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This study aimed to understand the role of NADPH oxidases in the obese heart. Results showed that p22phox deficient mice, lacking functional NADPH oxidases, were protected against obesity induced cardiomyopathy. The study provides compelling evidence that p22phox dependent NADPH oxidases promote obesity induced cardiomyopathy by dysregulating the micro-RNA transcriptome, oxidative stress pathways, unfolded protein response, and programmed cell death., Das Ziel dieser Studie war es, die Rolle von NADPH-Oxidasen in Adipositas assoziierten Herzerkrankungen besser zu verstehen. Die Ergebnisse zeigten, dass p22phox-defiziente Mäuse, vor Adipositas assoziierter Kardiomyopathie geschützt waren. Diese Studie zeigt, dass p22phox-abhängige NADPH-Oxidasen das miRNA Transkriptom, oxidative Stresswege, die ungefaltete Proteinantwort und den programmierten Zelltod dysregulieren und dadurch die Adipositas-induzierte Kardiomyopathie fördern.

Long-term complications such as heart failure and malignant arrhythmias cause high morbidity and mortality in patients with congenital heart disease. In particular, anatomic abnormalities and sequels of invasive procedures lead to altered hemodynamics, myocardial stress and ventricular remodeling. This dissertation is based on two studies investigating ventricular remodeling in children and adults with congenital heart disease at both the molecular and clinical level. The results of these studies contribute to improved risk stratification and identification of potential biomarkers., Im Langzeitverlauf auftretende Komplikationen wie Herzinsuffizienz und maligne Herzrhythmusstörungen verursachen bei Patienten mit kongenitalen Herzerkrankungen eine hohe Morbidität und Mortalität. Insbesondere anatomische Anomalien und Folgen von invasiven Eingriffen führen zu veränderter Hämodynamik, myokardialem Stress und ventrikulären Umbauprozessen. Diese Dissertation basiert auf zwei Studien, welche ventrikuläre Umbauprozesse bei Kindern und Erwachsenen mit angeborenen Herzerkrankungen auf molekularer und klinischer Ebene untersucht. Ergebnisse beider Studien tragen zu einer verbesserten Risikostratifizierung und zur Identifikation potentieller Biomarker bei.

Increased lactate dehydrogenase (LDH) activity, elevated levels of lactate in the tumor microenvironment and overexpression of heat shock proteins can mediate radioresistance of cancer cells. In this study, I aimed to investigate the relationship of LDH and the cellular stress response with respect to radiation resistance. My results showed that the lactate metabolism and heat shock response are co-regulated in two different tumor cell systems and as a functional consequence the radiosensitivity of cancer cells was significantly enhanced by inhibiting lactate metabolism., Strahlenresistenz von Krebszellen kann durch eine erhöhte Laktatdehydrogenase Aktivität, erhöhte Laktat Konzentrationen und eine Überexpression von Hitzeschockproteinen verursacht werden. In meiner Promotion untersuchte ich, inwieweit Strahlenresistenz durch einen Eingriff in den Laktatmetabolismus der Krebszellen überwunden werden kann. Meine Daten zeigten, dass der Laktatstoffwechsel und die Stressantwort in Tumorzellen co-reguliert werden und dass als Konsequenz die Strahlensensitivität von Krebszellen durch Hemmung des Laktatstoffwechsels erhöht wurde.

