Search

Sofern es arztlich vertretbar ist, ist die gleichzeitige oder uberlappende Anwendung von Arzneimitteln so knapp wie moglich zu halten. Es werden gut strukturierte und damit ubersichtliche Therapien gefordert, die von 1 oder 2 verantwortlichen Arzten geleitet werden. Konsiliararzte aus anderen Fachrichtungen mussen genau daruber informiert sein, welche Medikation – mit welchen potenziellen Wechselwirkungen – gegen eine Karzinomerkrankung eingesetzt wird. Erst danach sollte die Therapie fur die supportive Behandlung oder die Therapie der Begleiterkrankungen festgelegt werden. Besonders bei alteren Patienten mit Karzinomerkrankungen ist die Zahl der angewendeten Pharmaka [Sedativa, Supportiva (z. B. Schmerztherapie) und Medikamente zur Therapie der Komorbiditaten] moglichst zu limitieren, da der Pharmakametabolismus in der Regel schon signifikant erniedrigt ist. Nach Einschatzung der Gerontopharmakologen ist es unverstandlich, dass besonders die alteren und alten Patienten sehr haufig die hochste Zahl von gleichzeitig angewendeten Pharmaka zu „verarbeiten“ haben, obwohl Leber oder Niere nicht mehr ihre maximale Leistungsfahigkeit aufweisen. Sofern moglich, sind Pharmaka zu meiden, die in ihrer Mehrzahl Inhibitoren oder Induktoren des hepatischen Arzneistoffwechsel sind. Therapeutische Alternativen sollten gesucht werden, die moglichst wenig in die pharmakokinetischen Profile der gleichzeitig verabreichten Pharmaka eingreifen. Wenn moglich, sind anstehende Probleme wahrend der zytostatischen Therapie zu bundeln und „sequenziell abzuarbeiten“, d. h. die Verabreichung von notwendigen Medikamenten ist zeitlich ausreichend zu versetzen. Eine „grobe“ Hilfe fur das Setzen der Dosierungsfenster kann das Heranziehen der Halbwertzeiten der bereits angewendeten Medikamente sein. Die Faustregel ist: Eine grose Zahl von Pharmaka ist nach etwa 4 Halbwertzeiten vollstandig eliminiert, sofern keine moderaten oder schweren Funktionseinschrankungen von Leber und Niere vorliegen. Jedoch ist Folgendes zu beachten: Die Plasmahalbwertzeit des in der AIDS-Therapie angewendeten Zidovudin betragt 30–60 min, die intrazellulare Halbwertzeit liegt dagegen bei 12–24 h (von den meisten Pharmaka sind die intrazellularen Halbwertzeiten nicht bekannt). Im Fall des Zidovudin ware bei Anwendung der 4-Halbwertzeiten-Regel die intrazellulare Halbwertzeit als Masstab zu nehmen. Die neueren Medikamente des „non cytotoxic approach“ (Imatinib bei der CML, Sorafenib beim Nierenzellkarzinom u. a) werden kontinuierlich angewendet, und daher kann fur diese Pharmaka die oben beschriebene Vorgehensweise nicht gelten. Mit zunehmender Zahl von gleichzeitig angewendeten Pharmaka nimmt die Zahl von Arzneimittelinteraktionen zu. Der Beitrag umfasst eine Ubersicht zu den wesentlichen Vorgangen bei Arzneimittelinteraktionen in der Onkologie sowie die Grundlagen zur metabolischen und hepatischen Biotransformation von Pharmaka. Die Metabolisierung in der Leber gilt als wichtige Drehscheibe fur die Pharmakotherapie, da bei eingeschrankter Leberfunktion Wechselwirkungen haufiger und intensiver auftreten konnen. Interaktionen einiger „klassischer“ Zytostatika und Arzneimittel, die im Rahmen der supportiven Therapie bzw. bei der Behandlung von onkologischen Begleiterkrankungen wichtig sind, werden ebenso dargestellt wie Interaktionen von neueren Pharmaka des „non cytotoxic approach“.

