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Breast cancer; Apoptosis; Radiotherapy Cáncer de mama; Apoptosis; Radioterapia Càncer de mama; Apoptosi; Radioteràpia Background: Radiation-induced late effects are a common cause of morbidity among cancer survivors. The biomarker with the best evidence as a predictive test of late reactions is the radiation-induced lymphocyte apoptosis (RILA) assay. We aimed to investigate the molecular basis underlying the distinctive RILA levels by using gene expression analysis in patients with and without late effects and in whom we had also first identified differences in RILA levels. Patients and Methods: Peripheral blood mononuclear cells of 10 patients with late severe skin complications and 10 patients without symptoms, selected from those receiving radiotherapy from 1993 to 2007, were mock-irradiated or irradiated with 8 Gy. The 48-h response was analyzed in parallel by RILA assay and gene expression profiling with Affymetrix microarrays. Irradiated and non-irradiated gene expression profiles were compared between both groups. Gene set enrichment analysis was performed to identify differentially expressed biological processes. Results: Although differentially expressed mRNAs did not reach a significant adjusted p-value between patients suffering and not suffering clinical toxicity, the enriched pathways indicated significant differences between the two groups, either in irradiated or non-irradiated cells. In basal conditions, the main differentially expressed pathways between the toxicity and non-toxicity groups were the transport of small molecules, interferon signaling, and transcription. After 8 Gy, the differences lay in pathways highly related to cell senescence like cell cycle/NF-κB, G-protein-coupled receptors, and interferon signaling. Conclusion: Patients at risk of developing late toxicity have a distinctive pathway signature driven by deregulation of immune and cell cycle pathways related to senescence, which in turn may underlie their low RILA phenotype. This work has been funded by the Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), an initiative of the Spanish Ministry of Economy and Innovation partially supported by the European Regional Development FEDER Funds, Grant/Award Number: PI05/2181. SG-E was supported by the ISCIII Miguel Servet II Program (CP16/00034). EA-F was supported by the ERAPerMed JTC2018, grant numbers: ERAPERMED2018-244 and SLT011/18/00005.

This study reviews available methodologies for evaluating human papillomavirus (HPV) status, as well as current evidence involving the prognostic and potential predictive value of p16 and HPV status in patients with locoregionally advanced or recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck treated with cetuximab combination regimens, with an emphasis placed on recent subgroup analyses of the phase III IMCL‐9815 and EXTREME trials., Squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN) is the sixth most common cancer worldwide. It has recently been appreciated that human papillomavirus (HPV) status (or p16 status, which is a frequently used surrogate for HPV status) is prognostic for oropharyngeal SCCHN. Here, we review and contextualize existing p16 and HPV data, focusing on the cetuximab registration trials in previously untreated, locoregionally advanced, nonmetastatic SCCHN (LA SCCHN) and in recurrent and/or metastatic SCCHN (R/M SCCHN): the IMCL‐9815 and EXTREME clinical trials, respectively. Taken together, the available data suggest that, while p16 and HPV are prognostic biomarkers in patients with LA SCCHN and R/M SCCHN, it could not be shown that they are predictive for the outcomes of the described cetuximab‐containing trial regimens. Consequently, although HPV status provides prognostic information, it is not shown to predict therapy response, and so is not helpful for assigning first‐line therapy in patients with SCCHN. In addition, we discuss assays currently used to assess p16 and HPV status, as well as the differentiation between these two biomarkers. Ultimately, we believe HPV E6/E7 polymerase chain reaction–based mRNA testing may represent the most informative technique for assessing HPV status in patients with SCCHN. While p16 is a valid surrogate for HPV status in oropharyngeal carcinoma (OPC), there is a higher risk of discordance between p16 and HPV status in non‐OPC SCCHN. Collectively, these discussions hold key implications for the clinical management of SCCHN. Implications for Practice. Human papillomavirus (HPV) status (or its commonly utilized surrogate p16) is a known prognostic biomarker in oropharyngeal squamous‐cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). We evaluated implications of the available evidence, including cetuximab registration trials in previously untreated locoregionally advanced (LA) SCCHN and recurrent and/or metastatic (R/M) SCCHN. We conclude that, although p16 and HPV are prognostic biomarkers for both LA and R/M SCCHN, they have not been shown to be predictive of response to the described cetuximab‐containing regimens for either indication. Thus, current evidence suggests that benefits of cetuximab are observed in both p16‐/HPV‐positive and ‐negative SCCHN.

