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This dissertation comes in a period of uncertainty for tourism and consequently for cruises, a period that requires enlightening and quick answers on the way forward, thus based on the theme of Cruise Tourism and the COVID-19 pandemic. The Cruise Tourism sector is possibly the most well-known sector with the fastest development in the Tourism industry. An example of this is the contribution of this sector to the global economy, and in 2019 it generated US$154.5 billion. In turn, cruise tourism in Europe generated US$64.5 billion, or 42% of the total contribution of global production (CLIA, 2020b). This sector produces significant social effects and capital volumes and creates various jobs. Thus, subthemes were studied within the great theme of Cruise Tourism, such as the industry's evolution to this day. The author intended to make a round-up on the COVID-19 pandemic and its impacts on everyday life, the tourism industry, and the cruise sector to better understand the pandemic’s consequences in this market. A conceptual model was developed to summarize the literature review regarding risk perception and travel intentions (together with other constructs that support them). Based on that model and the extensive literature review, hypotheses were made to guide this thesis’ empirical analysis better. Through questionnaires, this dissertation met the opinion of tourists concerning the practice of post-pandemic cruises to conclude whether these remain an attractive tourist product or are considered a danger. The sample is composed of 536 answers from all over the world. Generation and Cruise Experience were used as independent constructs to analyse whether tourists’ responses were different regarding their age or whether they were repeaters or firsttimers. Then, by interconnecting these themes, it was possible to understand how this pandemic has changed (or not) tourists' risk perception and how this affected their future intentions to take a cruise. It can be concluded that the obtained results go in accordance with the literature, and responses do change with the independent constructs. Tourists do not seem afraid of contracting the disease, but they certainly recognize that there is much buzz around the pandemic. When looking at Cruise Tourism, most tourists do not recognize cruise ships as too crowded but are somewhat reluctant about taking a cruise in the future and how COVID will affect their trips. Plus, tourists recognize the benefits and consequent value of taking a cruise and still trust cruise companies and staff to overcome adversities. Overall, results show that tourists do have intentions of going on a cruise in the future but are not so sure about when that future is going to be.

Mesenchymal Stem Cells (MSCs) are multipotent, which is defined by their ability to self-renew while maintaining the capacity to differentiate into a certain number of cells, presumably from their own germinal layer. MSCs therapy is based on their anti-inflammatory, immunomodulatory (immunosuppressive) and regenerative potential. This review aims to provide a clinical overview of the MSCs potential as a therapeutic option for orthopaedic diseases in dogs. A total of 25 clinical studies published in the scientific literature in the last 15 years on various diseases will be presented: semitendinosus myopathy, supraspinatus tendinopathy, cruciate ligament rupture, bone fractures and defects, and also osteoarthritis. All articles involved in this study include only diseases that have naturally occurred in canine patients. MSCs therapy in the veterinary orthopaedic field has great potential, especially for osteoarthritis. All studies presented promising results. However, MSCs bone healing capacity did not reveal such favourable outcomes in the long term. Besides, most of these clinical studies did not include immunohistochemistry, immunofluorescence and histopathology to confirm that MSCs have differentiated and incorporated into the injured tissues. This review summarises the current knowledge of canine MSCs biology, immunology and clinical application in canine orthopaedic diseases. Despite the positive results in its use, there is still a lack of defined protocols, heterogeneous samples and concomitant medications used with MSCs therapy, compromising the therapeutic effects. Further studies are needed in the hope of overcoming its limitation in upcoming trials.

A evolução quer da tecnologia, quer do desporto são inegáveis. O desporto já não é só encarado como uma forma de entretenimento, e os clubes de futebol, em particular, são considerados fulcrais para a economia de um país. A indústria desportiva, embora complexa, tem atravessado um crescimento notável em grande parte, impulsionado pela evolução tecnológica, que, por sua vez, tem permitido, em larga medida, através das redes sociais, uma aproximação dos adeptos e fãs às suas equipas. Como sabemos os consumidores estão cada vez mais exigentes e procuram conteúdos exclusivos, acessíveis a partir de um qualquer dispositivo com ligação à internet, e que permitam estar em contacto permanente com o seu clube. Deste modo, este estudo tem como intuito, apresentar uma proposta de plataforma Over The Top, para o Sporting Clube de Braga, que tem como objetivo, por sua vez, estreitar laços e relações com os adeptos.

Nos últimos anos verificou-se um aumento dos estudos sobre a temática de responsabilidade social. Contudo, tanto o aspeto micro, nomeadamente ao nível dos stakeholders internos da organização, como a dimensão interna deste construto têm sido negligenciados na literatura. Neste contexto, a presente dissertação pretende colmatar as lacunas mencionadas anteriormente, analisando a relação entre a responsabilidade social interna e o desempenho individual no trabalho, relação que ainda possui pouca evidência empírica. Agregado a este objetivo, procurou-se perceber se a perceção de justiça organizacional (justiça distributiva, procedimental e interacional) e a motivação no trabalho (intrínseca e extrínseca), uma variável ainda pouco estudada como possível consequente da responsabilidade social, se constituem como variáveis mediadoras da relação anterior. Como forma de operacionalizar o estudo, adotou-se uma abordagem quantitativa correlacional, de corte transversal. A recolha de dados foi realizada por meio da aplicação de um questionário online, da qual resultaram 158 participantes. Os resultados obtidos demonstraram a existência de uma relação positiva entre a responsabilidade social interna e o desempenho individual. Também a perceção de justiça organizacional (justiça distributiva, procedimental e interacional) e a motivação (intrínseca e extrínseca) se relacionaram positivamente com a responsabilidade social interna. Contrariamente ao esperado, as variáveis mediadoras inicialmente teorizadas não mediaram a relação entre a responsabilidade social interna e o desempenho individual. A presente investigação demonstrou a importância de se adotar práticas de responsabilidade social direcionadas aos trabalhadores, com a finalidade de potenciar comportamentos e atitudes positivas no local de trabalho. In recent years there has been an upsurge in studies on corporate social responsibility. However, both the micro aspect, including at the level of the organization's internal stakeholders, as well as the internal dimension of this construct have been neglected in the literature. In this context, this dissertation intends to fill the gaps mentioned above by analyzing the relationship between internal social responsibility and individual work performance which is a relationship that still has little empirical evidence. In addition to this objective, we sought to understand whether the perception of organizational justice (distributive, procedural, and interactional justice) and work motivation (intrinsic and extrinsic), a variable that has not yet been studied as a possible consequence of social responsibility, are mediating variables of the previous relationship. As a way of operationalizing the study, a cross-sectional, correlational quantitative approach was adopted. data collection was based on an online questionnaire, which resulted in 158 participants. The results showed a positive relationship between internal social responsibility and individual performance . The perception of organizational justice (distributive, procedural, and interactional justice) and work motivation (intrinsic and extrinsic) were also positively related to internal social responsibility. Contrary to the expectations, the mediating variables initially theorized did not significantly mediate the relationship between internal social responsibility and individual performance. The present investigation shows the importance of adopting social responsibility practices aimed at workers, to enhance positive behaviors and attitudes in the workplace.