Pemetrexed ist eine neu entwickelte Substanz, die verschiedene Schlusselenzyme des Folatstoffwechsels inhibiert. In Phase-I-Studien zeigte dieser multifunktionale Enzyminhibitor eine breite Antitumoraktivitat sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Zytostatika. Deshalb wurden Phase-II- und -III-Studien, u. a. beim malignen Pleuramesotheliom (MPM), nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) und kolorektalen Karzinom, durchgefuhrt. In einer kurzlich veroffentlichten Phase-III-Studie beim MPM konnte nachgewiesen werden, dass die Kombination von Pemetrexed und Cisplatin im Vergleich zur Cisplatinmonotherapie eine signifikant hohere Wirksamkeit besitzt. Zusatzlich reduzierte eine Vitaminsupplementierung die therapiebedingten Nebenwirkungen, ohne dabei die Wirksamkeit zu beeinflussen. Bei Patienten mit NSCLC zeigte Pemetrexed in einer Phase-III-Studie eine vergleichbare Wirksamkeit wie Docetaxel, war jedoch signifikant vertraglicher. Der vorliegende Artikel fasst die praklinischen und klinischen Daten von Pemetrexed in der Tumortherapie zusammen.

Die Variabilitat der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Zytostatika wird durch entzundliche Reaktionen besonders bei der fortgeschritten Karzinomerkrankung verstarkt.Die modulierende Rolle von endogenen inflammatorischen Mediatoren (insbesondere proinflammatorische Zytokine IL-6, IL-1 β,TNF α, IFN γ) verandert durch ihre Einflusse uber die Modifikation des Arzneimittelmetabolismus nachfolgend auch das Spektrum und die Intensitat von Interaktionen. Deren Bedeutung wird oft nicht ins Kalkul gezogen. (In der Regel wird in der Inneren Medizin mit einer viel zu hohen Zahl an gleichzeitig verabreichten Arzneimittel gearbeitet). Andererseits sind gibt es bezogen auf andere pharmakologische Disziplinen (Evaluation von Wirkmechanismen) relativ wenige Studien. Erschwerend kommt hinzu, dass komplexe metabolische Interaktionen aufgrund fehlender mathematischer Modelle kaum zu kalkulieren sind.

In dem einen oder anderen Hinweis wird uber Therapieansatze berichtet, in denen man sich mehr “zu Hause” fuhlt (z.B. bei Anwendung der “klassischen Zytostatika”) oder aber von Therapiekonzepten, die nach einer Phase der Ruhe (oder sogar Stagnation) sich jetzt wieder vermehrt “aus dem Labor in die Klinik” bewegen. Ferner wurden in diese Kurzubersicht vereinzelt neue Technologien einbezogen, bei denen sich erst in Jahren herausstellen wird, ob sie tatsachlich als Innovation anzusehen sind.

Ziel dieses und nachfolgender Beitrage dieser Serie im Onkologen ist es, aktuell in Kurzform auf zukunftige Therapien oder neue Technologien in der Tumortherapie hinzuweisen. Fur diesen Beitrag wurden aus der kaum uberschaubaren Fulle der Informationen, die in den letzten Wochen fur die Krebstherapie bekannt bzw. publiziert wurden, exemplarisch diejenigen ausgesucht, die den Autoren besonders interessant erschienen. Eine einseitige Auswahl der Therapiekonzepte wird dadurch vermieden, dass hier und jetzt nicht berucksichtigte Therapien oder Technologien in spateren Beitragen dieser Serie – auch in anderen Indikationsfeldern – ihre Berucksichtigung finden. In dem einen oder anderen Hinweis wird uber Therapieansatze berichtet, in denen man sich mehr “zu Hause” fuhlt (z. B. bei Anwendung der “klassischen Zytostatika”), oder aber von Therapiekonzepten, die nach einer Phase der Ruhe (oder sogar Stagnation) sich jetzt wieder vermehrt “aus dem Labor in die Klinik” bewegen. In dieser Ubersicht werden neue Technologien (Radioimmuntherapeutika) skizziert, deren Anwendbarkeit und therapeutische Bedeutung derzeit definiert wird.

In dem einen oder anderen Hinweis wird uber Therapieansatze berichtet, in denen man sich mehr “zu Hause” fuhlt (z. B. bei Anwendung der “klassischen Zytostatika”) oder aber von Therapiekonzepten, die nach einer Phase der Ruhe (oder sogar Stagnation) sich jetzt wieder vermehrt “aus dem Labor in die Klinik” bewegen. Ferner werden in dieser Ubersicht vereinzelt neue Technologien genannt, bei denen sich erst spater herausstellen wird, ob sie tatsachlich als Innovation einzustufen sind.

