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L’ovaire est un organe indispensable à la fonction reproductive, car il permet la production, la maturation et la libération de la cellule germinale femelle, l’ovocyte. Malgré son rôle central dans la régulation de la reproduction chez la femme, plusieurs de ses processus physiologiques et de ses conditions pathologiques sont encore imparfaitement décrits. La caractérisation du rôle de nouveaux régulateurs pourrait permettre l’élucidation de plusieurs questionnements actuels en physiologie ovarienne. Initialement étudiée dans l’organogenèse et l’oncogenèse pour son implication dans la prolifération, la migration, la différenciation et l’apoptose cellulaire, la voie de signalisation Hippo pourrait s’avérer être un facteur déterminant dans la physiologie ovarienne. En effet, elle a été récemment rapportée comme participant à la régulation de l’activation folliculaire, de la prolifération des cellules de la granulosa et de l’ovulation. La voie Hippo consiste en une cascade de kinases menant ultimement à la phosphorylation des deux co-régulateurs transcriptionnels YAP1 (yes-associated protein 1) et TAZ (transcriptional coactivator with a PDZ-binding motif). L’objectif général de ce projet de thèse était de caractériser les rôles de Yap1/Taz dans la physiologie ovarienne en utilisant des modèles murins transgéniques d’inactivation conditionnelle de ces gènes dans les cellules de la granulosa. La première portion du projet a conduit à la caractérisation d’un phénotype inattendu de défaut des oviductes. Les souris femelles adultes étaient sous-fertiles et leur fonction ovarienne était intacte. En fait, la sous-fertilité était causée par le piégeage des embryons dans des dilatations de la paroi de l’oviducte, empêchant ainsi leur transport adéquat vers l’utérus. Nous sommes parvenus à démontrer que la perte d’expression de YAP1/TAZ dans les couches musculeuses de l’oviducte conduisait à un amincissement progressif de sa paroi et était ultimement responsable de l’échec du transport embryonnaire. Dans la seconde portion du projet, nous avons utilisé la culture primaire de cellules de la granulosa afin de décrire l’implication de la voie Hippo dans l’ovulation. Nous avons identifié la protéine kinase A comme modulateur clé de l’activation de la voie Hippo par l’hormone lutéinisante (LH). En utilisant un système adénoviral de délétion de Yap1/Taz, nous avons mis en évidence l’importance de leur expression pour l’induction de plusieurs gènes cibles de la LH. Ensuite, au moyen d’une expérience d’immunoprécipitation de la chromatine, nous avons démontré l’implication de YAP1 dans la régulation de la transcription de l’amphiréguline, un effecteur central de la cascade de signalisation de la LH. Dans son ensemble, ce projet a permis de mettre la lumière sur de nouveaux rôles de la voie de signalisation Hippo dans la régulation des cellules musculaires lisses de l’oviducte et des cellules de la granulosa durant l’ovulation chez la souris. Elles ouvrent la voie à une investigation plus précise de l’implication de la voie Hippo dans ces deux organes clés du système reproducteur femelle., The ovary is a central organ of the female reproductive tract involved in oocyte production, maturation and release. Still, many physiological and pathological ovarian processes remain to be described more comprehensively. The precise characterization of the roles of new ovarian regulators would contribute to a better understanding of its physiology. The Hippo signaling pathway was initially studied for its roles in cellular proliferation, apoptosis, migration and differentiation during organ and tumor development. Recently, it has been shown to be involved during normal physiological processes of multiple organs, including the ovary. Hippo was shown to be involved in the activation of primordial follicles, in the proliferation of granulosa cells and during ovulation. Hippo consists of a central kinase cascade leading to the phosphorylation of YAP1 (yes-associated protein 1) and TAZ (transcriptional coactivator with a PDZ-binding motif), the two transcriptional coactivators of the pathway. The objective of this thesis was to characterize the precise roles of Yap1/Taz in ovarian physiology using transgenic mouse models of their genetic deletion in granulosa cells. The first part of this thesis project led to the characterization of an unexpected oviductal phenotype. Adult females were subfertile and their ovarian function was unaffected. The subfertility was rather caused by the entrapment of embryos in oviductal dilations, preventing their normal transport to the uterus. We demonstrated that loss of YAP1/TAZ expression in oviductal smooth muscle cells led to a gradual thinning of the oviductal wall and was responsible for the embryo transport impediment. In the second part of this project, we cultured primary mouse granulosa cells to characterize the roles of the Hippo signaling pathway during ovulation. We showed that protein kinase A is a key effector of Hippo activation following the luteinizing hormone (LH) surge. We then demonstrated that Yap1/Taz expression is required for the induction of several LH target genes. Using a chromatin immunoprecipitation experiment, we were able to show that YAP1 drives the expression of amphiregulin, a key paracrine transmitter of the LH signal, during the early events of ovulation. Together, these results identified new roles of the Hippo signaling pathway in the regulation of oviductal smooth muscle cells and of granulosa cells during ovulation. This thesis project opens the door to new avenues of investigation of Hippo involvement in the regulation of the female reproductive system.

Additional file 1. In silico analysis of the Areg promoter region to locate DNA binding motifs.

Revitalized interest in biobased or renewable ingredients in manufacturing has emerged in recent years due to rising real petroleum prices, concerns regarding environmental impacts of crude oil, and national security issues related to petroleum resources. This research analyzes the complexities of renewable supply chains. In particular, polymers manufactured from renewable feedstocks will augment various industrial markets, such as plant material used as a renewable ingredient in paint manufacture, partially substituting for crude oil derivative ingredients. The analysis defines polymer industrial supply chains and estimates the market opportunity for renewable polymers. A section of the analysis is devoted to complementary assets as a new product development bridge to supply chain issues., www.ifama.org

La question du biais de surgénéralité comme facteur de vulnérabilité à la dépression guide notre revue de la littérature. Nous envisageons les explications théoriques du développement du biais de surgénéralité, ainsi que les nombreuses études qui analysent ce biais en lien avec la dépression. Notre cheminement dans la littérature sur le biais de surgénéralité au travers de la question de son éventuel effet sur la vulnérabilité à la dépression nous amène à nous poser la question de sa présence chez l’enfant : sa présence chez des enfants présentant un premier épisode de dépression, avant toute récurrence du trouble, voire même chez l’enfant présentant des niveaux sub-cliniques de dépression avant l’occurrence de tout trouble dépressif.La partie empirique de ce travail porte donc sur l’étude du biais de surgénéralité chez l’enfant dépressif. Elle comprend 6 chapitres développant nos différentes questions. Le Chapitre 1 consiste en une première étude du biais de surgénéralité chez l’enfant présentant des troubles dépressifs. Suite à cette étude, il nous semble important de retravailler la tâche de mémoire autobiographique utilisée et de nous cibler sur des enfants présentant un TDM. L’adaptation d’une Tâche d’Evaluation de la Mémoire Autobiographique à l’enfant (TeMA) fait donc l’objet du Chapitre 2. L’étude de la spécificité du rappel à cette tâche chez des enfants sans trouble psychologique (Chapitre 3) précède la comparaison entre des enfants présentant un TDM et des enfants sans trouble psychologique (Chapitre 4). Le Chapitre 5 envisagera la présence du biais de surgénéralité dans un échantillon d’enfants présentant des niveaux sub-cliniques de dépression, et le Chapitre 6 chez des enfants présentant un trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH). Le travail se clôture par une discussion générale qui nous permet d’intégrer notre cheminement théorique et les résultats de nos études. (PSY 3) -- UCL, 2008