Neurofeedback training is a technique which has seen a widespread use in clinical applications, but has only given its first steps in the sport environment. Therefore, there is still little information about the effects that this technique might have on parameters, which are relevant for athletes’ health and performance, such as heart rate variability, which has been linked to physiological recovery. In the sport domain, no studies have tried to understand the effects of neurofeedback training on heart rate variability, even though some studies have compared the effects of doing neurofeedback or heart rate biofeedback training on performance. The main goal of the present study was to understand if alpha-band neurofeedback training could lead to increases in heart rate variability. 30 male student-athletes, divided into two groups, (21.2 ± 2.62 year 2/week protocol and 22.6 ± 1.1 year 3/week protocol) participated in the study, of which three subjects were excluded. Both groups performed a pre-test, a trial session and 12 neurofeedback sessions, which consisted of 25 trials of 60 s of a neurofeedback task, with 5 s rest in-between trials. The total neurofeedback session time for each subject was 300 min in both groups. Throughout the experiment, electroencephalography and heart rate variability signals were recorded. Only the three sessions/week group revealed significant improvements in mean heart rate variability at the end of the 12 neurofeedback sessions (p = 0.05); however, significant interaction was not found when compared with both groups. It is possible to conclude that neurofeedback training of individual alpha band may induce changes in heart rate variability in physically active athletes.

Electroencephalography (EEG) neurofeedback (NF) training has been shown to produce long-lasting effects on the improvement of cognitive function as well as the normalization of aberrant brain activity in disease. However, the impact of the sensory modality used as the NF reinforcement signal on training effectiveness has not been systematically investigated. In this work, an EEG-based NF-training system was developed targeting the individual upper-alpha (UA) band and using either a visual or an auditory reinforcement signal, so as to compare the effects of the two sensory modalities. Sixteen healthy volunteers were randomly assigned to the Visual or Auditory group, where a radius-varying sphere or a volume-varying sound, respectively, reflected the relative amplitude of UA measured at EEG electrode Cz. Each participant underwent a total of four NF sessions, of approximately 40 min each, on consecutive days. Both groups showed significant increases in UA at Cz within sessions, and also across sessions. Effects subsequent to NF training were also found beyond the target frequency UA and scalp location Cz, namely in the lower-alpha and theta bands and in posterior brain regions, respectively. Only small differences were found on the EEG between the Visual and Auditory groups, suggesting that auditory reinforcement signals may be as effective as the more commonly used visual signals. The use of auditory NF may potentiate training protocols conducted under mobile conditions, which are now possible due to the increasing availability of wireless EEG systems.

Mesenchymal stem cells are multipotent cells, with capacity for self-renewal and differentiation into tissues of mesodermal origin. These cells are possible therapeutic agents for autoimmune disorders, since they present remarkable immunomodulatory ability. The increase of immune-mediated diseases in veterinary medicine has led to a growing interest in the research of these disorders and their medical treatment. Conventional immunomodulatory drug therapy such as glucocorticoids or other novel therapies such as cyclosporine or monoclonal antibodies are associated with numerous side effects that limit its long-term use, leading to the need for developing new therapeutic strategies that can be more effective and safe. The aim of this review is to provide a critical overview about the therapeutic potential of these cells in the treatment of some autoimmune disorders (canine atopic dermatitis, feline chronic gingivostomatitis, inflammatory bowel disease and feline asthma) compared with their conventional treatment. Mesenchymal stem cell-based therapy in autoimmune diseases has been showing that this approach can ameliorate clinical signs or even cause remission in most animals, with the exception of canine atopic dermatitis in which little to no improvement was observed. Although mesenchymal stem cells present a promising future in the treatment of most of these disorders, the variability in the outcomes of some clinical trials has led to the current controversy among authors regarding their efficacy. Mesenchymal stem cell-based therapy is currently requiring a deeper and detailed analysis that allows its standardization and better adaptation to the intended therapeutic results, in order to overcome current limitations in future trials.