· die interstitiellen Kollagenasen (z. B. MMP-1, -8 und -13), · die Stromelysine (z. B. MMP-3, -7 (Matrilysin), -10 und -11), · die Gelatinasen (die loslichen MMPs: MMP-2, -9)) und schlieslich · die MMPs vom Membrantyp (MMP-12, -14)[14]. Die loslichen MMPs werden als Zymogene sezerniert. An der Aktivierung uber eine komplexe Kaskade sind andere MMPs und Proteasen wie das Plasmin beteiligt. Die MMPs sind ferner an dem beschleunigten Abbau von Bindegewebe beteiligt, welches im Rahmen der Entwicklung von Tumoren entsteht. Der Abbau der ECM ist wesentlich fur die Tumorinvasion und die Metastasierung.

Mehr als 10 Topoisomerase-I- bzw. I/II- Hemmstoffe durchlaufen derzeit die klinische Entwicklung. Hinzu kommen mehrere Verbindungen, die jetzt praklinisch charakterisiert werden. Zu diesen gehoren Topoisomerase-Hemmstoffe, die sich von 20(S)-Camptothectin (NSC94600)-CAM ableiten (der Ausgangssubstanz dieser Zytostatika-Gruppe), aber auch “Non-camptothecin topoisomerase-I-inhibitors” (Antibiotika, Indolocarbazol-Derivate, Bulgarein, “DNA minor groove binders” und zahlreiche Substanzen aus Pfanzenextrakten). Hieraus wird deutlich, das das therapeutische Arsenal durch diese neue Zytostatika-Gruppe erweitert werden wird. CAM ist ein Alkaloid pflanzlichen Ursprungs und der am vollstandigsten untersuchte Topoisomerase-I-Hemmstoff. Die CAM-Verbindungen konnen in zwei Kategorien eingeteilt werden in: (1) Substanzen, die wasserloslich sind (Irinotecan (Campto®), Topotecan (Hycamtin®), DX-895 1F, GW211, usw.) und in (2) nicht wasserlosliche Substanzen (CAM, 9-Nitro-Camptothecin, usw.). Die wasserloslichen Topoisomerase-I-Hemmstoffe sind - besonders intravenos - leicht zu verabreichen, aber sie scheinen - wie in Xenograft-Modellen humaner Tumoren demonstriert wurde - eine geringere zytostatische Aktivitat als die nicht wasserloslichen Topoisomerase-I-Hemmstoffe zu besitzen (Giovanella 1997; Ratain 1998). Ihre klinische Entwicklung ist jedoch noch nicht abgeschlossen.

In diesem Abschnitt wird auf die Entwicklung neuer („klassischer“, etablierter) Zytostatika aus bekannten Substanzklassen eingegangen, die sich in der praklinischen Charakterisierung bzw. in fruhen Phasen der klinischen Entwicklung befinden. Daruber hinaus werden beispielhaft einige schon fur die klinische Versorgung zugelassene Modellsubstanzen (Prototypen) aufgefuhrt, die die Grundlage fur die Synthese neuer Substanzen (oder von Modifikationen) darstellen. Da die Daten zur Praklinik z.T. nur schwer erreichbar sind, wird dieser Teilaspekt nur luckenhaft belegt. Die klinische Entwicklung der neuen Zytostatika mit Hinweisen zur Wirksamkeit (Aktivitat) und zu den unerwunschten Wirkungen (UAW) bzw. Toxizitaten steht im Vordergrund. Zahlreiche neue Zytostatika (etwa 200–300) stehen weltweit fur die klinische Entwicklung an. Fur diese notgedrungen unvollstandige Skizze musten daher Schwerpunkte gesetzt werden.

20 Jahre seit der Entdeckung des Erregers von AIDS durch die Franzosin Francoise Barre- Sinoussi und Kollegen sind hinsichtlich des Ursprungs des Virus drei Fakten akzeptiert: 1) Das Virus hatenge Verwandtschaft zu Retroviren der Affen (SIV = Simian Immunodeficiency Virus). Viren dieser Art existieren schon lange im Affen und im Menschen. Sie gehoren zu den Lentiviren, die auch in anderen Spezies chronische degenerative Erkrankungen verursachen. 2) Die Pandemie hat ihren Ursprung in Afrika. 3) Die schnelle globale Verbreitung ware ohne Flugzeuge und Massentourismus nicht moglich gewesen.

