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Peptides are a rapidly growing class of therapeutics with various advantages over traditional small molecules, especially for targeting difficult protein¿protein interactions. However, current structure-based methods are largely limited to natural peptides and are not suitable for designing bioactive cyclic topologies that go beyond natural L-amino acids. Here, we report a generalizable framework that exploits the computational power of Rosetta, in terms of large-scale backbone sampling, side-chain composition and energy scoring, to design heterochiral cyclic peptides that bind to a protein surface of interest. To showcase the applicability of our approach, we developed two new inhibitors (PD-i3 and PD-i6) of programmed cell death 1 (PD-1), a key immune checkpoint in oncology. A comprehensive biophysical evaluation was performed to assess their binding to PD-1 as well as their blocking effect on the endogenous PD-1/PD-L1 interaction. Finally, NMR elucidation of their in-solution structures confirmed our de novo design approach.

Prolyl oligopeptidase (POP), a serine protease highly expressed in the brain, has recently emerged as an enticing therapeutic target for the treatment of cognitive and neurodegenerative disorders. However, most reported inhibitors suffer from short duration of action, poor protease selectivity, and low blood-brain barrier (BBB) permeability, which altogether limit their potential as drugs. Here, we describe the structure-based design of the first irreversible, selective, and brain-permeable POP inhibitors. At low-nanomolar concentrations, these covalent peptidomimetics produce a fast, specific, and sustained inactivation of POP, both in vitro and in human cells. More importantly, they are >1,000-fold selective against two family-related proteases (DPPIV and FAP) and display high BBB permeability, as shown in both lipid membranes and MDCK cells.

One of the hallmarks of cancer is the overproduction of growth factors such as EGF. Despite the clinical success achieved by EGFR-targeted therapies, their long-term efficacy is compromised by the onset of drug-resistant mutations. To address this issue, a family of camelid-derived single-domain antibodies (Nbs) were generated, obtaining the first direct EGF inhibitors that prevent EGFR phosphorylation and pathway activation through this new mechanism of action. The two best Nbs were subjected to a detailed investigation of their interaction mechanism that revealed important differences in their binding kinetics and equilibrium thermodynamics. These distinct behaviors at the biophysical level translate into an equally efficient inhibition of the cellular EGFR phosphorylation, thus proving the efficacy of these Nbs to turn off the initiation of this key oncogenic pathway in cancer cells.

Preventing the adhesion of pathogens to host cells provides an innovative approach to tackling multidrug-resistant bacteria. In this regard, the identification of outer membrane protein A (OmpA) as a key bacterial virulence factor has been a major breakthrough. The use of virtual screening helped us to identify a cyclic hexapeptide AOA-2 that inhibits the adhesion of Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa and Escherichia coli to host cells and the formation of biofilm, thereby preventing the development of infection in vitro and in a murine sepsis peritoneal model. Inhibition of OmpA offers a strategy as monotherapy to address the urgent need for treatments for infections caused by Gram-negative bacilli.

Las redes inalámbricas han favorecido enormemente el interés de los usuarios, proveedores de servicio y operadores de red en el posicionamiento geográfico. Como consecuencia, se han propuesto mecanismos en la mayor parte de tecnologías de red inalámbrica con los que soportar la localización de usuarios. La evaluación de calidad ofrecida por dichas técnicas de localización, normalmente en términos de precisión, latencia y escalabilidad, recae en herramientas de simulación. Es esencial por tanto, que los modelos de error empleados en estas herramientas estén acordes a la realidad. Este hecho es si cabe más importante en el caso de emplear técnicas de localización basadas en medida de la distancia a partir de métricas temporales, como son el tiempo de llegada (TOA) o la diferencia entre tiempos de llegada (TDOA). Estas técnicas son especialmente sensibles a no disponer de visión directa entre los distintos elementos involucrados en la localización, por lo que la evaluación de sus capacidades suele hacerse bajo esas condiciones. El presente artículo compara bajo un mismo escenario, diversos modelos de error para las métricas empleadas en técnicas como TOA o TDOA. Los resultados concluyen que los modelos que no tienen en cuenta las distancias reales (que son los más habituales) tienden a proporcionar una estimación optimista el error de posicionamiento, cosa que no ocurre en el caso de modelos más complejos que sí tienen en cuenta esa información., Postprint (published version)

Existeixen una sèrie de factors edafoclimàtics que poden conduir a una falta de maduresa del raïm. Per a corregir aquest problema la legislació europea vigent permet una sèrie de pràctiques perfectament controlades com són, per exemple, l'ús de mostos concentrats rectificats (MCR) i l'autoenriquiment parcial de mostos. L'objecte d'aquest treball ha estat fer una avaluació de les possibilitats de l'aplicació de la concentració parcial de most mitjançant evaporació al buit. Del most de partida obtingut de la varietat trepat es van fer tres alíquotes, una d'elles es va concentrar parcialment fent servir el concentrador per evaporació al buit, l'altra es va enriquir amb mcr i la tercera es va deixar com a testimoni. Respecte als paràmetres enològics clàssics en els vins, es pot dir que en general no s'observen diferències importants entre els tres lots. Respecte al color s'observa una petita millora i també en el contingut en polifenols per als vins obtinguts a partir de la concentració parcial del most. Els resultats obtinguts en les successives veremes (del 2004 al 2007) posen de manifest que la concentració parcial de mostos per evaporació al buit és una tècnica vàlida i d'interès per a les bodegues per a poder concentrar els seus propis mostos mantenint la tipicitat dels seus vins., Existen una serie de factores edafoclimáticos que pueden conducir a una falta de madurez de la uva. Para corregir este problema la legislación europea vigente permite una serie de prácticas perfectamente controladas como el uso de mostos concentrados rectificados (MCR), así como el autoenriquecimiento parcial de mostos. El objetivo del trabajo ha sido hacer una evaluación de las posibilidades de la aplicación de la concentración parcial de mosto mediante evaporación al vacío. Del mosto obtenido de la variedad trepat se hicieron tres alícuotas, en una de ellas se concentró parcialmente el mosto utilizando un concentrador por evaporación al vacío, la otra se enriqueció con MCR y la otra se dejó como testimonio. Respecto a los parámetros enológicos clásicos en los vinos, se puede decir en general que no se observan diferencias importantes entre los tres lotes. En cuanto al color se observa una pequeña mejora y también en el contenido en polifenoles para los vinos obtenidos a partir de la concentración parcial del mosto. Los resultados obtenidos en las sucesivas vendimias (del 2004 al 2007) ponen de manifiesto que la concentración parcial de mostos por evaporación al vacío es una técnica valida y de interés para las bodegas para poder concentrar sus propios mostos manteniendo la tipicidad de sus vinos.