INTRODUÇÃO: Estudo baseado no processo de intervenção de uma família que vivenciou uma gravidez e maternidade adolescente, não planeada, fruto de uma relação ocasional através de correspondência virtual. A resiliência constitui uma das variáveis descritas na literatura que parece conferir proteção para a adaptação à maternidade e que interfere no processo de vinculação. OBJETIVO: Avaliar a influência da resiliência e de um suporte social efetivo numa adolescente que tenha experienciado gravidez e/ou maternidade precoces. METODOLOGIA: Estudo de caso não experimental, qualitativo, de follow-up. Avaliação e intervenção familiar desenvolvida em 3 momentos distintos, tendo sido utilizados como instrumentos de recolha de dados: entrevista, questionários, escalas e observação, tendo como referencial teórico-operativo o Modelo Dinâmico de Avaliação e Intervenção Familiar (Figueiredo, 2013). RESULTADOS: Numa primeira fase: Relação conflituosa com os progenitores, prévia à gestação precoce. No final da mesma, a jovem interrompe o seu percurso escolar. Após o parto, verificou-se uma (in)definição do papel parental: a avó exercia um papel superprotetor sobre o recém-nascido, sobrepondo-se à mãe nas diversas esferas (prestação de cuidados, vinculação). Follow-up: Exercício do papel parental da adolescente adequado, sem sobreposição de papéis. Vinculação forte e saudável entre jovem mãe e filho. Recém-nascido bem cuidado. Adolescente resiliente e satisfeita com o apoio que recebe da comunidade envolvente. Retoma o seu percurso escolar, pessoal, familiar e social. CONCLUSÕES: Mães adolescentes que beneficiam de um apoio social e familiar adequado, e que possuem fatores protetores de ordem individual e relacional conseguem atingir um nível favorável de adaptação à maternidade. BACKGROUND: Study based on the intervention process of a family that experienced an unplanned adolescent pregnancy and motherhood, as a result of an occasional relationship through virtual correspondence. Resilience is one of the variables described in the literature that seems to confer protection for adaptation to motherhood and that interferes in the bonding process. OBJECTIVE: Evaluating the influence of resilience and effective social support in an adolescent who has experienced early pregnancy and / or maternity. METHODS: Non-experimental, qualitative, follow-up case study. Evaluation and family intervention developed in 3 different moments, using as data-gathering instruments: interview, questionnaires, scales and observation, using as a theoretical-operational reference the Dynamic Model of Family Assessment and Intervention (Figueiredo, 2013). RESULTS: In a first phase: Conflict relationship with the parents, prior to the early gestation. At the end of it, the young woman interrupts her school journey. After parturition, there was an (in) definition of the parental role: the grandmother played an overprotective role over the newborn, overlapping the mother in the various spheres (care, bonding). Follow-up: Adequate adolescent parental role exercise, without overlapping roles. Strong and healthy bonding between young mother and son. Well-baby newborn. Teen resilient and satisfied with the support she receives from the surrounding community. It resumes its school, personal, familiar and social journey. CONCLUSIONS: Adolescent mothers who benefit from adequate social and family support and who have protective factors of an individual and relational nature manage to reach a favorable level of adaptation to motherhood. INTRODUCCIÓN: Estudio basado en el proceso de intervención de una familia que vivió un embarazo y maternidad adolescente, no planeada, fruto de una relación ocasional a través de correspondencia virtual. La resiliencia constituye una de las variables descritas en la literatura que parece conferir protección para la adaptación a la maternidad y que interfiere en el proceso de vinculación. OBJETIVO: Evaluar la influencia de la resiliencia y de un soporte social efectivo en una adolescente que haya experimentado embarazo y / o maternidad precoces. METODOLOGIA: Estudio de caso no experimental, cualitativo, de seguimiento. La evaluación e intervención familiar desarrollada en 3 momentos distintos, habiendo sido utilizados como instrumentos de recogida de datos: entrevista, cuestionarios, escalas y observación, teniendo como referencial teórico-operativo el Modelo Dinámico de Evaluación e Intervención Familiar (Figueiredo, 2013). RESULTADOS: En una primera fase: Relación conflictiva con los progenitores, previa a la gestación precoz. Al final de la misma, la joven interrumpe su recorrido escolar. Después del parto, se verificó una (in) definición del papel parental: la abuela ejercía un papel superprotector sobre el recién nacido, superponiéndose a la madre en las diversas esferas (prestación de cuidados, vinculación). Seguimiento: Ejercicio del papel parental de la adolescente adecuado, sin superposición de papeles. Vinculación fuerte y saludable entre joven madre y hijo. Recién nacido bien cuidado. Adolescente resiliente y satisfecha con el apoyo que recibe de la comunidad circundante. Retoma su recorrido escolar, personal, familiar y social. CONCLUSIONES: Las madres adolescentes que se benefician de un apoyo social y familiar adecuado, y que poseen factores protectores de orden individual y relacional logran alcanzar un nivel favorable de adaptación a la maternidad.

Mesenchymal Stem Cells (MSCs) are multipotent cells, with capacity for self-renewal and differentiation into tissues of mesodermal origin. These cells are possible therapeutic agents for autoimmune disorders, since they present remarkable immunomodulatory ability. The increase of immune-mediated diseases in veterinary medicine has led to a growing interest in the research of these disorders and their medical treatment. Conventional immunomodulatory drug therapy (such as glucocorticoids or cyclosporine) is associated with numerous side effects that limit its long-term use, leading to the need for developing new therapeutic strategies, which are more effective and safe. The aim of this study is to perform a critical review about the therapeutic potential of these cells in the treatment of some auto-immune disorders (canine atopic dermatitis, feline chronic gingivostomatitis, inflammatory bowel disease and feline asthma) compared with their conventional treatment. MSC-based therapy in autoimmune diseases has been showing that this approach can improve clinical signs or even cause remission in most animals, with the exception of canine atopic dermatitis in which no improvement was observed. Although MSCs present a promising future in the treatment of most of these disorders, the outcome variability in some clinical trials has led to the current controversy among authors regarding their efficacy. MSCs-based therapy is currently requiring a deeper and detailed analysis that allows its standardization and better adaptation to the intended therapeutic results, in order to overcome current limitations in future trials. As células estaminais mesenquimatosas (MSCs) são células multipotentes, com capacidade de auto-renovação e diferenciação em diferentes tecidos de origem mesodérmica. Estas células constituem possíveis agentes terapêuticos para doenças auto-imunes, uma vez que apresentam uma notável capacidade imunomoduladora. As doenças imunomediadas têm alcançado especial interesse em medicina veterinária, devido ao aumento da sua ocorrência na prática clínica. A maioria destas doenças é tratada de forma convencional com terapias imunomodeladoras (como glucocorticóides ou ciclosporina), estando associadas a uma série de efeitos adversos que limitam o seu uso a longo prazo, levando à necessidade de desenvolver novas estratégias terapêuticas mais eficazes e seguras. Este estudo pretende realizar uma revisão crítica acerca do potencial terapêutico destas células no tratamento de algumas doenças auto-imunes (dermatite atópica canina, gengivostomatite crónica felina, doença inflamatória intestinal e asma felina) em comparação com o tratamento convencional estabelecido para as mesmas. De acordo com ensaios clínicos realizados para estas doenças, a terapia baseada em MSCs permitiu a melhoria dos sinais clínicos ou mesmo a sua remissão total na maioria dos animais, com excepção da dermatite atópica canina na qual não se observaram melhorias. Apesar das MSCs apresentarem um futuro promissor no tratamento da maioria destas doenças, a variabilidade nos resultados em alguns ensaios clínicos levaram à actual controvérsia entre autores relativamente à sua eficácia. Atualmente a terapia baseada em MSCs carece de uma análise mais profunda e detalhada, tendo em vista a sua padronização e melhor adequação aos resultados terapêuticos pretendidos, de forma a superar as suas limitações em estudos futuros.