Die Erfolge der antiretroviralen Therapie sind auch nach Erscheinen der letzten Version dieser Richtlinien weiterhin klar zu sehen. Die Hemmung der Virus-replikation durch eine antiretrovirale Therapie verhindert die Krankheitsprogression, fuhrt zur Ruckbildung HIV-bedingter Symptome und zu einer klinisch relevanten Immunrekonstitution (l-4). Die Prognose HIV-infizierter Patienten hat sich hierdurch dramatisch verbessert (5). Gerade die bessere Wirksamkeit der heute verfugbaren antiretroviralen Kombinationstherapien in Kombination mit den Nebenwirkungen dieser Therapien hat jedoch die Diskussion uber den idealen Zeitpunkt des Beginns einer Therapie der HIV-lnfektion erneut angefacht.

Low grade non-Hodgkin lymphomas (l-NHL) are rarely showing complete or sustained remissions to conventional chemotherapy. Thus, many therapeutic strategies try to improve the remission rates and outcome in relapsed and refractory l-NHL. Bendamustine (B) is a non-cross resistant alkylating agent shown to be highly effective in lymphoproliferative and other malignant diseases. In an open phase-II study we evaluated the efficacy and toxicity of B in combination with vincristine (O) and prednisolone (P) in heavily pretreated relapsed or refractory l-NHL.22 patients (median age 61.5 years, range 39-77 years) with relapsed or refractory low grade NHL: immunocytoma (IC) n = 11, centroblastic-centrocytic (CB-CC) n = 6, centrocytic (CC) n = 2, others n = 3, were treated with BOP as follows: patients up to 75 years: 60 mg/m2 B for 5 days; patients over 75 years: 50 mg/m2 B for 5 days. All patients received 2 mg vincristine (O) on day 1, 100 mg/m2 prednisolone (P) on day 1-5; repetition day 29. Prior to BOP patients were pretreated with 1-4 chemotherapy protocols. An average of 5 courses of BOP were administered (range 2-8). In most patients BOP was followed by a maintenance therapy (IFN-alpha n = 11, chlorambucil n = 4, etoposide n = 2).Objective remission was achieved in 19/22 (86%) patients, complete remission (CR) in 10/22 (45%), partial remission (PR) in 9/22 (41%) and no change (NC) in 3/22 (14%) patients. The mean duration of remission was 16.1 months. Predominant features of side effects of the BOP protocol were myelotoxicity of WHO grade III/IV in 8 of 109 cycles leukopenia (8%), thrombocytopenia 3 cyles (3%) and anaemia in 4 cycles (4%). We observed one WHO grade IV infectious episode. Other side effects were mild and rare. There was a decline of the CD4/8 in more than 50% of patients. However, these changes were not accompanied by a higher rate of infectious episodes.Salvage therapy of refractory and relapsed l-NHL with BOP results in a high objective remission rate. Together with a maintenance therapy most patients achieved a long-term disease-free survival. Myelotoxicity and the inversion of the CD4/CD8 ratio were frequently observed side effects.

Aim of this multicenter-study was to evaluate rate and duration of remissions and to examine toxicity of cladribine in low-grade lymphomas as first-line therapy or in first relapse using intermittent 2-hour-infusion of cladribine. A total of 294 courses, median of 5 courses per patient, were administered to 66 evaluable patients (53 previously untreated, 13 relapsed) with 5 mg/m2 cladribine given as intermittent 2-hour-infusion over 5 consecutive days for a maximum of 6 cycles every four weeks. Entities: 26 follicle center, 20 lymphoplasmacytoid, 12 mantle cell, 6 T-cell, 2 marginal zone lymphomas. Fifty of 66 patients responded to cladribine corresponding to an overall response rate of 76% (95% confidence interval (95% CI): 64%-85%) with 38% CR (95% CI: 26%-51%) and a median time of remission duration of 23 months (range 6-45+). The overall survival rate at 48 months was 72%. For 49 previously untreated patients with B-cell lymphomas the overall response rate was 86% (95% CI: 73%-94%) with a high CR rate of 43% (95% CI: 29%-58%). Response rate for the group of 23 previously untreated patients with follicle center lymphomas was high with 96% overall response (95% CI: 78%-100%) and 57% CR rate (95% CI: 34%-77%). Cladribine also showed activity in patients with mantle cell lymphomas achieving a response rate of 58% (95% CI: 28%-85%). Myelosuppression was the major toxicity with 17% neutropenia grade 3 and 4. Thrombocytopenia was rare with only 2% grade 3 and 4. A prolonged CD4-lymphocytopenia was observed in all patients. Life threatening complications were not observed. These results confirm the major single-agent activity of cladribine in a large cohort of patients with untreated low-grade lymphomas using the intermittent 2-hour-infusion dosage-regimen. To improve treatment results furthermore, cladribine should be combined with other agents active in low-grade lymphomas.