Many head‐and‐neck cancer (HNC) patients treated with radiotherapy suffer significant anatomical changes due to tumor shrinkage or weight loss. The purpose of this study was to assess dose changes over target volumes and organs at risk during intensity‐modulated radiotherapy for HNC patients. Sixteen HNC IMRT patients, all requiring bilateral neck irradiation, were enrolled in the study. A CTplan was performed and the initial dose distribution was calculated. During the treatment, two subsequent CTs at the 15th (CT15) and 25th (CT25) fractions were acquired. The initial plan was calculated on the CT15 and CT25, and dose‐volume differences related to the CTplan were assessed. For target volumes, mean values of nearmaximun absorbed dose (D2%) increased at the 25th fraction, and doses covering 95% and 98% of volume decreased significantly at the 15th fraction. Contralateral and ipsilateral parotid gland mean doses increased by 6.1% (range: ‐5.4, 23.5%) and 4.7% (range: ‐9.1, 22.3%), respectively, at CT25. The D2% in the spinal cord increased by 1.8 Gy at CT15. Mean absorbed dose increases at CT15 and CT25 were observed in: the lips, 3.8% and 5.3%; the oral cavity, 3.5% and 2.5%; and lower middle neck structure, 1.9% and 1.6%. Anatomical changes during treatment of HNC patients affect dose distribution and induce a loss of dose coverage to target volumes and an overdosage to critical structures. Appropriate organs at risk have to be contoured and monitored in order to know if the initial plan remains suitable during the course of the treatment. Reported dosimetric data can help to identify patients who could benefit from adaptive radiotherapy. PACS numbers: 87.53.Kn, 87.55.Dk

Antecedents: L’adenocarcinoma de pàncrees és una neoplasia de mal pronòstic. Les alteracions en els gens DDR s’han descrit en aproximadament un 20% dels pacients. En aquesta tesi s’investiga el valor predictiu d’aquestes alteracions a la quimioteràpia basada en platins. Mètodes: S’ha realitzat un estudi retrospectiu de pacients amb adenocarcinoma de pàncrees que han rebut tractament basat en platins. S’han classificat els pacients en respondedors i no respondedors. S’han considerat respondedors aquells pacients amb resposta parcial, completa o supervivència lliure de progressió major a 6 mesos a la quimioteràpia basada en platins. S’han considerat no respondedors aquells pacients en progressió a la primera avaluació de resposta de la primera línia basada en platins. S’ha realitzat un estudi de NGS incloent gens DDR a tots els pacients. Resultats: S’han inclòs 78 pacients, amb una mitjana d’edat al diagnòstic de la malaltia oncològica de 54 anys. Hi va haver 44 pacients (58,97%) diagnosticats en estadi metastàtic. Hi va haver 25 pacients no respondedors, dels quals 4 (16%) presentaven alteracions en gens DDR. Dels 53 pacients respondedors, 28 (53%) presentaven alteracions en els gens de la reparació del ADN. Presentar una alteració en els gens de la reparació de l’ADN es va associar a ser respondedor, amb una ODDS rati de 5,8 (95% IC 1,6-26,2), sent estadísticament significatiu (p=0,003). La supervivència lliure de progressió a la teràpia basada en platí dels pacients amb alteracions en els gens DDR va ser de 10,27 mesos comparada amb 4,08 mesos en els pacients sense alteracions (HR 0,52, 95% IC 0,31-0,81, p=0,01). La supervivència global en els pacients amb alteracions en els gens DDR va ser de 31,9 mesos i 20,3 mesos en els pacients sense alteracions en DDR (HR 0,45, 95% IC 0,25-0,80, p=0,006). Conclusions: Existeix una major proporció de pacients amb alteracions en gens DDR en el grup de pacients respondedors a la quimioteràpia basada en platí, sent l’associació estadísticament significativa. Els pacients amb alteracions en els gens DDR tenen una major supervivència al rebre quimioteràpia basada en platins que aquells que no les presenten. Antecedentes: El adenocarcinoma de páncreas es una neoplasia de mal pronóstico. Las alteraciones en los genes DDR se han descrito en alrededor de un 20% de los pacientes. En esta tesis investigamos el valor predictivo de estas alteraciones a la quimioterapia basada en platinos. Métodos: Se ha realizado un estudio retrospectivo de pacientes con adenocarcinoma de páncreas que han recibido tratamiento basado en platinos. Se han clasificado los pacientes en respondedores y no respondedores. Se han considerado respondedores aquellos pacientes con respuesta parcial, completa o supervivencia libre de progresión mayor a 6 meses a la quimioterapia basada en platinos. Se han considerado no respondedores aquellos pacientes en progresión a la primera evaluación de respuesta de la primera línea basada en platinos. Se ha realizado un estudio de NGS incluyendo genes DDR a todos los pacientes. Resultados: Se han incluido 78 pacientes, con una mediana de edad al diagnóstico de la enfermedad oncológica de 54 años. Hubo 44 pacientes (58,97%) diagnosticados en estadio metastásico. Hubo 25 pacientes no respondedores, de los cuales 4 (16%) presentaban alteraciones en genes DDR. De los 53 pacientes respondedores, 28 (53%) presentaban alteraciones en los genes de la reparación del ADN. Presentar una alteración en los genes de la reparación del ADN se asoció a ser respondedor, con una ODDS ratio de 5,8 (95% IC 1,6-26,2), siendo estadísticamente significativo (p=0,003). La supervivencia libre de progresión a la terapia basada en platino de los pacientes con alteraciones en los genes DDR fue de 10,27 meses comparada con 4,08 meses en los pacientes sin alteraciones (HR 0,52, 95% IC 0,31-0,81, p=0,01). La supervivencia global en los pacientes con alteraciones en los genes DDR fue de 31,9 meses y 20,3 meses en los pacientes sin alteraciones en DDR (HR 0,45, 95% IC 0,25-0,80, p=0,006). Conclusiones: Existe una mayor proporción de pacientes con alteraciones en genes DDR en el grupo de pacientes respondedores a la quimioterapia basada en platino, siendo la asociación estadísticamente significativa. Los pacientes con alteraciones en los genes DDR tiene una mayor supervivencia al recibir quimioterapia basada en platinos que aquellos que no las presentan. Background: Pancreatic cancer is a poor prognosis cancer. DDR gene alterations are present in around 20% of the patients. In this thesis we investigate the predictive value of those alterations for response to platinum-based chemotherapy. Methods: This is a retrospective study of patients with pancreatic adenocarcinoma who have received a platin-based treatment as a first line treatment. We have classified patients in responder and non-responders. Responder patients are those with a partial, complete response or progression free survival longer than 6 months to platinum-based chemotherapy. Non-responder patients are those who have progressed to first response evaluation. Results: 78 patients have been included. Median age at diagnosis was 54 years. 