In my thesis, I functionalized FeAuNPs either with the Hsp70-specific, Tumor Penetrating Peptide TPP (TPP-PEG4-FeAuNPs) or a scrambled peptide as a control and compared the tumor targeting and uptake capacity of these nanoparticles into mHsp70 positive tumor cells. I demonstrated a superior uptake of TPP-functionalized FeAuNPs into mHsp70 positive mouse and human TNBC cell lines 4T1 (mouse) and MDA-MB-231 (human), respectively. Moreover, a significant radiosensitizing effect could be achieved after incubation (24 h) with TPP-functionalized FeAuNPs, but not with FeAuNPs functionalized with a non-specific scrambled peptide (NGL) or the non-conjugated FeAuNPs., In meiner Doktorarbeit habe ich FeAuNPs hergestellt, welche mit einem Hsp70-spezifischen Peptid TPP (TPP-PEG4-FeAuNPs) oder mit einem „scrambled“ Kontroll-Peptid funtionalisiert wurden. Ich konnte eine überlegene Bindung und Aufnahme der TPP-funktionalisierten FeAuNPs sowohl in mHsp70-positiven Maus (4T1) und humane (MDA-MB-231) TNB Zelllinien nachweisen. Darüber hinaus konnte nach 24-stündiger Inkubation ein signifikanter Strahlen-sensitivierender Effekt mit den TPP-funktionalisierten FeAuNPs, jedoch nicht mit den Kontroll-NPs erzielt werden.

Insgesamt zeigten beide Klappen vergleichbar gute klinische wie hämodynamische Ergebnisse nach 30 Tagen. Sowohl ein intraannuläres als auch ein supraannuläres Design zeigten sich in dieser Beobachtungsstudie im klinischen Alltag sicher, mit vergleichbar niedrigen Komplikationsraten. Die niedrige 30-Tage Mortalität sowie das seltene Auftreten höhergradiger paravalvulärer Insuffizienz machen diese beiden Transkatheter-Herzklappen zu vielversprechenden Klappenmodellen., Overall, both valves showed comparably good clinical and hemodynamic results after 30 days. In this observational study, both an intraannular and a supraannular design proved to be safe in everyday clinical practice, with comparably low complication rates. The low 30-day mortality and the rare occurrence of high-grade paravalvular insufficiency make these two transcatheter heart valves promising valve models.

Pulmonary hypertension (PH) is a progressive disease with no curative treatment so far, characterized by pulmonary vascular remodelling, elevated pulmonary arterial pressure and right ventricular hypertrophy. Since reactive oxygen species (ROS) might contribute to PH, the role of NADPH oxidases in the pathogenesis of PH was analysed. We found that loss of the NADPH oxidase subunit p22phox protected mice against the development of hypoxia-induced PH., Da reaktive Sauerstoffspezies (ROS) eine Rolle bei PH spielen könnten, wurde der Einfluss der NADPH Oxidasen in der Pathogenese der PH untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass der Verlust der NADPH Oxidase Untereinheit p22phox vor der Entwicklung von Hypoxie-induzierter PH in der Maus schützte. Dies könnte ein Ansatz für neue Therapien sein.

Angiogenese ist entscheidend für die Wundheilung. Hier wurde überprüft, ob hypoxische Präkonditionierung von Blutzellen (hypB) und ihre Verdünnung Angiogenese in vitro im Aortic Ring Assay und im Tube Formation Assay aktiviert. Verdünntes hypB zeigte eine Überlegenheit gegenüber den unverdünnten normoxischen Vergleichsgruppen. Die Konzentrationsveränderungen von pro- und anti-angiogenen Wachstumsfaktoren eröffnet neue Einblicke in die Grundlagen der Angiogenese und Wundheilung., Angiogenesis is crucial for wound healing. Here, we tested whether hypoxic preconditioning of blood cells (hypB) and its dilution activates angiogenesis in vitro in the aortic ring assay and the tube formation assay. Diluted hypB showed superiority over the undiluted normoxic comparison groups. The concentration changes of pro- and anti-angiogenic growth factors open new insights into the basis of angiogenesis and wound healing.