The disposition of Na2B12H11SH (BSH) in patients with malignant glioma has been investigated, in preparation for a Phase I clinical trial of boron neutron capture therapy. BSH was found to possess a linear disposition over the dosage interval investigated (up to 75 mg/kg). A bi-phasic blood pharmacokinetics was observed. Tumour-to-blood ratios showed variations between patients between 0.08 and 5.1. The data allow the definition of amount of BSH and timing of infusion for a Phase I clinical trial protocol.

The effect non-steroidal anti-inflammatory drugs on formation and release of glycosaminoglycans (GAG) and cyclic 3',5'-AMP levels was studied in embryonic mouse fibroblasts. The results were compared and correlated with the action of these drugs on cyclic 3',5'-AMP-dependent as well as independent protein kinase obtained from bovine diaphragm. 1. Phenylbutazone dose-dependently decreased cyclic 3',5'-AMP levels and GAG secretion both in unstimulated and PGE1 stimulated cells. 2. Indometacin decreased cyclic 3',5'-AMP levels and GAG secretion only in cells with elevated cyclic 3',5'-AMP levels after stimulation by PGE1. 3. Sodium salicylate decreased cyclic 3',5'-AMP levels in the presence and absence of PGE1. However, GAG secretion was reduced only in cells with elevated cyclic 3',5'-AMP levels, since the drug activated cyclic 3',5'-AMP-independent protein kinase activity, thus presumably precluding changes in GAG formation at low levels of cyclic 3',5'-AMP. 4. Mefenamic acid decreased cyclic 3',5'-AMP levels in cells stimulated by PGE1, whereas GAG secretion was increased both in the absence and presence of PGE1. This increase in GAG secretion was closely correlated to an enhanced cyclic 3',5'-AMP-dependent and independent protein kinase activity. The results indicate that non-steroidal anti-inflammatory drugs may exert their effects on GAG formation by interfering with cyclic 3',-5'-AMP formation or function.

Benzydamine dose-dependently increased cyclic 3',5'-AMP levels in isolated fat cells and competitively inhibited phosphodiesterase activity (Ki = 1.1 mM). ATP levels of isolated cells and cyclic 3',5'-AMP-dependent protein kinase activity were not affected. However, benzydamine caused a dose-dependent inhibition of lipolysis in isolated fat cells stimulated by norepinephrine or dibutyryl cyclic 3',5'-AMP. The enhancement of cyclic 3',5'-AMP formation may be due to the local anaesthetic properties of benzydamine. The antilipolytic effect appears to result from the direct inhibition of hormone sensitive triglyceride lipase.

In experiments with isolated epididymal fat cells, paraoxone caused a dose-dependent inhibition of lipolysis in the LD50 dose range (10−7 - 10−5 M). The inhibition occurred in unstimulated as well as stimulated lipolysis elicited by 10−6 M norepinephrine or 3 × 10−3 M dibutyryl-A-3′, 5′-MP. The type of inhibition showed a noncompetitive pattern at an apparent Ki = 1.1 × 10−6 M. Obidoxime, HS 3 and HS 6 did not abolish the 50% inhibition of maximum lipolysis elicited by 10−6 M paraoxone. Neither a reactivation nor a direct interaction between paraoxone and oximes was observed in this test system.

Cyclic 3′,5′-AMP-dependent protein kinase activity is inhibited by phenylbutazone both in the presence and absence of the cyclic nucleotide. Mefenamic acid stimulates the activity of the enzyme up to 10−4 M, being less effective at higher concentrations. These findings closely correlate with the influence of both drugs on lipolysis. Other antilipolytic drugs such as benzydamine, adrenergic blocking agents, insulin, prostaglandin E1 or nicotinic acid do not affect the activity of cyclic 3′,5′-AMP-dependent protein kinase. The results indicate that only in a few cases the effect on protein kinase activity may be causal for the antilipolytic action of drugs.

