidative stress and generation of reactive Oxygen especies, affecting neuronal and mitochondrial function, and a complex inflammatory process of neuronal tissue. These modern overview of DA have been decisive for changes in the design and search for new drugs, considering that multiple directed ligands could be more effective than molecules targeting specific and single targets. In these context, we proposed a new series of donepezil derivatives, designed as novel dual prototype drug candidates, acting as anti-inflammatory and acetylcholinesterase inhibitors. These new series, with innovative structural pattern, was planned by molecular hybridization among structural subunits from donepezil, a new series of anti-inflammatory semi-synthetic aryl-hydrazones derived from natural (-)-cassine, and LASSBio-767, a semi-synthetic selective inhibitor of AChE. The results obtained up to the moment, led us to identify LFQM-56 and LFQM-67, as possible candidates to drugs with dual activity, showing both anticholinesterase and anti-inflammatory properties. On the other hand, LFQM-73 showed excellent anti-inflammatory profile and LFQM-57, LFQM-75 and LFQM-88 showed promise acetylcholinesterase inhibitory activities. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

Orientador: Roberto Rittner Neto Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas Resumo: O presente trabalho trata de um estudo sobre compostos que se comportam como inibidores da acetilcolinesterase, uma importante enzima do processo de cognição. A acetilcolinesterase atua na hidrólise da acetilcolina, responsável pela comunicação entre os neurônios. Uma das modalidades para o design racional de fármacos é a estimativa de propriedades biológicas de novas moléculas utilizando métodos computacionais. Análise quantitativa entre estrutura química e atividade biológica (QSAR) é uma dessas técnicas. No presente trabalho, análise multivariada de imagens aplicada em QSAR (MIA-QSAR) foi utilizada para se construírem modelos QSAR preditivos para uma série congênere de carbamatos com atividade anticolinesterásica. Os bons resultados estatísticos da modelagem credenciaram o modelo MIA-QSAR construído a predizer a atividade biológica de alguns novos derivados, potencialmente úteis para o tratamento do Mal de Alzheimer Abstract: The present work describes the study of some compounds which act as acetylcholinesterase inhibitors a very important enzyme in the cognitive process. zAcetylcholinesterase is responsible by the hydrolysis of acetylcholine, which accounts for the communication among the neurons. One of the approaches for the rational pharmaceuticals design is the estimation of the biological properties of new molecules using computational methods. The quantitative analysis between chemical structure and biological activity (QSAR) is one of these techniques. In the present work, the multivariate analysis of images applied in QSAR (MIA-QSAR) was employed for building predictable QSAR models for a congenial series of carbamates which exhibit anticholinesterase activity. The significant statistical results from this treatment enabled the MIA-QSAR model thus obtained to reliably predict the biological activity of some new derivatives, as potentially useful for the Alzheimer Disease treatment Mestrado Ciências Biomédicas Mestra em Ciências Médicas

O aumento da qualidade e da expectativa média de vida observados nas últimas décadas vem tornando doenças associadas à longevidade como a Doença de Alzheimer (DA) um grande desafio científico e de saúde pública. No Brasil, estima-se que 1,2 milhões de pessoas sejam portadoras de DA, uma patologia crônica, progressiva, e sem cura até o momento. Esta doença é caracterizada por diminuição progressiva da memória e da capacidade cognitiva, da degradação de neurônios colinérgicos em muitas áreas do SNC, com dramática redução de neurotransmissores, entre os quais a acetilcolina é o mais importante. Além disso, inúmeros estudos apontam para uma importante contribuição do processo neuro-inflamatório no avanço da neurodegeneração. A busca por novas entidades químicas capazes de interferir no avanço da DA, inibindo a atividade da enzima AChE, podendo ainda atuar em outras vias terapêuticas, levou ao planejamento de uma nova série de híbridos moleculares simbióticos: anticolinesterásicos e anti-inflamatórios, desenhados por hibridização molecular entre as estruturas da rivastigmina, do donepezil e acilidrazonas anti- inflamatórias. A síntese de uma nova série de compostos híbridos (29) foi realizada a partir do 4- carbóxi-benzaldeído (30), que resultou em 21 novas moléculas que se diferenciam na substituição do grupo -OH na posição 3 do núcleo piperidínico e na subunidade benzílica terminal ligada ao espaçador acilidrazônico do esqueleto básico de 29. A avaliação farmacológica desta série revelou importantes propriedades anti-inflamatorias das substancias LFQM-54 (36b), LFQM-55 (36a), LFQM- 65 (36e), LFQM-67 (36l) e LFQM-69 (29a), dentre as quais LFQM-67, LFQM-69 e LFQM-65, foram as mais ativas. A avaliação da atividade inibitória de acetilcolinesterase foi indicativo que os derivados acilidrazônicos hidroxilados na subunidade piperidínica apresentaram maior atividade inibitória da enzima, variando de 65 a 91%, com IC50 entre 3,02 e 30,54 μM. Destes, LFQM-57 foi a mais potente da série, sendo que LFQM-67 foi uma das substâncias com maior potência anti-inflamatoria e a segunda