Synaptische Plastizität ist die Grundlage von Lernen. Diese kann mit der Transkraniellen Magnetstimulation (TMS) am Menschen untersucht werden. Die sog. Metaplastizität („Plastizität der synaptischen Plastizität“) spielt bei diesen Prozessen eine entscheidende Rolle. Untersucht wurde dies am menschlichen Gehirn mittels einer hochfrequenten, nicht-invasiven transkraniellen magnetischen Hirnstimulation („TMS“) durch die Kombination eines neuronal erregenden und eines hemmenden Protokolls. Die Ergebnisse unterstützen die Annahme metaplastischer Interaktionen beim Menschen., Synaptic plasticity is the underlying process for learning. Synaptic plasticity can be investigated by transcranial magnetic stimulation (TMS) in humans. In these processes the so-called metaplasticity („plasticity of synaptic plasticity”) plays an essential role. This study investigated metaplasticity in the human brain, induced by a high-frequent, non-invasive transcranial brain stimulation (NIBS), combining a neuronal facilitating and inhibitory stimulation. The results support the assumption of metaplastic interactions in the human brain.

Im Rahmen der ISAR (“rISk strAtification in end stage Renal disease”) Studie wurde die Assoziation der EKG-LVH-Parameter Sokolow-Lyon, Cornell und Peguero-Lo Presti Index mit der kardiovaskulären Mortalität und Gesamtmortalität bei 308 Hämodialysepatienten untersucht. Sowohl der Cornell als auch der Peguero-Lo Presti Index, nicht aber der Sokolow-Lyon Index, waren auch nach Adjustierung auf verschiedene Risikomodelle signifikant mit der kardiovaskulären Mortalität assoziiert., As part of the ISAR (rISk strAtification in end stage Renal disease) study the association of the ECG-LVH criteria Sokolow-Lyon, Cornell and Peguero-Lo Presti Index with cardiovascular and all-cause mortality in 308 hemodialysis patients was investigated. Both the Cornell and Peguero-Lo Presti Index, but not the Sokolow-Lyon Index, were significantly associated with cardiovascular mortality even after adjustement for different risk models.

Congenital heart diseases (CHDs) are the most common type of birth defect and the leading cause of pediatric mortality worldwide. We used 2D and 3D hiPSCs-based cardiac models and native patient samples to investigate CHDs, currently with limited treatment options, and identified cell cycle defects as a potential disease driver in Noonan syndrome (NS-CM) and Hypoplastic left heart syndrome (HLHS)., Kongenitale Herzerkrankung (KHK) sind die häufigste Form von Geburtsfehlern und weltweit die Hauptursache für die Sterblichkeit von Kindern. Wir haben 2D- und 3D-hiPSC-basierte Herzmodelle und native Patientenproben verwendet, um KHKs zu untersuchen, für die es derzeit nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten gibt und haben Zellzyklusdefekte als potenziellen Krankheitstreiber beim Noonan Syndrom (NS-CM) und Hypoplastischen Linksherzsyndrom (HLHS) identifiziert.

Die kardiale MRT gewinnt einen immer größeren Stellenwert bei der nicht-invasiven Diagnostik von Herzerkrankungen. Mapping Verfahren erweitern das Spektrum gewebespezifischer Analysen ohne invasive Biopsien. In dieser Arbeit wurden kardiale MRT-Daten (T1-/T2-Mapping, extrazelluläres Volumen) von nicht zuvor selektierten Patienten ausgewertet. Das Ziel war es Mapping-Referenzwerte für Patienten mit und ohne linksventrikuläre Pathologie zu generieren, die Leistungsfähigkeit der Mapping Verfahren hinsichtlich der Unterscheidung zwischen Normalbefunden und verschiedenen linksventrikulären Pathologien zu untersuchen und ihr Potenzial als Screening Methode herauszuarbeiten., Cardiac MRI is becoming increasingly important in the non-invasive diagnosis of heart disease. Mapping procedures expand the spectrum of tissue-specific analyzes without invasive biopsies. In this thesis, cardiac MRI data (T1 / T2 mapping, extracellular volume) were evaluated from not previously selected patients. The aim was to generate mapping reference values for patients with and without left ventricular pathology, to investigate the efficiency of the mapping procedures with regard to the differentiation between normal findings and various left ventricular pathologies and to work out their potential as a screening method.