Sodium salicylate and to a lesser extent acetylsalicylic acid both inhibit the activity of cyclic 3′,5′-AMP-dependent protein kinase measured by the phosphorylation of histone. The competitive type of inhibition is only seen in the presence of cyclic 3′,5′-AMP. In the absence of cyclic 3′,5′-AMP the unstimulated activity of protein kinase is increased. The impairment of function of protein kinase correlates with the previously reported inhibition of binding of cyclic 3′,5′-AMP to cyclic 3′, 5′-AMP-dependent protein kinase and indicates that the action of sodium salicylate may involve the “regulatory site” of the protein kinase.

A combination of lomustine (120 mg/m2 day 1), bleomycin (15 mg day 1 and 22), vinblastine (6 mg/m2 day 1 and 22) and dexamethasone (3 mg/m2 day 1 up to 21) was used in 20 patients with Hodgkin's disease stage II B (n = 2), III B (n = 4) and IV B (n = 14). These patients had not responded to earlier standard chemotherapy or had had a relapse within one year. Treatment cycles were repeated six-weekly. Nine cases showed complete and six cases partial remission. No change was seen in two cases and progression occurred in three patients. The median time of remission was 10 months. Multiple extranodal involvement had a particularly unfavourable prognosis: only one out of five patients showed remission. Two out of 7 patients with progression during COPP and 3 out of 5 patients with progression during ABVD remitted completely, indicating a slight cross resistance only among the three combinations of chemotherapeutics. Treatment was well tolerated and can be done on an out-patient basis.

Dopaminergic stimulants (amantadine, amphetamine, apomorphine, nomifensine and L-dopa plus benserazide) increased cyclic GMP levels in the medial forebrain and cerebellum of mice. Cyclic AMP levels were not significantly altered under these conditions. Drug-induced stereotyped behaviour correlated in intensity and duration to the changes in cyclic GMP levels in the medial forebrain. Amantadine, apomorphine and nomifensine showed a linear dose response relationship, but differed as to the extent and time course of the increase in cyclic GMP. Amantadine and apomorphine were were more effective in elevating cyclic GMP in the medial forebrain than in the cerebellum. Amphetamine produced an exponential dose-related elevation of cyclic GMP in both parts of the brain, being more effective in the cerebellum than in the medial forebrain at high doses, thus indicating a complex mechanism of action. L-Dopa (50 mg/kg) and benserazide (40 mg/kg) alone did neither significantly increase cyclic GMP levels nor induce stereotyped behaviour. However, in animals pretreated with benserazide (15 min prior to L-odopa) L-dopa produced a significant elevation of cyclic GMP and stereotyped behaviour.

Glucocorticoids (GCs) reduced cyclic AMP levels and inhibited glycosaminoglycan (GAG) synthesis in secondary embryonic mouse fibroblast cultures, when cells were incubated for short periods (30 min). The order of potency was dexamethasone greater than prednisolone greater than hydrocortisone. The effect was more marked, when cyclic AMP levels and GAG synthesis were increased by addition of PGE1. Glucocorticoids exerted no longer an inhibitory effect on cyclic AMP and GAG synthesis in cultures pretreated for 48 h with the steroids. Addition of PGE1 caused a stronger rise in cyclic AMP and GAG synthesis than in controls without GC-preincubation. This enhancement was even more pronounced, when PGE1 was added together with the GCs. The reversal of the inhibitory effect of the GCs into a potentiating effect following preincubation correlated to a reducation of endogenous PGE formation in the cultures. Short-term treatment with GCs did not reduce endogenous PGE levels, but prolonged incubation markedly decreased PGE levels. PGE formation recovered following addition of fresh medium after the 48 h incubation with the steroids, but the amount of PGE formed remained significantly lower than in untreated cultures. Non-glucocorticoid steroid hormones did not decrease PGE levels. The results indicate that the apparent loss of inhibitory activity of GCs on cyclic AMP and GAG synthesis observed after prolonged incubation may result from a reduction of endogenous PGE formation which renders the cells more sensitive to the stimulatory effect of exogenous PGE1.

Paraoxon exerts its antilipolytic effect on the lipolytic system of fat cells by a direct interaction with the triglyceride lipase. It does not affect other components of the lipolytic system such as adenyl cyclase, phosphodiesterase, ATP-levels or binding of cyclic 3′,5′-AMP-dependent protein kinase. Phosphorylation of protein mediated by cyclic 3′,5′-AMP-dependent protein kinase is not impaired by paraoxon.