Benzodiazepines are the most frequently consumed psychotropic drugs among older persons. This pharmacological class has been advised against in this group, due to the various risks associated with its use in an older population. This study seeks to determine the prevalence of benzodiazepine use in a non-institutionalized older population over the age of 75 that is registered in Family Health Units (USF) in the region of Minho, Portugal, as well as to characterize these patients and understand the link between benzodiazepine use and chronic medication use, risk of falls, and level of physical and functional dependence. The data extracted from the clinical records registered in the SAM&reg, were analyzed using the Statistical Package for the Social Sciences (SPSS). A sample of 700 patients was obtained. These patients presented a mean age of 82.3 years, 62.7% were female, 95.3% were physically independent, and 38.0% were functionally independent. Almost half of the elder persons presented a moderate (36.9%) or high (11.4%) risk of falls. 37.9% of the patients were chronic benzodiazepines users, using between 1 and 3 active substances belonging to this pharmacological class, with a higher rate of use among women (p &lt, 0.001) and elder persons. There was a statistically significant association among the use of benzodiazepines, a functional independence, and a higher risk of falls. These pioneering findings in Portugal reveal a high prevalence of benzodiazepine use in the population studied and warn about the specific characteristics of said population and the importance in reducing the risks associated with the inappropriate prescription of these drugs.