mais potente na inibição da AChE, seguido de LFQM-55. Por outro lado, LFQM-69, que teve a posição 3-piperidínica carbamoilada, foi extremamente potente no modelo inflamatório, mas sem atividade anticolinesterásica relevante. Estes resultados sugerem que a subunidade piperidínica com um grupamento hidroxila livre na posição C-3 é fundamental farmacoforicamente para a atividade dupla anti-inflamatória e anticolinesterásica. Alem disso, os derivados LFQM-74, LFQM-75 e LFQM- 88, que se mostraram potentes inibidores de AChE, ainda não foram avaliados em modelos de inflamação, podendo contribuir para a identificação de outros candidatos com perfil duplo inovadores. The increasing in life quality expectancy observed in recent decades, has focused great attention over diseases associated with longevity, like Alzheimer's disease (AD) that represent great scientific challenges to science and public health programs. In Brazil, it is estimated that 1.2 million people are suffering from AD, a chronic, progressive, and incurable disease until now. This pathology is characterized by progressive loss in memory and cognitive abilities, with death of cholinergic neurons in many areas of the CNS, accompanying by a dramatic reduction in release of neurotransmitters, particularly acetylcholine, the most important of them associated to AD’s physiopathology. In addition, numerous studies have pointed an important contribution of neuro-inflammatory process in the advance of neurodegeneration and neuronal loss. Nowadays there are only four drugs commercially available for AD treatment and the search for new chemical entities capable to diminish or blockade the progress of AD is still a great challenge to medicinal chemists. As a part of an ongoing research program, we decide to investigate the design of a new series of acetylcholinesterase (AChE) inhibitors that could also exert anti-inflammatory properties, by an innovative dual or symbiotic pharmacological profile. So, a novel structural pattern was drawn by molecular hybridization of two commercial acetyl cholinesterase inhibitors, rivastigmine and donepezil, including an acylhydrazone subunit, that was expected to introduce anti-inflammatory properties. The synthetic route of the new series of hybrid compounds (29) was planned from 4-carboxy-benzaldehyde (30), as a starting material, which resulted in 21 new molecules, differing in the substituent at C-3 position of the piperidine ring and at the benzylic subunit connected to the acylhydrazone spacer of the basic skeleton 29. Pharmacological evaluation of these series showed significant anti-inflammatory properties of compounds LFQM-54, LFQM-55, LFQM-65, LFQM-67 and LFQM-69, among which LFQM-67, LFQM-69 and LFQM-65 were the most active. The in vitro evaluation of inhibitory activity of acetylcholinesterase disclosed that acylhydrazones derivatives with a hydroxyl group in the piperidine subunit showed the higher inhibitory activity AChE, ranging 65-91%, with IC50 ranging from 3.02 to 30.54 μM. Among these, LFQM-57 was the most potent, and LFQM-67 was also one of the compounds with higher anti-inflammatory potency and the second most potent in AChE inhibition, followed by LFQM-55. Moreover, LFQM-69, with an ethylcarbamoyl substituent at the piperidine moiety, was extremely powerful in the inflammatory model, without significative anti-cholinesterase activity. These findings suggest that the piperidine subunit with a free hydroxyl group at position C-3 is an essential pharmacophoric group for dual anti- inflammatory and acetylcholinesterase inhibitory profile. Moreover, compounds LFQM-74, LFQM-75 and LFQM--88, which showed potent inhibitors of AChE, were not still evaluated in inflammatory models and may additional contribute to the identification of other innovative drug prototype candidates. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

The cardiovascular electrophysiologic basis for the action of pyridostigmine, an acetylcholinesterase inhibitor, has not been investigated. The objective of the present study was to determine the cardiac electrophysiologic effects of a single dose of pyridostigmine bromide in an open-label, quasi-experimental protocol. Fifteen patients who had been indicated for diagnostic cardiac electrophysiologic study underwent two studies just before and 90-120 min after the oral administration of pyridostigmine (45 mg). Pyridostigmine was well tolerated by all patients. Wenckebach nodal anterograde atrioventricular point and basic cycle were not altered by pyridostigmine. Sinus recovery time (ms) was shorter during a 500-ms cycle stimulation (pre: 326 +/- 45 vs post: 235 +/- 47; P = 0.003) but not during 400-ms (pre: 275 +/- 28 vs post: 248 +/- 32; P = 0.490) or 600-ms (pre: 252 +/- 42 vs post: 179 +/- 26; P = 0.080) cycle stimulation. Pyridostigmine increased the ventricular refractory period (ms) during the 400-ms cycle stimulation (pre: 238 +/- 7 vs post: 245 +/- 9; P = 0.028) but not during the 500-ms (pre: 248 +/- 7 vs post: 253 +/- 9; P = 0.150) or 600-ms (pre: 254 +/- 8 vs post: 259 +/- 8; P = 0.255) cycle stimulation. We conclude that pyridostigmine did not produce conduction disturbances and, indeed, increased the ventricular refractory period at higher heart rates. While the effect explains previous results showing the anti-arrhythmic action of pyridostigmine, the clinical impact on long-term outcomes requires further investigation.

