Search

Cilj ove doktorske disertacije bio je razvoj sintetičke metodologije za dobijanjefunkcionalizovanih bicikličnih ketona čijom daljom transformacijom bi bilo moguće sintetisatiprirodne proizvode korialstonin i korialstonidin. Sintezu pomenutih ketona moguće je ostvaritiintramolekulskom Heck-ovom reakcijom vinil-halogenida i alil-alkoholne grupe odgovarajućegpolifunkcionalizovanog ciklopentenskog derivata.Kako bi dobili uvid u faktore koji kontrolišu regioselektivnost procesa, intramolekulskuHeck-ovu reakciju najpre smo proučavali na model sistemu čijom ciklizacijom može nastatibiciklični keton (azabiciklo[4.2.1]nonan). U zavisnosti od načina ciklizacije koji u odnosu naalilnu alkoholnu funkcionalnu grupu može biti egzo i endo, postoji mogućnost dobijanjaregioizomernih proizvoda. Tokom ovih istraživanja utvrdjeno je da priroda grupa koje su vezaneza ciklopentenov prsten (etarska ili alkoholna) utiču na regioselektivnost ciklizacije, pri čemu jemoguće dobiti strukturno različite proizvode pod istim uslovima. Ciklični alilni alkoholi kojiimaju zaštićenu -OH grupu u obliku etra ciklizovani su na egzo-način. Nezaštićena alkoholnagrupa vodi nastanku endo-proizvoda ciklizacije tj. bicikličnog ketona. Proučavani su faktori kojiusmeravaju ovaj korak sa ciljem razvoja metodologije koja omogućava kontrolisanu sintezubicikličnih derivata.Razvijeni sintetički pristup primenjen je na odgovarajući cis-ciklizacioni prekursor sa alilalkoholnomgrupom u cilju sinteze bicikličnog skeleta (azabiciklo[3.2.1]oktanon) prirodnihproizvoda korialstonina i korialstonidina. Proučavanjem reakcionog puta utvrđeno je da seciklizacija odvijala na endo-način pri čemu su dobijena tri proizvoda u relativno dobrom prinosu.Ovom ciklizacijom očekivani proizvod nije dobijen. Iz tog razloga ciklični alilni alkohol jepodvrgnut oksidaciji, a potom ciklizaciji pod reduktivnim Heck-ovim uslovima. Kao jedan odproizvoda ove ciklizacije dobijen je biciklični keton koji ima azabiciklo[3.2.1]oktanski skelet.U drugom, The aim of this doctoral thesis was the development of synthetic methodologies for thepreparation of functionalised bicyclo ketones whose further transformation would enable thesynthesis of natural product: corialstonidine and corialstonine. These ketones could besynthesized by an intramolecular Heck reaction of a vinyl halogenide and an allyl alcohol moietyof an appropriate polyfunctionalised cyclopentene derivative.To get insight into the elements controlling the regioselectivity the intramolecular Heckreaction was first examined on a model system whose cyclization results in thebicyclo[4.2.1]nonanon skeleton. Depending on the mode of cyclization, which in relation to theallyl alcohol functional groups can be exo and endo, regioisomeric products may be obtained.During this research it was found that the nature of substituents of the cyclopentene ring (ether oralcohol moieties) affects the regioselectivity of the cyclization, leading to different structuralproducts under the same conditions. Cyclic allylic alcohols that have a protected OH group in theform of ether are cyclized in the exo manner. The unprotected alcohol group generates endocyclization products i.e. bicyclic ketones, whose structure is the basis for the skeletons ofcorialstonidine and corialstonine. Factors that direct this step were studied with the aim ofdeveloping a methodology that would allow the controlled synthesis of bicyclic derivatives.The developed synthetic approach was applied to a corresponding cyclic allylic alcohol tosynthesise azabicyclo[3.2.1]octane, a key intermediate in the synthesis of natural productscorialstonidine and corialstonine. The study of the reaction pathway revealed that the cyclizationis carried out in the endo manner giving three products in relatively good yield. The expectedproduct was not obtained. For this reason, the cyclic allylic alcohol was oxidized, and thensubjected to cyclization under reductive Heck conditions. One of the products of this cyclizationwas