RESUMO: O melanoma é o quinto tumor maligno mais comum nos homens (sétimo nas mulheres) e a sua incidência está a aumentar mais rapidamente do que a de qualquer outro cancro. É o tipo de cancro cutâneo mais agressivo; corresponde a apenas 2% de todos os cancros de pele, mas é responsável por mais de 70% das mortes causadas pelo cancro cutâneo. O melanoma responde mal à terapia sistémica e tem mau prognóstico nos doentes com metástases à distância, com uma taxa de sobrevivência global aos 2 anos que varia entre os 18 e os 40%. No contexto do cancro identificamos duas respostas imunológicas opostas: uma resposta aguda anti-tumoral com predomínio de células Th1 podendo, consequentemente, levar a uma reacção auto-imune; e uma resposta inflamatória pró-tumoral, caracterizada por uma tolerância imunológica através de mecanismos imunossupressores. Durante a progressão do tumor verifica-se um desequilíbrio com um predomínio da resposta inflamatória pró-tumoral e disfunção das células anti-tumorais Th1. O conceito de "exaustão dos linfócitos T” tem sido desenvolvido nos últimos anos e pode explicar a disfunção das células Th1. Este conceito de "exaustão dos linfócitos T", consequência do microambiente tumoral ou de outros factores, foi descrita pela primeira vez em doenças infecciosas crónicas e mais recentemente em diferentes tipos de cancro, em particular no melanoma. Este fenótipo é caracterizado pela perda progressiva da capacidade de proliferação, do potencial citotóxico e da capacidade de produzir interleucina 2 (IL-2). A “exaustão dos linfócitos T” no contexto do cancro metastático tem sido reforçado pelo recente sucesso de imunoterapias dirigidas aos marcadores de exaustão expressados pelos linfócitos T, incluindo o CTLA-4 e o PD-1, em doentes com melanoma avançado. No entanto, o fenótipo e a função das NK em diferentes fases da progressão do tumor e a sua relação com fatores de prognóstico ainda é desconhecida. As células NK pertencem ao sistema imune inato e têm um papel importante na resposta antitumoral. A função destas células depende do equilíbrio entre os receptores de activação e de inibição, e da expressão dos respectivos ligandos no microambiente tumoral. O Tim-3, outro marcador de exaustão dos linfócitos T juntamente com o CTLA-4 e o PD-1, comporta-se como um receptor inibitório nos linfócitos T e tem um papel fundamental para a manutenção da tolerância imunológica. O Tim-3 também é expresso nas células NK, no entanto o seu papel na modulação da função destas células permanece pouco claro, em particular no contexto do cancro. Os objetivos deste estudo foram: caracterizar o fenótipo e a função das células NK em doentes com melanoma; identificar moléculas, que possam estar envolvidas no mecanismo da exaustão das células NK, como potenciais marcadores de prognóstico no melanoma; definir o papel do Tim-3 expresso nas células NK de doentes com melanoma avançado; e estudar o efeito do bloqueio de checkpoints imunológicos no fenótipo e função das células NK no contexto dos doentes com melanoma avançado. Os nossos dados mostraram que as células NK de doentes com melanoma avançado exibem um fenótipo de exaustão imunológica que é caracterizado por uma expressão aumentada dos receptores inibitórios KIR3DL1 e KIR2DL3, por uma expressão diminuida dos receptores de activação NKG2D, NKp46 e DNAM-1, por uma resposta deficiente à estimulação com IL-2, por uma regulação negativa dos fatores de transcrição T-bet e Eomes, e por um défice de função (citotoxicidade, produção de IFN-γ e proliferação). As células NK adquirem gradualmente este fenótipo de exaustão imunológica à medida que a doença avança dos estadios iniciais (estadios I e II) para estadios mais avançados (estadios III e IV). Curiosamente, este fenótipo de exaustão das células NK está associado as parâmetros clinico-patológicos com valor prognóstico conhecido, como a espessura e a presença/ausência de metástases (regionais e à distância). Além disso, níveis elevados de MICA solúvel (ligando do receptor NKG2D) no plasma podem estar envolvidos no mecanismo de exaustão das células NK e identificam doentes com sobrevivência global e tempo de livre de doença mais curtos. Neste trabalho também identificamos o Tim-3 como um receptor inibitório e com uma expressão aumentada nas células NK de doentes com melanoma avançado, e que desempenha um papel chave no fenótipo de exaustão destas células. Mais importante, mostramos ainda que o bloqueio do receptor Tim-3 consegue reveter, em parte, este fenótipo de exaustão, com um aumento da citotoxicidade em 20%, da produção de IFN-γ em 15% e da proliferação em 60%. Finalmente, caracterizamos o efeito do ipilimumab (anti-CTLA-4) no fenótipo de exaustão das células NK de doentes com melanoma avançado. Notavelmente, as células NK de doentesrespondedores ao tratamento com ipilimumab apresentaram níveis mais elevados de IL-2R e, por conseguinte, maior citotoxicidade em resposta à estimulação com IL-2. Estes dados abrem caminho para novas estratégias terapêuticas com base nas células NK, incluindo o bloqueio do receptor Tim-3 no contexto de melanoma. Além disso, uma melhor compreensão do mecanismo subjacente à exaustão das células NK irá definir novos marcadores de prognóstico e estratégias terapêuticas. ABSTRACT: Melanoma is the fifth most common cancer in men (seventh in women) and its incidence is increasing more rapidly than that of any other malignancy. It is the most aggressive type of skin cancer; although it accounts for 2% of all skin cancers it leads to more than 70% of their deaths. In fact, melanoma responds poorly to systemic therapy and the overall prognosis of patients with distant metastasized melanoma remains poor; the 2-year overall survival rate ranges from 18 to 40%. In the context of cancer two opposite immune responses exist: an acute T helper (Th) 1 antitumoral response that requires a substantial autoimmune attack; and a pro-tumorigenic inflammatory response, characterized by an immune tolerance via active immunosuppressive mechanisms. During tumor progression there is an imbalance with a stronger pro-tumorigenic inflammatory response, while the anti-tumoral Th1 cells display a dysfunctional phenotype. The new concept of “T cell exhaustion”, that has been developped in the past few years, can explain T cell dysfunction. This “T cell exhaustion”, either caused by environmental influence or other factors, was first described in chronic infectious diseases and more recently in different types of cancer, particularly in melanoma. This phenotype is characterized by early loss of proliferative capacity, cytotoxic potential, and the ability to produce interleukin (IL)-2. The concept of T cell exhaustion in the context of metastatic cancer has been reinforced by the recent success of immunotherapies targeting the exhaustion markers cytotoxic Tlymphocyte- associated protein 4 (CTLA-4) and programmed (cell) death 1 (PD-1) in advanced melanoma. However, the phenotype and function of natural killer (NK) cells in different phases of tumor progression and their relationship with prognostic factors is still unknown. NK cells are innate immune cells, prone to target tumor cells, whose function depends on the balance between activating and inhibitory receptors, and on the expression of the respective ligands in their microenvironment. T cell immunoglobulin domain and mucin domain 3 (Tim- 3), another T cell exhaustion marker along with CTLA-4 and PD-1, behaves as an inhibitory receptor in T cells and is key in the maintenance of immune tolerance. Tim-3 is also expressed in NK cells; however its role in modulating the function of these innate effector cells remains unclear, particularly in human disease. The aims of this study were: to characterize the phenotype and function of NK cells from melanoma patients; to identify potential players in the mechanism of NK cell exhaustion as prognostic markers; to define the role of Tim-3 expression in NK cells from advanced melanoma patients; and to study the effect of checkpoint blockade in NK cell phenotype and function in the context of advanced melanoma patients. Our data showed that NK cells from patients with advanced melanoma display an exhausted phenotype that is characterized by upregulation of inhibitory receptors (Killer cell Immunoglobulin-like receptor 3DL1 and 2DL3 - KIR3DL1 and KIR2DL3, respectively), downregulation of activating receptors (natural-killer group 2D (NKG2D), natural killer p46 (NKp46) and DNAX accessory molecule-1 (DNAM-1)), unresponsiveness to IL-2 stimulation, downregulation of the transcription factors T-box (T-bet) and eomesodermin (Eomes), and defective function. The latter includes the main NK cell functions, cytotoxicity, interferon gamma (IFN-γ) production and proliferation. NK cells acquire this exhausted phenotype gradually as disease advances from early (stages I and II) to later stages (stages III and IV). Moreover, the exhaustion of NK cells is associated with clinicopathological parameters that have known prognostic value, such as thickness and presence/absence of metastases (regional and distant). In addition, high serum levels of soluble MHC class I chain-related genes A (sMICA), an NKG2D ligand (NKG2DL) that may be involved in the mechanism of NK cell exhaustion, identify patients with shorter diseasefree and overall survival. We also identified Tim-3 as an inhibitory receptor over-expressed in NK cells from advanced melanoma patients that plays a key role in the exhausted phenotype of these cells. Significantly, we demonstrated that Tim-3 blockade partially reversed this exhausted phenotype. Therefore, in average, it was possible to enhance cytotoxicity by 20%, IFNγ production by 15% and proliferation by 60%. Finally, we characterized the effect of ipilimumab (anti-CTLA-4) on exhausted NK cells from advanced melanoma patients. Remarkably, NK cells from responders to ipilimumab treatment have higher levels of IL-2 receptor (IL-2R), and consequently, are more responsive to IL-2 stimulation and more cytotoxic.These data open exciting avenues for new NK cell-based therapies, including targeting Tim-3 in the context of melanoma. Moreover, a better understanding of the mechanism behind NK cell exhaustion will help defining new prognostic markers and therapeutic strategies.