Orientador : Prof. Dr. Cid Aimbiré de M. Santos Disseratção (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Defesa: Curitiba, 11/05/2010 Bibliografia: fls. 79-83 Área de concentração: Insumos, medicamentos e correlatos Resumo: A doenca de Alzheimer e uma doenca multifatorial, progressiva e neurodegenerativa caracterizada por alteracoes nas funcoes congitivas de aprendizado e memoria, bem como por alteracoes comportamentais. Os inibidores da enzima acetilcolinesterase constituem o principal tratamento da doenca. Especies vegetais sao excelentes fontes de substancias naturais com potencial anticolinesterasico e os alcaloides, como a galantamina e huperzina A, se destacam como a principal classe de inibidores. O objetivo dessa dissertacao de mestrado foi contribuir com a busca de novas substancias naturais com potencial anticolinesterasico. Os extratos fluidos, fracoes e substancias isoladas foram avaliadas utilizando a associacao dos ensaios em CCD (metodo de Rhee) e microplaca (metodo de Ellman modificado por Rhee) com o reagente de Ellman e o ensaio em CCD com o sal Fast Blue B (metodo de Marston). Dezenove extratos simples de diferentes especies foram avaliados pelos ensaios em CCD e somente duas nao apresentaram atividade inibitoria nas concentracoes testadas. As fracoes DCM, n-butanol e aquosa da especie Rauvolfia sellowii foram as fracoes mais ativas enquanto que para a especie Himatanthus lancifolius foram as racoes DCM e EtOAc. Na fracao rica em alcaloides da especie H. lancifolius foi possivel ainda relacionar a atividade encontrada com a atividade do seu principal alcaloide uleina uma vez que apresentaram o esmo valor de Rf para as manchas de inibicao. A uleina apresentou um valor de IC50 de 0,45 ƒÊM, valor este que se encontra dentro do intervalo de valores de IC50 encontrado na literatura para a galantamina 0,39 a 1,5 ƒÊM). Alem disso, este trabalho apresenta o desenvolvimento e otimizacao de um ensaio para a determinacao da atividade anticolinesterasica utilizando a enzima imobilizada em um suporte de silica epoxidada dentro de uma coluna cromatografica acoplada ao equipamento de CLAE. Abstract: Alzheimer's disease is a multifactorial, progressive neurodegenerative disorder characterized by changes in cognitive functions like learning and memory, as well as behavioural changes. Acetylcholinesterase inhibitors are the disease primary treatment. Plant species are excellent sources of natural substances with potential anticholinesterase activity and alkaloids, such as galantamine and huperzine A, stand out as the major class of inhibitors. The aim of this dissertation was to contribute with the search for new natural substances with potential anticholinesterase activity. The fluid extracts, fractions and isolated compounds were evaluated using a combination of assays in TLC (Rhee's method) and microplate (Ellman's method modified by Rhee) with Ellman's reagent and the assay in TLC with Fast Blue B salt (Marston Ls method). Nineteen simple extracts from different species were evaluated using the TLC assays and only two didn ft show inhibitory activity at the concentrations tested. The DCM, n-butanol and aqueous fractions from Rauvolfia sellowii were the most active fractions while the DCM and EtOAc were the most active for the Himatanthus lancifolius. In the alkaloid rich fraction of the H. lancifolius species was possible to relate the activity found with the activity of its main alkaloid uleine once they showed the same Rf values for the inhibition spots. Uleine presented an IC50 value of 0.45 ƒÊM, within the range of IC50 values found in literature for galantamine (0.39 to 1.5 ƒÊM). Furthermore, this work presents the development and optimization of an assay for the determination of the acetylcholinesterase activity using the enzyme ACHE immobilized on a silica-epoxy support in a chromatography column coupled to the HPLC equipment.