Cilj ove doktorske disertacije bio je razvoj sintetičke metodologije za dobijanje funkcionalizovanih bicikličnih ketona čijom daljom transformacijom bi bilo moguće sintetisati prirodne proizvode korialstonin i korialstonidin. Sintezu pomenutih ketona moguće je ostvariti intramolekulskom Heck-ovom reakcijom vinil-halogenida i alil-alkoholne grupe odgovarajućeg polifunkcionalizovanog ciklopentenskog derivata. Kako bi dobili uvid u faktore koji kontrolišu regioselektivnost procesa, intramolekulsku Heck-ovu reakciju najpre smo proučavali na model sistemu čijom ciklizacijom može nastati biciklični keton (azabiciklo[4.2.1]nonan). U zavisnosti od načina ciklizacije koji u odnosu na alilnu alkoholnu funkcionalnu grupu može biti egzo i endo, postoji mogućnost dobijanja regioizomernih proizvoda. Tokom ovih istraživanja utvrdjeno je da priroda grupa koje su vezane za ciklopentenov prsten (etarska ili alkoholna) utiču na regioselektivnost ciklizacije, pri čemu je moguće dobiti strukturno različite proizvode pod istim uslovima. Ciklični alilni alkoholi koji imaju zaštićenu -OH grupu u obliku etra ciklizovani su na egzo-način. Nezaštićena alkoholna grupa vodi nastanku endo-proizvoda ciklizacije tj. bicikličnog ketona. Proučavani su faktori koji usmeravaju ovaj korak sa ciljem razvoja metodologije koja omogućava kontrolisanu sintezu bicikličnih derivata. Razvijeni sintetički pristup primenjen je na odgovarajući cis-ciklizacioni prekursor sa alilalkoholnom grupom u cilju sinteze bicikličnog skeleta (azabiciklo[3.2.1]oktanon) prirodnih proizvoda korialstonina i korialstonidina. Proučavanjem reakcionog puta utvrđeno je da se ciklizacija odvijala na endo-način pri čemu su dobijena tri proizvoda u relativno dobrom prinosu. Ovom ciklizacijom očekivani proizvod nije dobijen. Iz tog razloga ciklični alilni alkohol je podvrgnut oksidaciji, a potom ciklizaciji pod reduktivnim Heck-ovim uslovima. Kao jedan od proizvoda ove ciklizacije dobijen je biciklični keton koji ima azabiciklo[3.2.1]okt, The aim of this doctoral thesis was the development of synthetic methodologies for the preparation of functionalised bicyclo ketones whose further transformation would enable the synthesis of natural product: corialstonidine and corialstonine. These ketones could be synthesized by an intramolecular Heck reaction of a vinyl halogenide and an allyl alcohol moiety of an appropriate polyfunctionalised cyclopentene derivative. To get insight into the elements controlling the regioselectivity the intramolecular Heck reaction was first examined on a model system whose cyclization results in the bicyclo[4.2.1]nonanon skeleton. Depending on the mode of cyclization, which in relation to the allyl alcohol functional groups can be exo and endo, regioisomeric products may be obtained. During this research it was found that the nature of substituents of the cyclopentene ring (ether or alcohol moieties) affects the regioselectivity of the cyclization, leading to different structural products under the same conditions. Cyclic allylic alcohols that have a protected OH group in the form of ether are cyclized in the exo manner. The unprotected alcohol group generates endo cyclization products i.e. bicyclic ketones, whose structure is the basis for the skeletons of corialstonidine and corialstonine. Factors that direct this step were studied with the aim of developing a methodology that would allow the controlled synthesis of bicyclic derivatives. The developed synthetic approach was applied to a corresponding cyclic allylic alcohol to synthesise azabicyclo[3.2.1]octane, a key intermediate in the synthesis of natural products corialstonidine and corialstonine. The study of the reaction pathway revealed that the cyclization is carried out in the endo manner giving three products in relatively good yield. The expected product was not obtained. For this reason, the cyclic allylic alcohol was oxidized, and then subjected to cyclization under reductive Heck conditions. One of the products o

Razvijen je novi metod alilovanja karbonilnih jedinjenja pomoću 4-(brommetil)-1,3-dioksol-2-ona, kao visoko funkcionalizovanog alilujućeg reagensa, u prisustvu indijuma icinka, u vodenoj sredini. Kao proizvodi alilovanja diastereoselektivno se dobijaju anti-α,β-dihidroksiketoni, zaštićeni u obliku enol-karbonata. Ovi inicijalni proizvodi reakcije semogu deprotektovati u slobodne dihidroksiketone ili se transformisati pod blagimreakcionim uslovima u odgovarajuće ciklične karbonate. Ciklični enol-karbonati podliježuHeck-ovoj reakciji sa aril-jodidima u prisustvu srebro-trifluoracetata, pri čemu se dobijajuodgovarajući arilovani proizvodi. Na taj način, 4-(brommetil)-1,3-dioksol-2-on postajesintetički ekvivalent enolata 3-arilhidroksiacetona., New approach to allylation of carbonyl compounds with 4-(bromomethyl)-1,3-dioxol-2-one, as a highly functionalized reagents, in the presence of indium and zinc in aqueousmedia was developed. This reaction diastereoselectively affords anti-α,β-dihydroxyketones,protected as enol carbonates. These initial products can be deprotected to freedihydroxyketones or transformed under mild conditions into the corresponding cycliccarbonates. Cyclic enol carbonates undergo Heck reaction with aryl iodides in the presenceof silver trifluoroacetate, to give the corresponding arylated products. Thus, 4-(bromomethyl)-1,3-dioxol-2-one can be considered as a synthetic equivalent of 3-arylhydroxyacetone enolate.

Razvijen je novi metod alilovanja karbonilnih jedinjenja pomoću 4-(brommetil)-1,3- dioksol-2-ona, kao visoko funkcionalizovanog alilujućeg reagensa, u prisustvu indijuma i cinka, u vodenoj sredini. Kao proizvodi alilovanja diastereoselektivno se dobijaju anti-α,β- dihidroksiketoni, zaštićeni u obliku enol-karbonata. Ovi inicijalni proizvodi reakcije se mogu deprotektovati u slobodne dihidroksiketone ili se transformisati pod blagim reakcionim uslovima u odgovarajuće ciklične karbonate. Ciklični enol-karbonati podliježu Heck-ovoj reakciji sa aril-jodidima u prisustvu srebro-trifluoracetata, pri čemu se dobijaju odgovarajući arilovani proizvodi. Na taj način, 4-(brommetil)-1,3-dioksol-2-on postaje sintetički ekvivalent enolata 3-arilhidroksiacetona., New approach to allylation of carbonyl compounds with 4-(bromomethyl)-1,3-dioxol-2- one, as a highly functionalized reagents, in the presence of indium and zinc in aqueous media was developed. This reaction diastereoselectively affords anti-α,β-dihydroxyketones, protected as enol carbonates. These initial products can be deprotected to free dihydroxyketones or transformed under mild conditions into the corresponding cyclic carbonates. Cyclic enol carbonates undergo Heck reaction with aryl iodides in the presence of silver trifluoroacetate, to give the corresponding arylated products. Thus, 4- (bromomethyl)-1,3-dioxol-2-one can be considered as a synthetic equivalent of 3- arylhydroxyacetone enolate.