Dissertação de mestrado em Economia (Economia Industrial), apresentado à Faculdade de Economia da Universidade de Coimbra, sob a orientação de Rita Martins e Luís Moura Ramos. Quando se decide receber cuidados de saúde num país estrangeiro a reputação associada aos cuidados de saúde neste país assume particular importância. Coimbra tem, na área da saúde, um eixo de qualidade composto por instituições públicas e privadas de prestação de cuidados médicos de excelência, laboratórios associados de investigação na área do medicamento e especialistas conceituados. Este trabalho visa 1) avaliar a importância da reputação no desenvolvimento do setor de turismo médico, bem como os atributos mais valorizados na construção dessa reputação e, 2) perceber qual a estratégia das instituições de saúde de Coimbra na internacionalização dos seus serviços. No âmbito do primeiro objetivo, para a recolha primária de informação, foi administrado um questionário a turistas na Universidade de Coimbra em março de 2015. Foram recolhidos 110 questionários válidos. A perceção sobre a reputação dos cuidados médicos em Portugal é de 3,24 (numa escala de Likert com 5 pontos), mas esta perceção melhora no subgrupo de respondentes que já recebeu cuidados de saúde em Portugal. Como principais fatores na decisão de fazer turismo médico surgem a qualidade dos profissionais de saúde e a taxa de sucesso do procedimento na instituição prestadora, escolhidos por 86% e 56% dos respondentes, respetivamente. Em relação ao segundo objetivo, a estratégia das entidades relevantes neste setor foi recolhida através de entrevistas e análise de sites. Nas entrevistas realizadas ficou clara a existência de estratégias de internacionalização individualizadas em detrimento de uma estratégia concertada de afirmação do turismo médico em Coimbra. Na análise de sites, destaca-se a forte divulgação do trabalho desenvolvido pelos profissionais de saúde que compõem as equipas médicas de cada instituição de saúde e a modernidade das suas instalações, como fatores-chave de divulgação da qualidade dos serviços prestados na instituição.

Classificação JEL: L81 Retail and Wholesale Trade; Y4 Dissertations Propósito – O objectivo é estudar e apresentar dados empíricos que permitam concluir sobre o alinhamento existente entre o conceito do serviço, a proposta de valor de um restaurante inserido num supermercado e o sistema de entrega. Metodologia – A investigação foi desenhada centrada no cliente e considerando a literatura referente a Modelos de Negócio, Conceito de Serviço e Sistema de Entrega do Serviço. Os dados empíricos foram obtidos a partir de entrevistas semiestruturadas a clientes. Posteriormente elaborou-se sobre os conceitos de serviço e sistemas de entrega emergentes da informação recolhida. De seguida, estudámos o alinhamento com a proposta de valor oferecida ao cliente. Resultado – A inexistência de alinhamento entre o conceito de serviço, proposta de valor e sistema de entrega em restaurantes da cadeia de retalho alimentar analisada permite questionar o desempenho deste negócio. Limitações – Assumimos que, para cada conceito de serviço, só existe o sistema de entrega, apresentado no estudo. Não investigámos a existência de outros sistemas de entrega e a sua implicação no alinhamento existente. Implicações práticas – A investigação enfatiza a importância do alinhamento entre o conceito de serviço, sistema de entrega e proposta de valor, como forma de esbater ineficiências no serviço e no desempenho financeiro do restaurante. Originalidade – A dissertação apresenta desenvolvimentos face à investigação realizada relativamente ao alinhamento entre o conceito e sistema de entrega do serviço, introduzindo a necessidade de alinhamento também com a proposta de valor. O estudo é aplicado a restaurantes inseridos em supermercados, contexto pouco estudado até à data. Purpose – The aim of this thesis is to study and present empirical data which allows to conclude about the existent alignment between service concept, supermarket restaurant’s value proposition and service delivery system. Methodology – The study was designed in a customer’s focus base and having in account the business model literature, service concept literature and service delivery system. Data were collected through semi structured clients interviews, who attend to restaurants under investigation. Subsequently we developed an approach to service concepts and service delivery systems according to collected information. Finally we studied the offered value proposition to restaurant´s clients. Findings – The lack of alignment between the service concept, value proposition and service delivery system on studied food retail chain allows us to question the performance of this business. Research limitations – We assumed for each service concept, one service delivery system only, presented in the study. This thesis does not examine the existence of more service delivery systems and its implication on the existent alignment. Practical implications – The thesis emphasizes the importance of alignment between service concept, value proposition offered to client and service delivery system, in a way to blurring service inefficiencies and company’s financial performance. Originality – The thesis presents developments compared with existing investigation related to the alignment between concept and service delivery system, introducing the need to value´s proposition alignment offered to clients. The study was applied in supermarket’s restaurants. This context is not too much studied yet.

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Dissertação de mestrado, Gestão de Unidades de Saúde, Faculdade de Economia, Universidade do Algarve, 2013 As Unidades de Cuidados de Saúde na Comunidade (UCC) foram criadas com a atual reforma dos Cuidados de Saúde Primários. A sua missão encaixa na nova filosofia de Governação Clínica e Cidadania em Saúde, realizando cuidados integrados e projetos para ganhos em saúde a curto, médio e longo prazo. Contudo, estas Unidades apresentam algumas dificuldades ao nível da avaliação de desempenho e da contratualização, não existindo um sistema integrado de avaliação de desempenho das mesmas a nível nacional. O único instrumento disponível é uma matriz de 35 indicadores de desempenho, cuja adequabilidade ainda não foi estudada. Esta dissertação pretende explorar as várias dimensões da avaliação de desempenho destas unidades, dando especial atenção aos projetos desenvolvidos e à adequabilidade dos indicadores de desempenho propostos a nível nacional, contribuindo de forma humilde para melhor compreensão do fenómeno. Com o objetivo de estudar a adequabilidade da matriz de indicadores de desempenho disponível, foi realizado um inquérito por questionário autoadministrado aos coordenadores das UCC. Com este inquérito obtivemos uma taxa de resposta global de 49,2%, o que corresponde a um total de 92 questionários preenchidos. Os resultados obtidos revelam que a carteira de serviços das UCC em estudo é muito abrangente (foram mencionados 72 projetos diferentes pelos inquiridos) o que torna o processo de avaliação bastante complexo. Os projetos mais frequentes a nível nacional são desenvolvidos na área da saúde escolar, promoção de estilos de vida saudáveis e equipa de cuidados continuados integrados. Os indicadores de desempenho considerados mais adequados são os de acesso e de satisfação de utentes e profissionais. Os indicadores considerados menos adequados são os de qualidade técnico-científica. O estudo revela ainda os motivos indicados para a inadequabilidade percecionada dos indicadores e apresenta sugestões de novos indicadores. Foi ainda proposto um esboço de um Balance Scorecard adaptado à UCC utilizando os resultados obtidos.