44 patients (58.97%) were diagnosed at stage IV. There were 25 non-responder patients, 4 of them (16%) had alterations in DDR genes. From 53 responder patients, 28 (53%) had alterations in DDR genes. Having an alteration in DDR genes was associated with being responder, with an ODDS ratio of 5.8 (95% CI 1.6-26.2), p=0.03. Progression free survival to platinum-based chemotherapy of patients with DDR alterations was 10.27 months and 4.08 in patients without DDR alterations (HR 0.52, 95% CI 0.31-0.81, p=0.01). Overall survival in patients with DDR alterations treated with platinum-based chemotherapy was 31.9 months versus 20.3 months in patients without DDR alterations (HR 0.45, 95% CI 0.25-0.80, p=0.006). Conclusions: There is a greater proportion of patients with alterations in DDR genes in the group of patients with responses to platinum-based chemotherapy, being this associations statistically significative. Patients with DDR alterations have a longer survival with platinum-based chemotherapy than those who do not have those alterations. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

Aquest treball exposa dos aspectes de la investigació translacional de la metàstasi cerebral en càncer de mama. Primer, el desenvolupament d’un model preclínic de tractament, demostrant la seva utilitat per investigar l’efectivitat de teràpies contra la metàstasi cerebral mitjançant experiments que combinen radioteràpia i quimioteràpia. I per altra banda, el desenvolupament de la validació de biomarcadors predictius de metàstasi cerebral (GRP94 i FN14) en un estudi clínic multicèntric amb pacients diagnosticades de carcinoma infiltrant de mama. Aquest estudi mostra el valor de la determinació de l’expressió d’aquestes proteïnes al tumor primari per estratificar les pacients amb un risc augmentat de desenvolupar metàstasis cerebrals al llarg de la seva malaltia. L’estudi preclínic experimental està basat en el disseny d’un model de irradiació cranial en ratolins femella atímics previament inoculats, vía intracarotídea, amb cèl·lules seleccionades d’adenocarcinoma de mama humana amb capacitat per creuar la barrera hemato-encefàlica i desenvolupar metàstasis cerebrals. En aquest model terapèutic hem optimitzat tant la tècnica de inoculació intracarotídea com la dosi de radiació holocranial combinada amb quimioteràpia via oral. És un model fàcil d’aplicar, reproduible, fiable i econòmicament accesible a investigadors preclínics en un entorn hospitalari amb la infraestructura d’un Servei Clínic d’Oncologia Radioteràpica. L’estudi clínic retrospectiu inclou pacients diagnosticades entre 1989 i 2009 amb un seguiment clínic mitjà de sis anys. Aquesta serie inclou pacients que no havien metastatitzat, pacients que havien metastatitzat a altres òrgans sense afectació cerebral i pacients amb metàstasis cerebrals, i ha permès establir la sensibilitat, l’especificitat, i el valor pronòstic dels biomarcadors i relacionar-los amb la supervivència lliure de metàstasi cerebral i amb la seva predicció, especialment en pacients amb receptors hormonals positius i amb tumors triple negatius. Com a conclusió, proposem una nova pauta de seguiment clínic que ens ajudi al diagnòstic precoç i a la prevenció de la metàstasi cerebral en càncer de mama, tenint en compte la relevància que aquests marcadors tenen sobre la predicció de la metàstasi cerebral i el seu possible valor en la presa de decisions terapèutiques. Este trabajo expone dos aspectos de la investigación translacional de la metástasis cerebral en cáncer de mama. Primero, el desarrollo de un modelo pre-clínico de tratamiento, demostrando su utilidad para investigar la efectividad de terapias contra la metástasis cerebral mediante experimentos que combinan radioterapia y quimioterapia. Y por otro lado, el desarrollo de la validación de biomarcadores predictivos de metástasis cerebral (GRP94 y FN14) en un estudio clínico multicéntrico con pacientes diagnosticadas de carcinoma infiltrante de mama. Este estudio muestra el valor de la determinación de la expresión de estas proteínas en el tumor primario para estratificar a las pacientes con un riesgo aumentado de desarrollar metástasis cerebrales en el curso de su enfermedad. El estudio pre-clínico experimental está basado en el diseño de un modelo de irradiación craneal en ratones hembra atímicos previamente inoculados, vía intracarotídea, con células seleccionadas de adenocarcinoma de mama humana con capacidad para atravesar la barrera hemato-encefálica y desarrollar metástasis cerebrales. En este modelo terapéutico hemos optimizado tanto la técnica de inoculación intracarotídea como la dosis de radiación holocraneal combinada con quimioterapia vía oral. Es un modelo fácil de aplicar, reproducible, fiable y económicamente accesible a investigadores pre-clínicos en un entorno hospitalario con la infraestructura de un Servicio Clínico de Oncología Radioterápica. El estudio clínico retrospectivo engloba pacientes de tres hospitales diagnosticadas entre 1989 y 2009 con un seguimiento clínico medio de seis años. La serie incluye pacientes que no habían metastatizado, pacientes que habían metastatizado en otros órganos sin afectación cerebral y pacientes con metástasis cerebrales, y ha permitido establecer la sensibilidad y especificidad predictiva y el valor pronóstico de los biomarcadores al relacionarlos con la supervivencia libre de metástasis cerebral, especialmente en pacientes con receptores hormonales positivos y con tumores triple-negativos. Como conclusión, proponemos una nueva pauta de seguimiento clínico en cáncer de mama que nos ayude al diagnóstico precoz y a la prevención de la metástasis cerebral, teniendo en cuenta la relevancia que dichos marcadores tienen sobre la predicción de la misma y su posible valor en la toma de decisiones terapéuticas. This work exposes two aspects of the translational research of brain metastasis in breast cancer. First, the development of a preclinical model of treatment, proving its usefulness to research the effectiveness of therapies against the brain metastasis by means of experiments that combine radiotherapy and chemotherapy. And, on the other hand, the development of the validation of predictive biomarkers of brain metastasis (GRP94 and FN14) in a multicentric clinical study with patients diagnosed of breast infiltrating carcinoma. This study shows the value of determining the expression of these proteins in the primary tumour to stratify the patients