A doença de Alzheimer (DA) é uma neuropatologia grave e sem cura que se caracteriza por um distúrbio progressivo da memória e outras funções cognitivas, afetando o funcionamento ocupacional e social. Estimativas apontam que esta doença atinge aproximadamente 37 milhões de pessoas em todo o mundo e é considerada a maior causa de demências degenerativas em indivíduos acima dos 60 anos. Com o aumento da expectativa média de vida da população mundial, doenças associadas à longevidade como DA e a doença de Parkinson passaram a representar um grande desafio, onde o desenvolvimento de ações terapêuticas mais eficazes e seguras consiste em um dos objetivos mais perseguidos no cenário científico internacional. Dentre as alterações fisiopatológicas associadas ao desenvolvimento da DA, a redução da função colinérgica central tem sido o principal alvo dos fármacos disponíveis que atuam, em sua maioria, na inibição da acetilcolinesterase, enzima-chave na cascata biossintética e na regulação da concentração de acetilcolina nas fendas sinápticas. A busca por novos fármacos anticolinesterásicos com esqueleto carbônico inovador, levou-nos ao planejamento de um novo protótipo de candidato a fármaco desenhado pela hibridação molecular das estruturas do donepezil (2) e da rivastigmina (3), dois fármacos disponíveis para o tratamento da DA, com a inserção de uma subunidade acil-hidrazona visando propriedades antinflamatórias adicionais. O planejamento sintético da série 26 foi baseado numa abordagem convergente envolvendo o acoplamento dos intermediários-chave, hidrazida 29 e o aldeído piperidínico 33. Realizou-se um estudo comparativo de diferentes condições oxidativas para obtenção do aldeídochave observando os melhores rendimentos, independente do agente oxidante, para álcoois benzílicos, os melhores tempos reacionais e rendimentos de conversão foram observados com a utilização de NaNO2/Ac2, a melhor condição de obtenção de aldeídos não-conjugados foi obtida utilizando PCC/DMSO como oxidantes. Alzheimer's disease (AD) is a serious and incurable neuropathology, characterized by a progressive disturbance in memory and other cognitive functions, affecting dramatically the social and occupational behavior. Hitting 37 millions people in the world, AD is considered the main cause of degenerative dementia in individuals over the age 60. With the increase of life expectancy of population worldwide, diseases associated to longevity such as AD and Parkinson's disease perform a big challenge, where the development of more efficient and safety therapeutic agents becomes the main target for research groups and Pharmaceutical Industry. Among the pathophysiological changes associated with the development of AD, the reduction of central cholinergic function has been the main target of the available drugs, which work mainly in the inhibition of acetylcholinesterase, a key enzyme in the biosynthetic cascade and regulation of the concentration of acetylcholine in synaptic clefts. The search for new anti-cholinesterase drugs, with innovative carbon skeleton and pharmacological profile, led us to design a new drug candidate prototype by using molecular hybridization of the structures of donepezil (2) and rivastigmine (3), two drugs available for the AD treatment. Furthermore, we proposed the insertion of an acyl hydrazone subunit aiming to achieve additional anti-inflammatory properties. The synthetic route for the series 26 was based on a convergent approach involving the coupling of the key-intermediates hydrazide 29 and the piperidine aldehyde 33.

Cognitive decline associated with radiotherapy is a progressive complication that affects many patients submitted to this form of treatment. The lack of an effective treatment drives research for new treatment options to improve the quality of life of patients with this disorder. We report the case of a 64 year-old man who developed a severe dementia of the frontal subcortical type, which was associated with subcortical frontal lesions and appeared as a late complication of radiotherapy used to treat a pituitary tumor. After many pharmacological attempts to improve his cognitive and behavioral problems, the patient showed a significant improvement in the cognitive, functional and behavioral impairments after treatment with an acetylcholinesterase inhibitor. This report discusses hypotheses for the positive effect of this treatment. Resumo A demência associada à radioterapia é uma complicação grave e tardia que acomete muitos pacientes submetidos à RT. A falta de um tratamento efetivo faz com que novas opções de tratamento sejam pesquisadas, no intuito de melhorar a qualidade de vida dos pacientes que apresentam esta complicação. Apresentamos o caso de um homem de 64 anos que anos depois de radioterapia utilizada para tratamento de um tumor de hipófise evoluiu com uma síndrome demencial frontal grave com lesões subcorticais frontais. Depois de muitas tentativas farmacológicas para melhorar seus transtornos cognitivos e comportamentais houve importante melhora cognitiva, funcional e comportamental com o uso de inibidor da acetilcolinesterase. Hipóteses para explicar este efeito positivo do tratamento são discutidas.