Mestrado em Engenharia Geológica O presente relatório de estágio apresenta uma abordagem aos sistemas de extracção, desmonte e transporte realizados na pedreira Iberobrita, SA, focalizando-se no controlo de qualidade do produto acabado e elaboração dos registos associado aos ensaios laboratoriais. No decorrer do estágio, houve ainda oportunidade, de contactar com a empresa construções Júlio Lopes, SA, através da realização de ensaios no controlo de qualidade de matérias-primas e trabalhos de terraplanagem e pavimentação, realizando para isso, ensaios em laboratório e um ensaio in situ. Como a empresa, Construções Júlio Lopes, SA possui uma central de misturas betuminosas, foi possível a elaboração de um estudo de uma mistura betuminosa em laboratório e o controlo do nível de conformidade da central de misturas betuminosas. ABSTRACT: The present report gives an account of the training in a limestone quarry. The report can be divided into two parts. In the first part the blasting, transports and the preparation of raw materials in descried. In the second part, relevant laboratory quality test (in according with European Standards) are described the results given and discussed. Finally, quality control of bituminous mixtures and of particular in situ test is.

Dissertação de Mestrado em Gestão e Economia da Saúde apresentada à Faculdade de Economia O envelhecimento representa para a sociedade moderna um desafio diário, a nível económico e social. Das doenças crónicas típicas desta faixa etária, destaca-se a mais prevalente das demências, a doença de Alzheimer (DA). Embora associada aos idosos, aproximadamente 5% dos casos surgem em indivíduos jovens, abaixo dos 65 anos. Este subtipo denomina-se por doença de Alzheimer precoce (DAP). Pelo cariz imprevisível de um diagnóstico precoce, os indivíduos doentes veem-se confrontados com um futuro diferente do idealizado, obrigando a repensar expetativas de vida e estruturas familiares, que não raramente dependem da pessoa doente como fonte de sustento. Esta doença causa um impacto considerável na sociedade já que força muitos dos atingidos a deixar o seu posto de trabalho, impondo restrições à criação de riqueza, à concretização de objetivos pessoais e profissionais e alimenta situações de dependência de apoios sociais na invalidez. O cuidador informal, prestador de cuidados não remunerados, é fundamental neste contexto. Estas pessoas oferecem muitas horas do seu tempo para assistir a pessoa doente, à custa do seu bem-estar. Assim, são considerados um dos pilares da gestão da doença, inclusivamente substituindo a ação do Estado, enquanto conciliam responsabilidades profissionais e familiares. Cuidar na DAP é uma tarefa sobremaneira exaustiva, com níveis elevados de sobrecarga. Com o objetivo de estudar o impacto social e económica da DAP no serviço de Neurologia dos CHUC, o presente estudo retrospetivo foi uma primeira abordagem ao estudo desta doença em território nacional, recorrendo a uma amostra de conveniência de 30 díades doente/cuidador informal. Aplicaram-se três questionários em contexto de entrevista presencial: questionário sobre a utilização de recursos na demência 4.0. (RUD); escala de sobrecarga de Zarit 12 itens e EQ-5D-3L, com o propósito de caraterizar o consumo de recursos de saúde, avaliar a sobrecarga do cuidador e o estado de saúde de doentes e cuidadores, respetivamente. Foram calculados os custos diretos e indiretos tendo por base uma perspetiva societal e incluindo os custos para o SNS e para as famílias. Posteriormente comparam-se os resultados com outro estudo semelhante na doença de Alzheimer tardia (DAT).Os principais resultados deste estudo apontam para que os custos indiretos sejam o grande gerador de custos da DAP e diferenciadores do custo da DAT. Em doentes, as perdas de produtividade representaram 83% dos custos totais, que se estimaram em 10 344,80 EUR. Nos cuidadores informais, os cuidados informais representaram 91% do total de custos da doença, da ordem dos 9 128,24 EUR anuais. A análise estatística demonstrou uma associação positiva moderada a forte entre a severidade da doença, género feminino, tempo de cuidado, tempo de descanso e a sobrecarga percecionada pelo cuidador.Com base nos resultados conclui-se que a DAP tem um peso considerável na sociedade, quer pelo custo indireto que acarreta, quer pela vertente social, já que tanto cuidadores como doentes demonstraram níveis de saúde abaixo da média populacional, com considerável incidência de comorbilidades. Por conseguinte, ainda são necessárias estruturas de suporte adequadas e medidas de suporte que satisfaçam as necessidades particulares dos doentes precoces e seus cuidadores. Ageing is a social and economic challenge that modern society have to face. From all the chronic old age diseases, Alzheimer’s Disease (AD) is one of the most prevalent Dementias and the most common in elderly populations. Nonetheless, Early Onset Alzheimer Disease (EOAD) represents 5% of total AD cases and affects people below 65 years old. Such an early diagnosis of AD forces many changes in people’s lives so as their families, which are frequently dependent on the person to provide income for the household. Loss of employment is a considerable consequence of this disease, which limits income generation plus career and life goals fulfillment, while causing a substantial social and economic impact on society. The informal caregiver fills a decisive need left by the healthcare system, by providing many hours of unpaid informal care, at the expense of his personal well-being. Despite being considered a decisive player in the management of the disease, these people have to deal with personal and professional responsibilities as well. Being a caregiver in EOAD is related to increasing levels exhaustion, burden and reduced quality of life. Thus, the main goal of this study was to evaluate the social and economic burden of EOAD in the Neurology department of Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra. This retrospective study of 30 pairs of patients/informal caregivers was the first attempt at studying this disease in Portugal. We collected data on direct and indirect costs of disease, from a societal perspective using three structured questionnaires: Resources Utilization in Dementia 4.0 (RUD); Zarit Burden Interview (12 Items) and EQ-5D-3L with the intent of measuring healthcare resource consumption, caregiver burden and health status on patients and respective informal caregivers in addition the national healthcare system expenses with the disease. Afterwards, the results were compared with a previous study on Late Onset Alzheimer’s Disease (LOAD) costs on a similar sample of patients/caregivers of the same hospital.The main results indicate that the indirect costs are the main cost drivers of EOAD: total patient costs were estimated in EUR 10 344,80 with an 83% contribution of indirect costs. In caregivers the projected total costs were EUR 9 128,24 with 91% of indirect costs, heavily influenced by the costs of informal care. Caregiver burden was positively associated with disease severity, being a female caregiver and total time of care and negatively related to available rest time.Based on the results obtained it was concluded that EOAD has a considerable burden on society, due to its indirect cost but also because of the social consequences of loss of employment andviiiprovision of countless hours of informal care. Both patients and caregivers valued their health status below the Portuguese population norms and suffer from many comorbidities. Therefore, there is a need for a concrete plan of action towards supporting both EOAD patients and caregivers’ unmet needs.