with an increased risk to develop brain metastasis in the course of their disease. The experimental preclinical study is based on the design of a cranial irradiation model on athymic female mice previously inoculated, via intracarotid, with selected cells of human breast adenocarcinoma with ability to cross the blood-brain barrier and to develop brain metastases. In this therapeutic model we have optimised both the intracarotid inoculation technique and the dose of whole cranial radiation combined with oral chemotherapy. It is a model easy to apply, reproducible, reliable and economically accessible to preclinical researchers in a Hospital environment with the infrastructure of a Clinical Department of Radiation Oncology. The retrospective clinical study encompases patients from three hospitals diagnosed between 1989 and 2009 with a mean clinical follow-up of six years. The serie includes patients who had not metastatised, patients who had metastatised in other organs without brain involvement and patients with brain metastases, and it has allowed to establish the sensitivity and predictive specificity and the prognostic value of the biomarkers when they relate to brain metastasis free survival, especially in patients with positive hormone receptors and with triple negative tumours. In conclusion, we propose a new guideline of clinical follow-up in breast cancer that help us to an early diagnosis and prevention of the brain metastasis, keeping in mind the importance that such markers have on its prediction and its possible value on the therapeutic decision-making. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

La càrrega de les alteracions del nombre de còpies somàtiques (SCNAs charge) és un biomarcador de benefici clínic en pacients amb càncer de pulmó no microcític avançat tractats amb inhibidors de punt de control d’anticossos. Es vol demostrar tant el seu ús en teixit com en biòpsia líquida. La carga de las alteraciones del número de copias somáticas (SCNAs burden) es un biomarcador de beneficio clínico en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado tratados con inhíbidores de punto de control inmunológico.Se quiere demostrar tanto su uso en tejido como en biopsia líquida. The load of somatic copy number alterations (SCNAs load) is a biomarker of clinical benefit in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with antibody checkpoint inhibitors. We want to demonstrate its use in both tissue and biopsy liquid. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

La immunoteràpia basada en el bloqueig del PD-1/PD-L1 ha aconseguit respostes antitumorals a llarg termini en pacients amb càncer metastàsic, però és important conèixer per què alguns pacients no responen o com altres inicialment responen i després progressen. Nosaltres vam estudiar els mecanismes de resistència a el bloqueig de l'PD-1 en biòpsies i línies cel·lulars de melanoma humà intervingudes per les mutacions de pèrdua de funció de l'JAK1/2 a la via de l'receptor d'l'IFN i la inactivació de l'B2M en la presentació antigènica. Amb el fi de caracteritzar el significat biològic i validar el rol d’aquestes mutacions, desenvolupem models genètics de resistència adquirits amb les mutacions de pèrdua de funció del JAK1, JAK2 i B2M per desactivació específica d’aquests genes (knockout) en línies cel·lulars de melanoma humà y líneas murinas. Les línies de melanoma amb JAK1/2 knockout es van tornar insensibles als efectes antitumorals induïts per l'interferó, mentre que les cèl·lules T específiques d'antigen ja no eren reconegudes en les línies amb B2M knockout i, per tant, eren resistents a la citotoxicitat. Totes aquestes mutacions condueixen a la resistència a la teràpia anti-PD-1 a els experiments in vivo. Basada en la comprensió mecanicista d’aquestes mutacions de resistència adquirida, dissenyem estratègies destinades a superarla. La resistència al JAK1/2 knockout poden superar-se amb l’activació de la immunitat innata i adaptativa de l’administració intratumoral de l’agonista de receptor tipus Toll 9 amb anti-PD-1, dicha resposta és mediada pels linfocits T CD8 i cèl·lules assessines naturals (NK). La resistència a la inactivació del B2M pot superar mitjançant l'activació de cèl·lules NK i cèl·lules T CD4 utilitzant el CD122, agonista preferencial de IL2, bempegaldesleukin. Per tant, les teràpies de combinació dissenyades racionalment mitjançant la comprensió mecanicista poden superar la resistència genètica a la teràpia de bloqueig del PD-1. La immunoterapia basada en el bloqueo del PD-1/ PD-L1 ha logrado respuestas antitumorales a largo plazo en pacientes con cáncer metastásico, pero es importante conocer por qué algunos pacientes no responden o cómo otros inicialmente responden y después progresan. Nosotros estudiamos los mecanismos de resistencia al bloqueo del PD-1 en biopsias y líneas celulares de melanoma humano mediadas por las mutaciones de pérdida de función del JAK1/2 en la vía del receptor del IFN y la inactivación del B2M en la presentación antigénica. Con el fin de caracterizar el significado biológico y validar el rol de estas mutaciones, desarrollamos modelos genéticos de resistencia adquirida con las mutaciones de pérdida de función del JAK1, JAK2 y B2M por desactivación específica de estos genes (knockout) en líneas celulares de melanoma humano y líneas murinas. Las líneas de melanoma con JAK1/2 knockout se volvieron insensibles a los efectos antitumorales inducidos por el interferón, mientras que las células T específicas de antígeno ya no eran reconocidas en las líneas con B2M knockout y, por tanto, eran resistentes a la citotoxicidad. Todas estas mutaciones conducen a la resistencia a la terapia anti-PD-1 en los experimentos in vivo. Basada en la comprensión mecanicista de estas mutaciones de resistencia adquirida, diseñamos estrategias destinadas a superarla. La resistencia al JAK1/2 knockout pueden superarse con la activación de la inmunidad innata y adaptativa de la administración intratumoral del agonista de receptor tipo Toll 9 con anti-PD-1, dicha respuesta es mediada por los linfocitos T CD8 y células asesinas naturales (NK). La resistencia a la inactivación del B2M puede superarse mediante la activación de células NK y células T CD4 utilizando el CD122, agonista preferencial de IL2, bempegaldesleukin. Por lo tanto, las terapias de combinación diseñadas racionalmente mediante la comprensión mecanicista pueden superar la resistencia genética a la terapia de bloqueo del PD-1. Immunotherapy with PD-1 or PD-L1 blockade has been proved to accomplish long term anti-tumor responses in patients with metastatic cancer, but it is extremely important to understand