The importance of the pesticides causal agent of intoxication and deaths is clearly shown by the number of registered cases, mainly in developed countries. In Brazil, pesticides places the third more important group of substances responsible for acute intoxication. They act through enzymatic inhibition (acetylcholinesterase) in an irreversible way, leading to characteristic cholinergic signs and symptoms. They are also able to cause the intermediary syndrome and the delayed polyneuropathy. This study aimed to set out the poisoning patients’ epidemiological outline in Ceará state, observed from February to July 2004, who received medical care at Centro de Assistência Toxicológica do Ceará (CEATOX); evaluating the proposed treatment; verifying the signs and symptoms related to the cholinergic and intermediary syndromes; analyzing the risk factors matched to patients recovery. Some preliminary data were obtained from January 2002 to June 2003 concerning to these poisoning events. The data collection was performed from medical recording, CEATOX notification files and patients or their companion interviews. 19 patients were analyzed, 10 (52,6%) men and 9 (47,4%) women. The average age was 27,8 ± 11,4. Agriculturists represented 42,1% (8/19) of all cases. Attempted suicide constituted 84,2% (16/19). There were 4 (21,1%) deaths. The main clinical observations were diarrhea (78,9%), myosis (57,9%) and sialorrhea (52,6%). The AChE levels were measured immediately after admission and expressed in terms of mean ± standard deviation (1,06 ± 1,50 UI/mL). The other AChE measurements were performanced during the permanence of the patients in the hospital. Among clinical complications, those ones related to the respiratory tract were the most relevant (57,2%). Atropine was administered to 16 (84,2%) patients. The average time of admission was 8,6 ± 8,5 days. There was statistical association when were compared ventilation, time spent in the ICU and type of intoxication with clinical complications (p

Orientador: Angelo Zanaga Trape Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas Resumo: A intoxicação aguda por agrotóxicos inibidores das colinesterases é causa substancial de morbidade e mortalidade em todo o mundo. No Brasil, como nos demais países, os efeitos tardios à saúde humana em decorrência de intoxicação aguda por agrotóxicos continuam não muito bem conhecidos, constituindo um desafio para os pesquisadores. Este trabalho teve como objetivo avaliar a saúde de 33 indivíduos, 20 homens e 13 mulheres, que softeram intoxicação aguda por agrotóxicos inibidores das colinesterases, entre janeiro de 1994 e dezembro de 2000, notificados no Centro de Controle de Intoxicações de Maringá e que necessitaram de tratamento hospitalar. Para a avaliação compareceram 36 indivíduos, que consentiram participar da pesquisa. Foram excluídos do estudo três deles: dois por serem portadores de doença psiquiátrica, anterior ao episódio de intoxicação, e uma criança, portadora de distúrbio neurológico, também anterior à intoxicação. Quanto ao tempo decorrido após o episódio de intoxicação, 19 (57,6 %) tinham 6 anos ou mais, sendo que 8 (24,2%) situavam-se na faixa entre 9 e 10 anos pós-intoxicação. A tentativa de suicídio foi a circunstância da intoxicação mais &eqüente no grupo estudado (60,6% ). Em relação à profissão, 33,3% eram agricultores. A faixa etária era predominantemente de jovens e aduhos (66,7%), com idade entre 16 e 40 anos. Os inseticidas organofosforados foram responsáveis por 20 intoxicações (60,6%) e os inseticidas carbamatos por 13 intoxicações (39,7%). A necessidade de internamento em UTI (42,4%) caracterirou a gravidade das intoxicações. Quanto aos sinais e sintomas referidos pelos indivíduos no momento da investigação, encontrou-se cefaléia (33,3%), insônia (33,3%), epigastralgia (27,3%), irritabilidade (18,9%) e fraqueza muscular (15,1%). A incidência de hipertensão arterial (42,4%) foi maior no grupo investigado que na população geral A av~li:lção laboratorial mostrou que a função renal estava normal em todos os indivíduos e anormalidades bioquímicas hepáticas, avaJi9das pelas dosagens séricas da alanino aminotransferase (AST), aspartato aminotransferase (ALT) e gama glutamil transferase (GAMA GT), estavam presentes em 30,3% dos indivíduos do grupo: três pacientes em duas e um nas três en7.ima~. O exame neurológico estava normal e quatro indivíduos apresentaram aherações eletroencefalográficas. As dosagens das colinesterases séricas apresentaram pequenas alterações. Diante dos resuhados, concluiu-se que o protocolo utilizado não foi capaz de evidenciar aherações significativas na saúde dos pacientes examinados, sendo que as anormalidades bioquímicas hepáticas e a alta incidência de hipertensão arterial encontradas apontam a necessidade de estudo complementar ,para o estabelecimento do nexo causal Abstract: Acute intoxication by cholinesterase-mJnõiting pesticide causes substantial morbidity and