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Eileen Tremmel,1 Simone Hofmann,1 Christina Kuhn,1 Helene Heidegger,1 Sabine Heublein,2 Kerstin Hermelink,1 Rachel Wuerstlein,1 Nadia Harbeck,1 Doris Mayr,3 Sven Mahner,1 Nina Ditsch,1 Udo Jeschke,1 Aurelia Vattai1 1Breast Center, Department of Gynecology and Obstetrics and CCC Munich, University of Munich (LMU), 81377 Munich, Germany; 2Department of Gynecology and Obstetrics, University of Heidelberg, 69120 Heidelberg, Germany; 3Department of Pathology, Ludwig-Maximilians University of Munich, 81337 Munich, Germany Objectives: A correlation exists between breast cancer and thyroid disorders, which are common in elderly women. Thyroid hormones are degraded into trace amines, which can bind to the G-protein-coupled receptor trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) and thereby activate it. The transformation of thyroid hormones into trace amines is carried out by the ornithine decarboxylase. Previously, we showed that TAAR1 overexpression (IRS ≥6) was associated with a significantly longer OS in primary breast cancer patients during a long-term follow-up of up to 14years. Aim of the present study was to analyze the regulation of TAAR1 in breast cancer cell lines and the influence of triiodothyronine (T3), thyronamines, and tetraiodothyroacetic acid (Tetrac) on the expression of TAAR1 in breast cancer cells. Methods: The effect of T3, thyronamines, and Tetrac on the expression of TAAR1 in breast cancer cell lines MCF-7 and T47D was analyzed via PCR and Western blot. A MTT assay was performed to test the metabolic cell viability. A scratch assay was performed to analyze cell migration. Results: Stimulation of MCF-7 cells with 10nM 3-iodothyronamine (T1AM) significantly increased TAAR1 protein expression (P=0.008). In T47D cells, TAAR1 expression was significantly upregulated after the addition of 10µg/mL estradiol to 10nM T1AM (P=0.008). A significant (P=0.028) reduction in MCF-7 cell viability through the incubation with T1AM could be detected. Cell migration of MCF cells was significantly reduced through incubation with 10nM T1AM. Conclusion: A significant upregulation of TAAR1 induced by stimulation with T1AM may be a sign for an increased decarboxylation of thyroid hormones in breast cancer cells. In addition, there seems to be an influence of estradiol for the T1AM-induced upregulation of TAAR1 in T47D cells. TAAR1-related cell transduction mechanisms seem to be an interesting target for endocrine treatment options of breast cancer patients. Keywords: breast cancer, TAAR1, 3-iodothyronamine, Tetrac, MCF7, T47D

Figure S2. Schoenfeld residuals for EP3. To test for PH assumption, Schoenfeld residual test was performed for EP3 for OS and PFS. Schoenfeld residuals for EP3 are displayed (left: OS, right: PFS). There is no violation of PH assumption, as the ratio of both curves is stable over the time. (PDF 20 kb)

Figure S1. Metastasis and local recurrence in sporadic breast cancer. 10-years Kaplan-Meier-estimates of cumulative metastasis (A) and cumulative local recurrence (B) of EP3 positive and negative patient groups are displayed. Estimated metastasis and local recurrence rates are displayed at the end of each graph, p-values in the upper left corner. EP3 positivity was significantly associated with reduced metastasis (A) and local recurrence (B). Note that in the rates of metastasis and local recurrence named there, all cases of metastasis/local recurrence are considered, regardless if they were the primary cause of progression or happened later in the course of disease; therefore, the sum of both rates here is higher than the progression rate named in Fig. 2. yrs.â =â years. (PDF 437 kb)

Die kognitive Leistungsfähigkeit von Mammakarzinom-Patientinnen wurde vor Behandlungsbeginn (n=109) und vor dem letzten Zyklus neoadjuvanter Chemotherapie (n=101) mit einer neuropsychologischen Testbatterie untersucht. Bereits vor Therapiebeginn finden sich auffällig schlechte Leistungen in einem Umfang, der den in anderen Studien festgestellten kognitiven Beeinträchtigungen während oder nach einer Chemotherapie entspricht. Gegen Ende der Chemotherapie haben sich die Testleistungen der Patientinnen hochsignifikant und erheblich (Effektstärke: .75) verbessert. Es ist anzunehmen, dass ein großer Teil der Verbesserung auf Übungseffekte zurückgeht. Nach einer Korrektur der Testergebnisse für Übungseffekte zeigt sich ein gleichgroßes Ausmaß verschlechterter und verbesserter kognitiver Testleistungen gegenüber der Untersuchung vor Behandlungsbeginn: Überwiegend verschlechterten Testleistungen bei 27% stehen überwiegend verbesserte Testleistungen bei 28% der Patientinnen gegenüber. Eine vulnerable Subgruppe ist nicht erkennbar. Die wenigen Patientinnen, die auffällig viele verschlechterte Testleistungen zeigen, nahmen entweder beeinträchtigende Medikamente (n=3), oder sie hatten bei der ersten Untersuchung herausragend gute Testergebnisse erzielt (n=2), so dass ein Abfall ihrer Leistungen als Regression zur Mitte betrachtet werden kann. Dieses Ergebnismuster lässt sich schwer mit der Annahme einer Zytostatika-induzierten Schädigung in Einklang bringen. Dagegen erlaubt die Annahme einer Verursachung kognitiver Auffälligkeiten durch psychologische Faktoren, möglicherweise im Zusammenhang mit der Krankheitsbewältigung, eine sparsamere und vollständigere Erklärung der Ergebnisse unserer Studie und einiger unerklärter Beobachtungen aus anderen Untersuchungen. Selbstberichtete kognitive Probleme, Angst und Depression hängen in unserer ebenso wie in anderen Studien weder mit Testergebnissen noch mit der Veränderung von Testergebnissen zusammen, sie korrelieren aber miteinander. Entgegen den Hypothesen der Studie konnte kein neuroprotektiver Einfluss einer Begleitmedikation mit Erythropoietin festgestellt werden, und es wurden keine Zusammenhänge zwischen einer Verminderung von Aktivitäten und Verschlechterungen kognitiver Leistungsfähigkeit gefunden.