why some patients never respond to this mode of therapy, and how some patients respond and then progress. We have been studying resistance mechanisms to PD-1 blockade in patient biopsies and human melanoma cell lines mediated by JAK1/2 loss-of-function mutations in the IFN-receptor pathway and the inactivation of B2M in the antigen presentation. To characterize the biological significance and validate the role of these mutations leading to resistance to PD-1 blockade, we developed genetic acquired resistant models of JAK1, JAK2 and B2M loss-of-function mutations by gene knockout in human melanoma cell lines and murine cell lines. Human melanoma cell lines with JAK1/2 knockout became insensitive to interferon IFN-induced antitumor effects, while B2M knockout were no longer recognized by antigen-specific T cells and hence was resistant to cytotoxicity. All of these mutations led to resistance to anti-PD-1 therapy in vivo. Based on the mechanistic understanding of these genetic acquired resistance mutations, we allowed the design of strategies aimed to overcome resistance. JAK1/2 knockout resistance could be overcome with the activation of innate and adaptive immunity by intratumoral Toll-like receptor 9 agonist administration together with anti-PD-1, mediated by natural killer (NK) and CD8 T cells. B2M knockout resistance could be overcome by NK-cell and CD4 T-cell activation using the CD122 preferential IL2 agonist bempegaldesleukin. Therefore, mechanistically designed combination therapies can overcome genetic resistance to PD-1 blockade therapy. Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicina

El càncer és una de les principals causes de morbiditat i mortalitat al mon. La seva creixent incidència i prevalença i els avenços en eines de diagnòstic i tractament motiven una font de debat sobre la càrrega econòmica que pot suposar per als sistemes públics sanitaris i ha generat preocupació sobre l'accés a aquesta innovació tecnològica. En aquest context es fa necessari conèixer l'ús de fàrmacs en el tractament del càncer en condicions de pràctica clínica real. D'altra banda la recerca clínica oncològica s'ha multiplicat en els darrers temps. Hi ha apreciacions sobre aspectes econòmics relacionats amb l'execució dels assaigs, i especialment respecte els beneficis del subministrament de fàrmacs en investigació i el seu impacte sobre els pressupostos del sistema sanitari, poc quantificat de forma àmplia i homogènia i en el nostre entorn. El nostre estudi analitza l'ús de fàrmacs en el tractament de tumors malignes sòlids de l'adult a l'Hospital Universitari Vall d'Hebron (HUVH) durant el període 2010-2019 i la despesa associada, realitza una comparativa amb els hospitals del mateix nivell de complexitat de la Regió Sanitària de Barcelona (RSB), i analitza la recerca clínica en aquest període i l'impacte que la mateixa pot tenir sobre la sostenibilitat del sistema sanitari. És un estudi de prevalença observacional ambispectiu, amb anàlisi de les dades d'ús i cost del tractament antineoplàstic i del tractament de suport, a través de la integració dels diferents sistemes d'informació utilitzats per a la població assistencial i la població inclosa en assaig clínic. Durant el període d'estudi 2010-2019 13.209 pacients adults diferents han rebut tractament antineoplàstic específic en entorn assistencial, que ha suposat una despesa de 120.396.096 €. Per classe farmacològica destaca la teràpia dirigida (75,22% de la despesa, 21,3% dels pacients) front al grup de citotòxics convencionals (17,25% de la despesa, 76,37% dels pacients). La immunoteràpia és el grup farmacològic que ha experimentat un augment relatiu de la despesa més rellevant. Només 11 localitzacions tumorals expliquen el 90% de la despesa i el 71% dels pacients, destacant el càncer de mama amb la major despesa (34,64%) i major número de pacients (26,32%), i el melanoma com la que ha experimentat una variació relativa major. El cost mitjà anual per pacient és molt variable per patologies. La rellevància de la diferència del cost mensual per pacient que s'ha identificat per als diferents subtipus intrínsecs en el pacient amb càncer de mama durant l'any 2019 (HER2 2.661 €/mes, Luminal 881 €/mes, Triple negatiu 386 €/mes) ens fa plantejar el suggeriment de tarifes de facturació per certs condicionants clínics. En una anàlisi comparativa entre 8 centres del mateix nivell de complexitat de la RSB destaca l'HUVH com un centre de màxima eficiència, amb cost mitjà per pacient inferior a la mitjana dels costos mitjans dels hospitals seleccionats. En entorn d'assaig clínic per al tractament de tumors malignes sòlids de l'adult, durant el període 2010-2019, l'HUVH ha tractat 10.488 pacients. Les distribucions de les despeses en 22 les poblacions assistencial i d'assaig clínic indica clarament un major ús de teràpies innovadores i d'alt cost en la població d'assaig. Els tractaments antineoplàstics d'assaig han suposat una aportació econòmica per a l'HUVH i una estimació de la despesa potencialment evitada per la realització d'assaigs clínics del 44% i del 48% respectivament, respecte el total de la despesa en antineoplàstics de les dues poblacions. L'estudi presentat permet conèixer la càrrega econòmica del tractament oncològic a l'HUVH a partir d'informació de costos reals de la nostra pràctica hospitalària, i afirmar que la recerca possibilita un accés precoç a la innovació garantint un model d'excel·lència conjuntament amb una medicina sostenible per al sistema públic sanitari. El cáncer es una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo. Su creciente incidencia y prevalencia y los avances en diagnóstico y tratamiento motivan un debate sobre la carga económica que puede suponer para los sistemas públicos sanitarios y ha generado preocupación sobre el acceso a esta innovación. En este contexto es necesario conocer el uso de fármacos en el tratamiento del cáncer en condiciones de práctica clínica real. Por otra parte la investigación clínica oncológica se ha multiplicado recientemente. Hay apreciaciones sobre aspectos económicos relacionados con la ejecución de los ensayos, y especialmente respecto a los beneficios del suministro de fármacos en investigación y su impacto sobre los presupuestos del sistema sanitario, poco cuantificado de forma amplia y homogénea y en nuestro entorno. Nuestro estudio analiza el uso de fármacos en el tratamiento de tumores malignos sólidos del adulto en el Hospital Universitario Vall d'Hebron (HUVH) durante el periodo 2010-2019 y el gasto asociado, realiza una comparación con los hospitales del mismo nivel de complejidad de la Región Sanitaria de Barcelona (RSB), y analiza la