mortality worldwide. In Brazil and other countries, the Jate efIects to human health due to acute intoxication by pesticides continue not well known, which is a challenge to researchers. The current writing aimed at to evaluate the heahh conditions of 33 individuaIs, 20 men and 13 women, that were exposed to acute intoxication by cholinesterase-inlnõiting pesticide within January 1994 and December 2000, notified at the Intoxication Control Centre from Maringá and that needed hospital treatment. For the study, 36 individuaIs agreed to take part ofthe research. Three ofthem were excluded: two by having psychiatric diseases prior to intoxication and a child with neurologicaI disturb aIso prior to intoxication. As for the time after the intoxication episode, 19 (57,6%) had been intoxicated 6 years before the research, 8 (24,2%) had intoxicated between 9 and 10 years before. Suicide attempt was the main intoxication cause within the group studied (60,6%). As for the profession, 33,3% were agricuhurists. The main age group was young, with ages from 16 to 40 years (66,7%). Organophosphate pesticides caused 20 intoxications (60,6%), and carbamate pesticides caused 13 intoxications (39,7%). The necessity ofICU internment (42,4%) demonstrated the gravity of intoxications. As for the signaIs and symptoms related by individuaIs at the investigation, could have been found headaches (33,3%), insomnia (33,3%), stomach-aches (27,3%), irritability (18,9%) and muscle weakness (15,1%). The incidence ofhyper blood pressure (42,4%) was greater at the study group than at the ordinary population. LaboratoriaI investigation showed that renal function was normal within all individuaIs, and hepatic function, assessed by the blood dosage of aIanine aminotransferase (AST),aspartate aminotransferase (ALT) and gama glutamil transferase (GAMA GT), modified in 30,3% of individuaIs ITomthe group: three patients in two and one in the three enzymes. The neurologicaI exam was normal and four individuaIs presented electroencephalographic modifications. The dosages of blood cholinesterase showed little aherations. From the resuhs of the research, it can be concluded that the protocol applied could not evidence significant changes on the heaIth of patients examined. The hepatic biochemicaI abnormalities and the high incidence of hyper blood pressure suggest the necessity of complimentary studies in order to establish causal nexus Doutorado Saúde Coletiva Doutor em Saúde Coletiva

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina. Programa de Pós-Graduação em Biotecnologia. Joinville, a maior cidade do estado de Santa Catarina, possui mais de 200 indústrias altamente poluidoras. Estudos prévios realizados nesta região pela Fundação do Meio Ambiente (FATMA) observaram que em alguns rios, particularmente o "Rio do Braço" mostraram alta toxicidade para Daphnia magna e Danio rerio. O objetivo deste estudo foi analisar alguns biomarcadores de contaminação em tilápias (Oreochromis niloticus) engaioladas e colocadas em dois pontos do "Rio do Braço" (RB1 - perto de efluentes industriais; RB2 - aproximadamente um Km distante do local de despejo), e um local de referência (REF1 - "Fundação Municipal 25 de Julho"). Após sete dias, os animais foram mortos para a obtenção de sangue, cérebro e fígado. No fígado foram analisadas a expressão da isoforma CYP1A e da glicoproteína-P (PgP), as atividades das enzimas colinesterase (ChE), glutationa S-transferase (GST) e catalase (CAT). No sangue foi analisada a concentração de hemoglobina. No plasma foram analisadas as atividades das enzimas alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e a capacidade antioxidante. Nos eritrócitos foi analisada a atividade da d-aminolevulinato desidratase (d-ALA-D), e no cérebro foi analisada a atividade da colinesterase (ChE). Todos os peixes colocados em RB1 morreram antes de 8 horas de exposição, provavelmente devido às condições anóxicas observadas neste local. Os animais mantidos em RB2 apresentaram níveis significativamente maiores da atividade da CAT (129%), GST (26,7%) e CYP1A (448%) hepáticas e AST (23%) e ALT (67%) plasmáticas que nos animais da região referência. Nenhuma diferença foi observada nos níveis de PgP, na atividade da ChE na fração S9 hepática e cerebral entre os peixes mantidos no Rio do Braço e os animais referência. Porém, a ChE da fração Triton solúvel (TSF) foi maior (136,2%) no fígado dos peixes mantidos em RB2. Nenhuma diferença estatística foi observada na atividade enzimática da d-ALAD, na concentração de hemoglobina e na capacidade antioxidante do plasma dos peixes mantidos nos locais REF1 e RB2. Com base nestes resultados podemos concluir que os organismos mantidos no "Rio do Braço" foram expostos a uma condição de estresse químico, evidenciado pelos elevados níveis hepáticos de CYP1A, CAT e GST (biomarcadores de exposição a compostos orgânicos no ambiente) e plasmáticos das AST e ALT (indicadores de lesão tecidual).