Synaptische Plastizität ist die Grundlage von Lernen. Diese kann mit der Transkraniellen Magnetstimulation (TMS) am Menschen untersucht werden. Die sog. Metaplastizität („Plastizität der synaptischen Plastizität“) spielt bei diesen Prozessen eine entscheidende Rolle. Untersucht wurde dies am menschlichen Gehirn mittels einer hochfrequenten, nicht-invasiven transkraniellen magnetischen Hirnstimulation („TMS“) durch die Kombination eines neuronal erregenden und eines hemmenden Protokolls. Die Ergebnisse unterstützen die Annahme metaplastischer Interaktionen beim Menschen., Synaptic plasticity is the underlying process for learning. Synaptic plasticity can be investigated by transcranial magnetic stimulation (TMS) in humans. In these processes the so-called metaplasticity („plasticity of synaptic plasticity”) plays an essential role. This study investigated metaplasticity in the human brain, induced by a high-frequent, non-invasive transcranial brain stimulation (NIBS), combining a neuronal facilitating and inhibitory stimulation. The results support the assumption of metaplastic interactions in the human brain.

The aim of this work was to explore a) novel pathways involved in the adaptation to hypoxia (parts one and two), and b) to investigate the role of ROS and oxygen-regulated pathways in the response to therapeutically relevant external stimuli (parts three and four).In summary, this work showed that hypoxia signaling pathways and ROS are involved and interact in various manners mediating not only the adaptation to hypoxia but also contributing to the response to external stimuli with important therapeutic relevance such as glucocorticoids and chemotherapeutics., Das Ziel dieser Arbeit war, a) neue Signalwege zu erforschen, die in die Anpassung an Hypoxie involviert sind (Teile 1 und 2), und b) die Rolle von ROS und Sauerstoff-regulierten Signalwegen in der Antwort auf therapeutisch relevante externe Stimuli zu untersuchen (Teile 3 und 4). Zusammenfassend zeigte diese Arbeit, dass Hypoxiesignalwege und ROS interagieren können und in verschiedener Hinsicht nicht nur die Anpassung an Hypoxie vermitteln, sondern auch zur Antwort auf externe Stimuli mit wichtiger therapeutischer Relevanz wie Glukokortikoide und Chemotherapeutika beitragen können.

Pulmonary hypertension (PH) is a progressive disease with no curative treatment so far, characterized by pulmonary vascular remodelling, elevated pulmonary arterial pressure and right ventricular hypertrophy. Since reactive oxygen species (ROS) might contribute to PH, the role of NADPH oxidases in the pathogenesis of PH was analysed. We found that loss of the NADPH oxidase subunit p22phox protected mice against the development of hypoxia-induced PH., Da reaktive Sauerstoffspezies (ROS) eine Rolle bei PH spielen könnten, wurde der Einfluss der NADPH Oxidasen in der Pathogenese der PH untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass der Verlust der NADPH Oxidase Untereinheit p22phox vor der Entwicklung von Hypoxie-induzierter PH in der Maus schützte. Dies könnte ein Ansatz für neue Therapien sein.

Neoatherosclerosis is the manifestation of atherosclerosis in the area of ​​implanted coronary stents. The exact mechanism of its formation is not known yet. A delay in the formation of a protective endothelial layer, which is found on the stents surface after its implantation, probably plays a crucial role in the development of neoatherosclerosis. In this work, the endothelialization of various coronary stents was evaluated in order to gain insight into the pathogenesis of this disease., Neoatherosklerose ist die Manifestation von Atherosklerose im Bereich von Koronarstents. Der genaue Entstehungmechanismus ist noch nicht bekannt. Verzögerung der Ausbildung einer schützenden Endothelschicht, die sich nach Implantation von Stents auf deren Oberfläche findet, spielt vermutlich eine Rolle bei der Entstehung der Neoatherosklerose. In dieser Arbeit wurde die Endothelialisierung über verschiedenen Stents evaluiert, um einen Einblick in die Pathogenese dieser Erkrankung zu gewinnen.