investigación clínica y el impacto que ésta puede tener sobre la sostenibilidad del sistema sanitario. Es un estudio de prevalencia observacional ambispectivo, con análisis de los datos de uso y coste del tratamiento antineoplásico y del tratamiento de soporte, a través de la integración de diferentes sistemas de información utilizados para las poblaciones asistencial e incluida en ensayo clínico. Durante el periodo 2010-2019 13.209 pacientes adultos diferentes han recibido tratamiento antineoplásico específico en entorno asistencial, que ha supuesto un gasto de 120.396.096 ?. Por clase farmacológica destaca la terapia dirigida (75,22% del gasto, 21,3% de los pacientes) frente al grupo de citotóxicos convencionales (17,25% del gasto, 76,37% de los pacientes). La inmunoterapia es el grupo que ha experimentado un aumento relativo del gasto más relevante. Sólo 11 localizaciones tum explican el 90% del gasto y el 71% de los pacientes, destacando el cáncer de mama con el mayor gasto (34,64%) y mayor número de pacientes (26,32%), y el melanoma como la que ha experimentado una variación relativa mayor. El coste medio anual por paciente es muy variable por patologías. La relevancia de la diferencia del coste por paciente que se ha identificado para los diferentes subtipos intrínsecos en el paciente con cáncer de mama durante el año 2019 (HER2 2.661 ? / mes, Luminal 881 ? / mes, Triple negativo 386 ? / mes) nos plantea la sugerencia de tarifas de facturación para ciertos condicionantes clínicos. En un análisis comparativo entre 8 centros del mismo nivel de complejidad de la RSB destaca el HUVH como un centro de máxima eficiencia, con coste medio por paciente inferior a la media de los costes de los hospitales seleccionados. En entorno de ensayo clínico en tumores malignos sólidos del adulto, durante el periodo 2010-2019, el HUVH ha tratado 10.488 pacientes. Las distribuciones de los gastos en las poblaciones asistencial y de ensayo clínico indica claramente un mayor uso de terapias innovadoras y de alto coste en la población de ensayo. Los tratamientos antineoplásicos de ensayo han supuesto una aportación económica para el HUVH y una estimación del gasto potencialmente evitado por la realización de ensayos clínicos del 44% y del 48% respectivamente, respecto del total del gasto en antineoplásicos de las dos poblaciones. El estudio presentado permite conocer la carga económica del tratamiento oncológico en el HUVH a partir de información de costes reales de nuestra práctica hospitalaria, y afirmar que la investigación posibilita un acceso precoz a la innovación garantizando un modelo de excelencia conjuntamente con una medicina sostenible para el sistema público sanitario. Cancer is one of the leading causes of morbidity and mortality in the world. Its growing incidence and prevalence and advances in diagnostic and treatment tools motivate an open debate about the economic burden it may place on health systems and has raised concerns about access to this technological innovation. In this context, it is necessary to know the use of drugs in cancer treatment in conditions of real clinical practice. On the other hand, clinical research in oncology has exponentially grow in recent times. It is well-recognized the implications on economic aspects related to the execution of the trials, especially regarding the benefits of the supply of drugs in research and its impact on the budgets of the health system. However, detailed quantification in a broad and homogeneous way and in our environment is scarce. Our study analyzes the use of drugs in the treatment of solid malignant tumors of adults at the Vall d'Hebron University Hospital (VHUH) during the period 2010-2019 and the associated expenditure, makes a comparison with the hospitals of the same level of complexity of the Barcelona Health Region (BHR), and analyzes clinical research in this period and the impact it can have on the sustainability of the health system. It is an ambispective observational study of prevalence, with analysis of the data on the use and cost of antineoplastic treatment and supportive treatment, through the integration of the different information systems used for the conventional care population and the population included clinical trials. During the 2010-2019 study period, 13,209 different adult patients received specific antineoplastic treatment in a conventional care setting, which a total cost € 120,396,096. By pharmacological class, targeted therapy stands out (75.22% of expenditure, 21.3% of patients) compared to the group of conventional cytotoxics (17.25% of expenditure, 76.37% of patients). Immunotherapy is the pharmacological group that has experienced the most significant relative increase in spending, especially in the latest years. Only 11 tumor locations account for 90% of expenditure and 71% of patients, highlighting breast cancer with the highest expenditure (34.64%) and the highest number of patients (26.32%), and melanoma as the one that has experienced the greatest relative variation. The average annual cost per patient is highly variable depending on the pathology. The relevance of the difference in monthly cost per patient that has been identified for the different intrinsic subtypes in breast cancer patients during 2019 (HER2 € 2,661 / month, Luminal € 881 / month, Triple negative € 386 / month) makes us raise the suggestion of individualized billing rates for certain clinical conditions. In a comparative analysis between 8 centers of the same level of complexity of the BHR, the VHUH stands out as a center of maximum efficiency, with an average cost per patient lower than the average of the average costs of the selected hospitals. In the clinical trials setting for the treatment of adult solid malignancies, during the period 2010-2019, HUVH has treated 10,488 patients. Distributions of expenditures in the conventional care and clinical trial populations clearly indicate an increase in the use of innovative and high-cost therapies in the clinical trial population. Clinical trial antineoplastic treatments have provided a huge economic contribution to VHUH and an estimate of the cost potentially avoided by conducting clinical trials of 44% and 48% respectively, with regards to the total cost of commercialized antineoplastic drugs in both populations. This study provides detailed insights on the economic burden of the oncological treatment in the VHUH gathering information of real costs of our hospital practice, and confirms that clinical research not only provides early access to therapeutic innovation guaranteeing a model of excellence but also contributes to sustainability of the health systems.