Over the last 25 years an increasing number of studies have been performed to evaluate therapeutic agents for people with dementia. Although numerous agents have been trialed at this stage there little evidence that therapeutic agents can prevent dementia or ameliorate the progression of dementia of any type. There is some evidence that specific medical management in high risk individuals can prevent strokes, and thus probably prevent vascular dementia, although this is extrapolating from the available evidence. There is considerable evidence that cholinesterase inhibitor are effective for cognitive symptoms in people with mild to moderate AD, and there is some evidence that they are also effective for other behavioural and functional symptoms. The currently available cholinesterase inhibitors seem to have approximately the same sized effect and thus the choice of agent may be largely determined by the incidence of side-effects. These agents have modest effects and a cautious therapeutic trial is indicated for those subjects with mild to moderate AD. Durante os últimos 25 anos, um número crescente de ensaios clínicos vem sendo conduzido com objetivo de avaliar a eficácia terapêutica de drogas para o tratamento de indivíduos com demência. Embora várias medicações tenham sido testadas, até o momento há pouca evidência de que essas drogas possam prevenir a síndrome demencial ou interferir em sua progressão, qualquer que seja a etiologia. Há alguma evidência de que intervenções específicas podem reduzir o risco de acidente vascular cerebral em indivíduos com alto risco e, assim, prevenir o desenvolvimento de demência vascular – embora isto seja uma extrapolação feita a partir dos dados disponíveis. Há evidência relativamente robusta de que os inibidores da colinesterase são eficazes para o tratamento dos sintomas cognitivos de pessoas com doença de Alzheimer (DA) de gravidade leve à moderada, e há alguma evidência de que esses medicamentos também podem melhorar outros sintomas comportamentais e funcionais freqüentemente associados à DA. Os inibidores da colinesterase atualmente disponíveis no mercado parecem ter efeito terapêutico semelhante, e, portanto, a escolha da droga é freqüentemente determinada pela incidência de efeitos colaterais. Esses medicamentos têm efeito clínico modesto e podem ser indicados com cautela para o tratamento de pacientes com DA de gravidade leve à moderada.

OBJETIVO: A elevada utilização de agrotóxicos, sem os cuidados necessários, tem contribuído para a degradação ambiental e o aumento das intoxicações ocupacionais, sendo um dos principais problemas de saúde pública no meio rural brasileiro. O objetivo do trabalho é avaliar a exposição de um grupo de trabalhadores da área rural do Estado do Rio de Janeiro a agrotóxicos anticolinesterásicos, através das atividades da acetilcolinesterase eritrocitária (AChE) e da butirilcolinesterase plasmática (BChE), e o impacto de alguns indicadores socioeconômicos e de utilização de agrotóxicos sobre a contaminação humana. MÉTODOS: Para a avaliação da exposição de 300 agricultores residentes em cinco comunidades do distrito de Magé, RJ, uma amostra aleatória de 55 trabalhadores foi selecionada e determinadas as atividades individuais de acetilcolinesterase eritrocitártia (AChE) e butirilcolinesterase plasmática (BChE). As atividades enzimáticas foram avaliadas segundo o método de Ellman modificado por Oliveira-Silva. Dados socioeconômicos e de utilização de agrotóxicos para cada trabalhador da amostra foram obtidos em entrevista estruturada. O possível papel dos indicadores socioeconômicos e de uso de agrotóxicos sobre o nível de contaminação dos trabalhadores foi estimado por análise de regressão linear múltipla, utilizando-se a atividade enzimática como variável dependente e os indicadores socioeconômicos e de uso de agrotóxicos como variáveis independentes. RESULTADOS E CONCLUSÕES: Os dados obtidos mostraram resultados distintos em relação à incidência da exposição excessiva, de acordo com o indicador enzimático utilizado. No grupo de trabalhadores, 3,6% (2) foram identificados pelos resultados de BChE e 41,8% (23) pela AChE, sendo considerados intoxicados indivíduos com pelo menos um dos indicadores positivos. A avaliação desses dados frente aos indicadores socioeconômicos e de utilização de agrotóxicos, destaca a importância do nível de escolaridade sobre a prevalência das intoxicações. Para os demais determinantes estudados, nenhuma correlação significativa foi tão evidente. OBJECTIVE: The indiscriminate use of pesticides has been contributing for the environmental quality degradation, as well as it increases the occupational exposures to these products, determining