Diese Studie zeigt, dass intensives Training bereits bei jugendlichen Leistungssportlern vaskuläre Anpassungsvorgänge induziert. Im Vergleich zur Normalbevölkerung wiesen die Ausdauersportler dieser Studie einen signifikant größeren Aortenwurzeldurchmesser auf (+ 0,9 mm). Ein Unterschied in der zentralen Pulswellengeschwindigkeit war nicht nachweisbar. Gemäß den aktuellen Leitlinien der American Heart Association erfüllten 6,5% der Sportler die Diagnosekriterien einer Aortendilatation. Diese Erkenntnisse sollen die Früherkennung vaskulärer Erkrankungen bei Sporttauglichkeitsuntersuchungen erleichtern und dazu beitragen dem plötzlichen Herztod im Sport vorzubeugen., This study shows that intensive training induces vascular remodeling already in young competitive athletes. Compared to the normal population, the endurance athletes in this study had a significantly larger aortic root diameter (+ 0.9 mm). A difference in central pulse wave velocity was not detectable. According to the current guidelines of the American Heart Association, 6.5% of the athletes met the diagnostic criteria for aortic root dilatation. These findings are intended to facilitate the early detection of vascular disease in preparticipation screenings and to help prevent sudden cardiac death in athletes.

Although cathether ablation (CA) is widely performed for atrial fibrillation (AF), reported success rates show a wide variation. The research conducted in this publication-based doctroral thesis aimed to determine whether pre-procedural as well as intra-procedural parameters can predict outcome and success rate of CA for AF. This project focused on two highly selected subgroup of AF patients: namely pure paroxysmal AF and younger otherwise healthy patients with lone AF., Obwohl die Katheterablation (KA) bei Vorhofflimmern (VHF) weit verbreitet ist, weisen die berichteten Erfolgsraten große Unterschiede auf. Die in dieser publikationsbasierten Doktorarbeit durchgeführten Untersuchungen zielten darauf ab, festzustellen, ob prä- und intraprozedurale Parameter die Erfolgsrate von KA für VHF vorhersagen können. Dieses Projekt fokussiert sich auf zwei Untergruppen von VHF-Patienten: paroxysmales VHF und jüngere gesunde Patienten mit "lone atrial fibrillation".

Neoatherosclerosis is the manifestation of atherosclerosis in the area of ​​implanted coronary stents. The exact mechanism of its formation is not known yet. A delay in the formation of a protective endothelial layer, which is found on the stents surface after its implantation, probably plays a crucial role in the development of neoatherosclerosis. In this work, the endothelialization of various coronary stents was evaluated in order to gain insight into the pathogenesis of this disease., Neoatherosklerose ist die Manifestation von Atherosklerose im Bereich von Koronarstents. Der genaue Entstehungmechanismus ist noch nicht bekannt. Verzögerung der Ausbildung einer schützenden Endothelschicht, die sich nach Implantation von Stents auf deren Oberfläche findet, spielt vermutlich eine Rolle bei der Entstehung der Neoatherosklerose. In dieser Arbeit wurde die Endothelialisierung über verschiedenen Stents evaluiert, um einen Einblick in die Pathogenese dieser Erkrankung zu gewinnen.

