Search

Aquest treball és una proposta de dinamització de la nova Biblioteca Mar de Llibres, de L’Estartit. El seu origen se situa en una petita sala de lectura, de no més de 50m2, actualment ampliada a 450 m2 amb l’objectiu d’oferir un servei amb les millors condicions necessàries. El projecte, que sorgeix com a proposta de treball de les pràctiques curriculars externes, busca fer de la biblioteca un espai de trobada entre la ciutadania de L'Estartit, a més de ser un dels principals impulsors de cultura, més enllà de la recerca i l’estudi

TRPV4 is a non-selective cation channel with a wide expression and multiple cellular and systemic functions. Described initially as an osmosensor, it can also be activated by temperature and cell swelling. Due to this variety of activating stimuli it may have a promiscuous gating behavior which is mostly unknown. This Thesis research aims to get in-depth in the understanding of the molecular determinants of TRPV4 regulation. I provide evidences that the inositol trisphosphate receptor and its modulatory function on TRPV4 relies on its binding to the C-terminal tail of TRPV4. I discuss the role of the channels’ N-terminal tail in osmotransduction and show how a mutation that results in a channel with an impaired response to osmotic environments is associated to a pathophysiological condition such as hyponatremia. I also highlight the importance of this N-terminal tail and the binding to the regulatory protein PACSIN3 for the global conformation of the channel., El TRPV4 és un canal catiònic no selectiu d’expressió generalitzada i funcions diverses. Tot i que inicialment es va descriure com un osmosensor sistèmic, avui sabem que també es pot activar per temperatura o per augments del volum cel•lular. Degut a la diversitat d’estímuls, el canal presenta diferents vies d’activació la major part de les quals són desconegudes. Aquesta Tesi pretén estudiar en detall els mecanismes moleculars que regulen l’activitat del canal. Aportem evidències del lloc d’unió a la cua C-terminal del receptor d’inositol trifosfat així com la seva modulació sobre l’activitat del TRPV4. També discutim el rol de la cua N-terminal en la osmotransducció i presentem una mutació, generadora d’un canal amb una resposta anòmala a estímuls hipotònics, que està associada a una condició fisiopatològica com la hiponatremia. També destaquem la importància de la cua N-terminal i de la unió de la proteïna reguladora PACSIN3 en la conformació global del canal.

Els mecanismes que determinen el desenvolupament de remodelat cardíac, tant en la seva forma adversa (característica de la insuficiència cardíaca), com adaptativa (induïda per exercici), no es coneixen en detall. Els mecanoreceptors, canals transmembrana amb la capacitat de convertir estímuls mecànics en senyals químiques intracel·lulars, es postulen com elements clau en la promoció d’ambdós tipus de remodelat. En aquesta tesi s’aporten evidències de que existeix un patró d’expressió diferencial de mecanoreceptors en el remodelat adaptatiu i l’advers, i destaquem el paper dels canals TRPV4 i TRPC6 en desenvolupament de la resposta patològica. A més, estudiem en detall els mecanismes moleculars pels quals el TRPV4 promou la fibrosi i demostrem que la deleció del canal protegeix davant el desenvolupament del remodelat advers. Així mateix, també examinem les particularitats en el desenvolupament i la reversió de la insuficiència cardíaca, així com els canvis en l’expressió de TRPV4, associades a l’envelliment. The mechanisms that determine the development of cardiac remodelling, either adverse (such as that seen in heart failure) or adaptive (such as that induced by exercise), are not known in detail. Mechanoreceptors, membrane channels capable of transducing mechanical stimuli into intracellular chemical signals, are postulated as key elements in the promotion of both types of remodelling. In this thesis, we provide evidence that there exists a differential expression pattern of mechanoreceptors in adaptive and adverse remodelling, and we highlight the role of the TRPV4 and TRPC6 channels in the promotion of the pathological response. In addition, we study in detail the molecular mechanisms by which TRPV4 promotes fibrosis and demonstrate that the deletion of the channel protects against the development of adverse remodelling. We also examine the particularities of heart failure promotion and recovery, along with changes in TRPV4 expression, associated with ageing.