a serious public health problem in rural areas. The purpose of this study was to evaluate the exposures of rural workers of Rio de Janeiro State to anticholinesterasic pesticides, through the analyses of the acetylcholinesterase from red cells (AChE) and plasmatic butyrilcholinesterase (BChE) levels. Social-economic factors, such as the educational level of these workers, can strongly influence this situation, reason why the impact of some social-economic indicators and practices of pesticides' use in the human contamination status for rural areas were also evaluated. METHODS: The evaluation of rural workers exposure to pesticides was performed to a random sample of 55 workers among the 300 inhabitants of the study area -- five communities of Magé county, RJ. The AChE and BChE activities were determined to these workers. The enzymatic activities were evaluated according to the Ellman's method modified by Oliveira-Silva. Social-economic and pesticides use data were collected by a structured interview. The possible role of social-economic and pesticide use indicators as determinants of the worker's contamination was estimated by multivariate statistic techniques, using the enzymatic activity as the dependent variable and the social-economics pesticides use indicators as independent variables. RESULTS AND CONCLUSIONS: The data showed distinct results concerning the incidence of excessive exposure, according to the enzymatic indicator used. In the studied sample, a result of 3.0 % was found for the BChE values, and 41.8 %, according to AChE. Individuals with at least one positive enzymatic indicator result were considered as "intoxicated". When these data were compared to the social-economic and pesticides use factors, it was showed the importance of educational level in the prevalence of intoxication. The others indicators studied did not showed any significant and evident correlation.

Orientador: Matthieu Tubino Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica Doutorado

Orientador : Bernardo Beiguelman Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia Resumo: A influência do alcoolismo crônico sobre a atividade da pseudocolinesterase foi estudada em uma amostra de 125 pacientes alcoólatras crônicos do sexo masculino, internados no Sanatório Antonio Luiz Sayão na cidade de Araras (SP). Os valores da atividade da pseudocolinesterase observados em um mesmo paciente na admissão e na alta hospitalar foram comparados por meio do teste t para dados emparelhados ficando demonstrado que o nível de pseudocolinesterase aumenta significativamente no maioria dos alcoólatras após um período de abstinência de um mês. A diferença entre a atividade da pseudocolinesterase na alta e na admissão hospitalar não se mostrou correlacionada à idade, à cor, à estatura, ao peso corporal, ao volume de álcooI ingerido diariamente, à duração do alcoolismo, nem ao aumento do fígado Abstract: The influence of chronic alcoholism on pseudocholinesterase activity was studied in a sample of 125 male alcoholics. The activity of pseudocholinesterase at admission and hospital discharge was analysed by a t test for paired data. It was demonstrated that pseudocholinesterase rises significantly in the majority of chronic alcoholics after a month abstinency. The difference between pseudocholinesterase activity at admission and hospital discharge was not correlated to age, ethnical group, body height, daily alcohol volume consumption, duration of alcoholism nor liver enlargement Mestrado Mestre em Ciências Biológicas

Resumo: Avaliou-se as barreiras de acesso ao tratamento da doença de Alzheimer com base nos processos administrativos de medicamentos inibidores da colinesterase (IChE), enviados à Secretaria de Estado de Saúde de Minas Gerais, Brasil, entre 2012 e 2013. Utilizando-se informações de 165 processos selecionados aleatoriamente, abordaram-se as dimensões de acesso: acessibilidade geográfica, acomodação, aceitabilidade, disponibilidade e capacidade aquisitiva. O trâmite administrativo para o fornecimento dos IChE levou em média 39 dias e foi influenciado por características do trajeto percorrido pelo usuário. A maioria dos prescritores cumpriu menos de 80% dos critérios exigidos pelo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) da doença de Alzheimer. Como resultado, 38% dos processos não foram deferidos. A capacidade aquisitiva para o tratamento privado mensal com IChE foi de cerca de 21 dias de salário mínimo. Conclui-se que a burocracia do trâmite administrativo e a dificuldade de seguimento do PCDT pelos prescritores prejudicam o acesso ao tratamento da doença de Alzheimer e constituem uma grande carga para o orçamento dos pacientes.