Trabalho final de mestrado integrado em Medicina àrea cientifica de Neurologia, apresentado à Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra Introdução: A Doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência, constituindo 50 a 80% de todos os casos. Atualmente, o diagnóstico provável de DA é baseado em achados clínicos e resultados de testes neuropsicológicos só sendo possível chegar a um diagnóstico definitivo após exame post mortem. A importância da via oxidativa e das espécies reativas de oxigénio como intervenientes no processo de dano neuronal progressivo na DA tem sido amplamente demonstrada. Têm sido encontradas deficiências nos complexos da cadeia respiratória mitocondrial e uma diminuição do metabolismo energético no cérebro dos doentes de DA, que tem início provavelmente muitos anos antes do início dos sintomas da doença. Uma forma indireta de avaliar o metabolismo oxidativo no cérebro é determinar o estado redox do líquido céfalo-raquídeo (LCR) através da concentração de lactato e piruvato naquele fluído orgânico. Objetivos: Avaliar a utilidade da razão entre os níveis de lactato e piruvato no LCR, como indicador precoce de disfunção metabólica na DA. Verificar se as alterações metabólicas são específicas da DA ou se são comuns a outros tipos de défices cognitivos e demência e correlacionar as alterações observadas com a gravidade da demência e com perfis genéticos de risco como o polimorfismo da Apolipoproteína E (APOE). Metodologia: Foram investigados três grupos de diagnóstico estabelecidos com base em critérios estandardizados: 67 indivíduos com DA (Critérios NINCDS-ADRDA, 1984), 31 com Defeito Cognitivo Ligeiro (DCL) (Critérios de Petersen, 2001) e 37 com Degenerescência Lobar Fronto-Temporal (DFT) (Critérios de Neary e colaboradores, 1998). A gravidade da DA foi avaliada através da escala Clinical Dementia Rating (CDR), sendo que o grau 0,5 corresponde a demência questionável (equivalente do DCL), e os estadios 1, 2 e 3, respetivamente a demência ligeira, moderada e grave. Os doseamentos de lactato e piruvato foram efetuados por técnicas colorimétricas, a partir de amostras de LCR colhidas e armazenadas no decurso da investigação diagnóstica. O genótipo da Apolipoproteína E foi determinado em amostras de sangue periférico por PCR seguido de enzimas de restrição. A análise dos dados foi realizada com recurso ao software estatístico SPSS. Resultados: Os valores bioquímicos de lactato, piruvato e a razão lactato/ piruvato, doseados no LCR dos indivíduos com DA, DCL e DFT não apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre os diferentes grupos de diagnóstico nem entre géneros. Estes valores bioquímicos também não apresentaram diferenças significativas entre portadores e não portadores do alelo ε4 do gene ApoE nem entre os diferentes graus de severidade de demência avaliadas pela CDR no grupo com DA. Conclusão: A concentração de piruvato e lactato no LCR, assim como a sua razão (lactato/piruvato) não parecem ser marcadores específicos da DA, apresentando valores semelhantes noutras situações clínicas como o DCL e DFT. Apesar de noutros estudos se terem observado alterações da concentração destes marcadores no LCR e diferenças entre os diferentes graus de severidade na DA, no nosso estudo não encontrámos diferenças significativas. Introduction: Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia, representing 50 to 80% of all cases. The diagnosis of “probable AD” depends on clinical criteria and neurological and neuropathological tests. The definitive diagnosis of AD can only be determined after post mortem examination. The importance of the oxidative pathway and reactive oxygen species as agents in the process of progressive neuronal damage in AD has been widely demonstrated. Deficiencies have been found in the mitochondrial respiratory chain complexes as well as a decrease in energy metabolism in the brain of patients with AD, which probably initiates many years before the onset of symptoms. One indirect way to assess brain oxidative metabolism is by determining the redox state of cerebrospinal fluid (CSF) through the concentration of lactate and pyruvate in that organic fluid. Objectives: To evaluate the usefulness of the ratio between the levels of lactate and pyruvate in CSF as early indicator of metabolic dysfunction in AD. To identify whether the metabolic changes are specific to AD or are common to other types of cognitive deficits and dementia and correlate the changes observed with the severity of dementia and genetic risk profiles such as polymorphism of apolipoprotein E (APOE). Methodology: We investigated three diagnostic groups established based on standard criteria: 67 individuals with AD (NINCDS-ADRDA criteria, 1984), 31 with Mild Cognitive Impairment (MCI) (Petersen criteria, 2001) and 37 with Fronto-Lobar Degeneration temporal (FTD) (Neary et al criteria, 1998). The severity of AD was evaluated using the Clinical Dementia Rating Scale (CDR), according to which the degree 0,5 corresponds to questionable dementia (equivalent MCI), and stages 1, 2 and 3, correspond respectively to mild, moderate and severe dementia. Lactate and pyruvate CSF levels were determined by colorimetric assyas, using samples collected and stored during the diagnostic investigation. Genotyping of the gene of apolipoprotein E (ApoE) was made from whole blood and ApoE genotype determined by PCR (polymerase chain reaction) followed by hydrolysis with restriction enzymes. Data analysis was performed using the SPSS statistical software. Results: There were no statistically significant differences in the CSF levels of lactate, pyruvate and lactate/pyruvate ratio, between different groups of diagnosis (AD, MCI and FTD) or between gender. These biochemical values did not show significant differences between carriers and noncarriers of the ε4 allele of the ApoE gene or between different degrees of severity of dementia assessed by CDR in the group with AD. Conclusion: Concentration of pyruvate and lactate in CSF, as well as their ratio (lactate/pyruvate) don’t appear to be specific markares of AD, and they showed similar values in other clinical situations such as MCI and FTD. Although changes in concentration of these markers in CSF and differences between the different degrees of severity in AD have been observed in other studies, our study found no significant differences.