Fundamentos: La radioterapia (RT) neoadyuvante previa a la cirugía, ya sea la radioterapia de duración corta (RTDC) como la radioterapia de duración larga combinada con quimioterapia (QT) basada en 5-FU (QRTLD), es usada de forma rutinaria en el manejo del cáncer de recto localmente avanzado, con beneficios consistentes en el riesgo de recidiva local. Desafortunadamente, no se han podido demostrar mejorías en la supervivencia, especialmente en los casos tratados con cirugía radical en forma de una escisión mesorectal total (EMT). El riesgo de sobretratar a algunos pacientes y los posibles efectos secundarios a largo plazo han provocado a su vez dudas sobre el manejo con RT neoadyuvante, especialmente con QRTLD, en todos los pacientes con cáncer de recto localmente avanzado independientemente de su riesgo basal de recidiva local. Material y métodos: Revisión retrospectiva de una base prospectiva de pacientes con cáncer de recto cT3-T4 y/o cN+, tratados entre 1999 y 2014 con QRTLD basada en fluoropirimidinas orales y (en un 65%) oxaliplatino, seguido de EMT y QT adyuvante basada en 5-FU. Evaluamos factores pronóstico clínicos, radiológicos y patológicos para un mayor riesgo de recidiva local y de metástasis a distancia y una menor supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG). Resultados: 203 pacientes fueron analizados. El riesgo de progresión precoz fue bajo y la mayor parte de pacientes procedieron a cirugía; hubo una EMT satisfactoria en el 89.7%. La tasa de infraestadiaje fue del 70.4% y el porcentaje de respuestas completas patológicas fue del 14.9%. No hubo ningún beneficio con la adición de oxaliplatino a la QRTLD. La tasa de recidivas locales fue del 8.3%. Los factores de riesgo para la recidiva local y para las metástasis a distancia fueron, con un valor variable para las dos situaciones, una EMT no exitosa, la calidad insuficiente del mesorecto, una resección R2, afectación del margen circunferencial radial (MCR) y del margen distal, no infraestadiaje, tumores pobremente diferenciados, regresión tumoral moderada o mínima, invasión perineural, afectación patológica linfática y una gran carga tumoral linfática. Los factores pronóstico clásicos como el estadio ypT ó ypN tuvieron mayor importancia que la regresión tumoral patológica. En el análisis multivariante, la afectación del MCR y la invasión perineural mantuvieron la significación. La cumplimentación de la QT adyuvante fue pobre, especialmente en los pacientes ancianos; menos de la mitad recibieron la dosis completa prevista. La SLP y SG a 5 y 10 años fue del 71.4% y 54.9% y del 75.4% y 62.4%, respectivamente. Los pacientes ancianos tuvieron una peor SLP y SG; ello estaba ligado a un aumento de las toxicidades graves no previsibles y una menor cumplimentación de la QRTLD y de la QT adyuvante. Los tumores mucinosos mostraron una respuesta muy pobre a la QRTLD. Factores significativos en el análisis multivariante para SLP y SG fueron una mayor edad, afectación del MRC, una EMT no exitosa y una gran carga tumoral linfática. Conclusiones: El pronóstico de los pacientes con un cancer de recto está determinado por dos factores competitivos: el riesgo de recidiva local y el de las metástasis a distancia. La identificación de los pacientes con un riesgo muy bajo de recidiva local, en donde el beneficio de la RT sea escaso depende de una exquisita estadificación con RMN y de un equipo quirúrgico especializado en la EMT. Un MRC libre y una EMT exitosa son los factores más importantes; los tumores rectales bajos y la carga linfática son también importantes. La QRTLD debería ser usada en los pacientes con una fascia mesorectal afecta clínica. El papel de la QT adyuvante es controvertido, aunque la cumplimentación es pobre. La QT neoadyuvante es una opción atractiva, especialmente en los pacientes con un mayor riesgo de metástasis a distancia. Por el contrario, otras opciones menos agresivas y mejor toleradas, como la RTCD, deberían ser usadas en pacientes ancianos o frágiles., Background: Neoadjuvant radiotherapy previous to radical surgery, both as short-course radiotherapy (SCRT) and as long-course radiotherapy combined with 5-FU-based chemotherapy (LCRCT), is routinely used in the management of locally advanced rectal cancer, with consistent benefits in the reduction of the local relapse risk. Unfortunately, survival benefits have been elusive to demonstrate with this approach, especially in the setting of radical surgery in the form of total mesorectal excision (TME). Concerns about over-treating early-stage patients and of the possible long-term side effects have also cast more doubts in a blanket approach of treating all patients with neoadjuvant radiotherapy, especially with LCRT. Material and methods: Retrospective review of a prospective base of patients with cT3-T4 and/or N+ rectal cancer treated at our Institution between 1999 and 2014 with LCRCT and oral fluoropyrimidines and (in 65% of patients) oxaliplatin, followed by TME and adjuvant 5-FU-based chemotherapy. We report clinical, radiological and pathological prognostic factors for local relapse, distant metastases and long-term survival endpoints (disease-free survival (DFS) and overall survival (OS)) Results: 203 patients were analysed. The risk of early progression was small and most proceeded to surgery; a TME was done in 89.7%. The downstaging rate was 70.4% and the pathological complete response rate was 14.9%. No benefit was seen with the addition of oxaliplatin to LCRCT. Local relapse rate was 8.3%. Risk factors for local relapse and distant metastases were, to a varying degree for each situation, an unsuccessful TME, the unsatisfactory quality of the mesorectum, an R2 resection, involvement of the circumferential (CRM) and distal margins, no downstaging, poorly differentiated tumours, moderate or minimal regression, perineural invasion, pathological lymph node invasion and heavy lymph node burden. Classical pathological data such as ypT and ypN stage were better prognostic factors than tumour regression grading. In the multivariate analysis, CRM and perineural invasion retained their prognostic value. Compliance to adjuvant chemotherapy was poor, especially in elderly patients; less than half of patients received the full intended dose. 5- and 10-year DFS and OS were 71.4% and 54.9% and 75.4% and 62.4%, respectively. Elderly patients had an overall worse survival compared to younger patients; this was linked to higher unexpected toxicity and a lower compliance with LCRCT and adjuvant chemotherapy. Mucinous tumours showed a very poor response to LCRCT. Significant factors in the multivariate analysis for OS and DFS were older age, CRM involvement, an unsuccessful TME and a heavy lymph node burden. Conclusions: The prognosis of patients with locally advanced rectal cancer is determined by two competing factors: the risk of local relapse and the risk of distant metastases. The identification of patients with an extremely low risk of local relapse where radiotherapy would presumably offer little benefit is based on the premise of an exquisite imaging staging with MRI, supplemented with EUS, and a surgical team specialized in the TME procedure. A free CRM and a successful TME procedure are the most important factors; lower rectal tumours and a heavy lymph node burden are also important. In patients with invasion of the mesorectal fascia in the MRI, LCRCT should be used in order to lower the risk of a positive CRM. The role of adjuvant chemotherapy remains surprisingly undefined, although the compliance rates are poor in all published trials. Neoadjuvant chemotherapy is a possible option, especially in patients with a higher risk of distant metastases. On the other hand, other, better tolerated, options such as SCRT should be used in elderly or frail patients.