Diese Studie zeigt, dass intensives Training bereits bei jugendlichen Leistungssportlern vaskuläre Anpassungsvorgänge induziert. Im Vergleich zur Normalbevölkerung wiesen die Ausdauersportler dieser Studie einen signifikant größeren Aortenwurzeldurchmesser auf (+ 0,9 mm). Ein Unterschied in der zentralen Pulswellengeschwindigkeit war nicht nachweisbar. Gemäß den aktuellen Leitlinien der American Heart Association erfüllten 6,5% der Sportler die Diagnosekriterien einer Aortendilatation. Diese Erkenntnisse sollen die Früherkennung vaskulärer Erkrankungen bei Sporttauglichkeitsuntersuchungen erleichtern und dazu beitragen dem plötzlichen Herztod im Sport vorzubeugen., This study shows that intensive training induces vascular remodeling already in young competitive athletes. Compared to the normal population, the endurance athletes in this study had a significantly larger aortic root diameter (+ 0.9 mm). A difference in central pulse wave velocity was not detectable. According to the current guidelines of the American Heart Association, 6.5% of the athletes met the diagnostic criteria for aortic root dilatation. These findings are intended to facilitate the early detection of vascular disease in preparticipation screenings and to help prevent sudden cardiac death in athletes.

Chronische Hypoxie induziert pulmonale Hypertonie, pulmonalvaskuläres Remodeling und rechtsventrikuläre Hypertrophie. Hypoxie-induzierbare Faktoren (HIF) sind zentrale Regulatoren der Transkription in hypoxischen Zellen. Obwohl glatte Muskelzellen wesentlich zur Pathogenese der pulmonalen Hypertension beitragen, ist die Rolle von glattmuskulärem HIF unvollständig geklärt. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass HIF1α und HIF2α in glatten Muskelzellen die Entwicklung von pulmonaler Hypertonie und pulmonalvaskulärem Remodeling nach chronischer Hypoxie fördern., Chronic hypoxia induces pulmonary hypertension, pulmonary vascular remodeling and right ventricular hypertrophy. Hypoxia-inducible factors (HIF) are master regulators of transcription in hypoxic cells. Although smooth muscle cells critically contribute to the pathogenesis of pulmonary hypertension, the specific role of smooth muscle HIF is not well understood. This study shows that the presence of HIF1α and HIF2α in smooth muscle cells promotes the development of hypoxia-induced pulmonary vascular remodeling and pulmonary hypertension.

Diese Arbeit untersucht den Einfluss des oxidativen und nitrosativen Stresses auf das Mundhöhlenkarzinom (oral squamous cell carzinoma, OSCC). Es wurden hierfür 30 histologisch gesichterte OSCC-Gewebeproben mit ebenfalls 30 Proben gesunder Mundschleimhaut verglichen, um potentielle Biomarker zu identifizieren. Als solche wurden pAKT, pERK, 3-Nitrotyrosin und 8-Isoprostan immunhistologisch untersucht, sowie PIK3CA, MAPK, NOS1 und NOS3 molekularbiologisch mittels PCR analysiert. Es konnte überwiegend eine signifikante Expressionssteigerung im Karzinomgewebe nachgewiesen werden., This paper investigates the influence of oxidative and nitrosative stress on oral squamous cell carcinoma (OSCC). To identify potential biomarkers, 30 tissue samples of histologically confirmed OSCC were compared to 30 samples of healthy oral mucosa. As such, pAKT, pERK, 3-nitrotyrosine and 8-isoprostane were immunohistologically examined and PIK3CA, MAPK, NOS1 and NOS3 were molecularly analyzed by PCR. A predominantly significant increase in expression in carcinoma tissue has been demonstrated.

Der Einfluss einer adjuvanten Strahlentherapie im Zusammenhang mit dem Auftreten von postoperativen Wundheilungsstörungen im Bereich der Neck Dissection bei Patienten mit einem Kopf-Halskarzinom wurde im Rahmen dieser Arbeit mittels immunhistochemischer und molekularbiologischer Methoden untersucht. Es konnte sowohl die Expression spezifischer Marker als auch ein Einfluss von oxidativem und nitrosativem Stress bei der therapeutischen Bestrahlung nachgewiesen werden., This study evaluates the influence of radiation therapy with the occurrence of wound healing disorders in patients with head and neck cancer in an immunhistochemical and molecular analysis. The current study was able to show expression profiles of specific markers and to describe the role of oxidative and nitrosative stress in irradiated skin.