1. Papel de las pde ic en la contracción del músculo liso de las vías aéreas: Futuras drogas broncorelajadoras
- Author
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Guerra de González, L, González de Alfonzo, R, Lippo de Bécemberg, I, and Alfonzo, M
- Subjects
cGMP ,GMPc ,Músculo liso de las vías aéreas ,cAMP ,Muscarinic antagonists ,AMPc ,Antagonistas muscarínicos ,Airways smooth muscle ,sense organs ,musculoskeletal system ,PDE ,mAChR - Abstract
En el músculo liso traqueal, los antagonistas muscarínicos (atropina) incrementan simultáneamente los niveles basales de los nucleótidos cíclicos (AMPc, GMPc), dependiendo del tiempo y dosis con máximo a 15 min y pEC50 7.4 ± 0.2. El IBMX (10 μM), inhibidor no selectivo de PDEs, induce una respuesta similar. Sin embargo, la atropina potencia los incrementos del AMPc inducidos por 10 μM Rolipram (inhibidor PDE-IV) y los del GMPc producidos por 10 μM Zaprinast (inhibidor PDE-V), sugiriendo la inhibiciσn de una PDE que hidrolice ambos nucleσtidos. La Vinpocetina (20 μM), inhibidor de PDE-Ic no dependiente de Calmodulina, produjo una respuesta semejante al antagonista muscarínico. Además, la atropina inhibió la PDE-Ic de las membranas celulares y no afectó la PDE-I citosólica. Los antagonistas muscarínicos actúan como "agonistas inversos" sobre los m2/m3 AChR del sarcolema, iniciando una novedosa cascada que inhibe la PDE-Ic, provocando el incremento simultáneo del AMPc y GMPc en este tejido. Muscarinic antagonists increase simultaneously and in a similar fashion the intracellular levels of cyclic nucleotides, in bovine tracheal smooth muscle. These original pharmacological responses were time-and dose-dependent, being maximal at 15 min, with pEC50 (7.4 ± 0.2) for atropine Isobutylmethylxantine (IBMX 10 μM), a non-selective cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitor, induced a similar effects suggesting the involvement of PDEs. Atropine enhanced the increments of cAMP levels induced by Rolipram and cGMP levels by Zaprinast. However, Vinpocetine (20 μM), a non-calmodulin dependent PDE Ic inhibitor was able to "mimic" these muscarinic antagonist responses. In cell free systems, muscarinic antagonists inhibit the membrane-bound PDE-Ic whereas the soluble (cytosol) PDE Ic was not affected. Thus muscarinic antagonists acting as "inverse agonists" on m2/m3 AChRs on sarcolema initiate a new signal cascade leading to PDE-Ic inhibition simultaneous rise in both cAMP and cGMP intracellular levels in tracheal smooth muscle.
- Published
- 2004