Antecedents: Radioteràpia i cisplatí concomitants poden obtenir un alt control loco-regional i supervivència al càncer de cap i coll (CCC) localment avançat, particularment a la orofaringe, en casos VPH positius i en no fumadors. Diverses revisions recents qüestionen el paper de cetuximab i radioteràpia en aquesta població, suggerint resultats inferiors, cosa que requereix confirmació addicional. El CCC VPH negatiu sembla obtenir encara pitjors resultats amb les estratègies vigents. Aquest treball investiga les associacions existents entre la informació clínica de llarg seguiment d'una cohort de CCC localment avançat i la relacionada amb la senyalització de HER3 i PI3K/mTOR en aquesta mostra. Material i mètodes: S'han avaluat 106 casos tractats amb radioteràpia i cisplatí (n=70) o anti-EGFR (n=36). En 84 d'aquests casos s'ha pogut avaluar l'estat VPH, i 46 tenien material suficient per l'estudi de marcadors. Els resultats s'han analitzat amb el mètode de Kaplan-Meier, el model de Cox i metodologia de riscos competitius. Resultats: El factor més influent en els resultats clínics ha estat el fàrmac administrat, amb diferències clares en tots els paràmetres avaluats (FLR, SLP, SG i SE). Mentre els resultats obtinguts amb cisplatí són similars als d'altres sèries les dades amb anti-EGFR són bastant inferiors. Confirma l'aspecte rellevant de l'efecte dels anti-EGFR en la FLR, essent aquesta la causa més rellevant de fallida a distància. Val a dir que una majoria àmplia d'aquesta mostra era VPHneg , que la presència de tumors d'orofaringe no era massa alta, i que la presència de tumors T4 i fumadors era bastant superior a la d'altres sèries. Pel que fa als marcadors avaluats, indiquen que la ruta PI3K/mTOR és biològicament activa i que s'associa a pitjor pronòstic; que pS6, un element distal d'aquesta ruta, podria ser un indicador d'activitat; la baixa presència de mutacions de PIK3CA (molts casos són VPH negatius); la potencial implicació de HER3 com a mecanisme compensatori; i la disfunció de p53. Conclusions: Els resultats han estat clarament millors, tot i que subòptims, amb radioteràpia i cisplatí en una mostra predominantment VPH negativa. És necessari seguir investigant la millor manera d'integrar els agents anti-EGFR en aquests tumors. Seria d'interès poder avaluar l'efecte clínic del bloqueig de mTOR i de HER3, i la utilitat de pS6 com a marcador d'activitat al CCC VPH negatiu., Background: Concomitant radiation and cisplatin can achieve high loco-regional control and survival in locally advanced head and neck cancer (HNC), particularly in the oropharynx, in HPV-positive tumors and non-smokers. Recent publications challenge the role of cetuximab plus radiation in this population suggesting inferior outcomes, which needs to be further confirmed. HPV-negative HNC seems to do far worse with current strategies. This study evaluates potential associations between long-term clinical data of a locally advanced HNC cohort and HER3-PI3K/mTOR signaling in that cohort. Material and Methods: 106 HNC patients received definitive treatment with radiation and cisplatin (n=70) or anti-EGFR monoclonal antibody (n=36). 84 patients had tissue available for HPV analysis, and 46 for the biomarker study. Outcomes were analyzed by the Kaplan-Meier method, Cox model and competing risks analysis tools. Results: The strongest factor influencing clinical outcome was the concomitant systemic treatment administered, with significant differences in all the endpoints evaluated (loco-regional failure, progression-free survival, overall survival, specific survival). While cisplatin obtained similar outcomes to those in other series, results with anti-EGFR were clearly inferior. This adds to evidence that anti-EGFR contribute to loco-regional failure (LRF), being LRF the main cause of distant failure. Key characteristics in this sample were: mostly HPV-negative tumors, moderate number of oropharynx cancers, and major presence of T4 tumors and smokers. With regard to biomarkers, PI3K/mTOR signaling is active and confers worse prognosis; pS6 (downstream of this pathway) may indicate an active signaling state; low presence of PIK3CA mutations (being most HPV-negative); potential role of HER3 as a compensatory mechanism; and p53 dysfunction. Conclusions: Radiation and cisplatin achieved better outcomes in this study, being suboptimal and in a predominantly HPV-negative sample. Aditional efforts are needed to best integrate anti-EGFR agents in HNC. Exploratory analyses suggest that mTOR and HER3 blockade may positively affect clinical outcome in HPV-negative HNC.

El carcinoma de cabeza y cuello (CCC) es una patología frecuente y de difícil manejo terapéutico que ocupa la sexta posición de incidencia nacional (4,3%), con una mortalidad del 37%. El tratamiento de los casos localmente avanzados está basado en la combinación de radioterapia (RT) y quimioterapia (QT) con anticuerpos monoclonales anti-EGFR como el cetuximab. Las alteraciones en los factores que participan en las vías de carcinogénesis dependientes de EGFR como PI3K/AKT/mTOR y RAS/RAF/MAPK pueden conllevar a sensibilidad o resistencia al tratamiento, afectando el pronóstico de la enfermedad. En este estudio se evaluó la relación existente entre la expresión de las proteínas de las vías de señalización de EGFR y sus mutaciones, y la respuesta al tratamiento con quimioterapia o radioterapia en combinación con cetuximab en los tumores de cabeza y cuello. Se estudiaron las proteínas mTOR, 4EBP1 y eIF4E y sus formas fosforiladas, PTEN, pS6, pMAPK y HER3 por inmunohistoquímica, así como los factores supresores p53, p16 y el índice de proliferación celular Ki67. De la misma manera, se detectaron mutaciones de proteínas implicadas en la tumorigénesis (PI3K, B-RAF, KRAS y H-RAS) y la presencia de VPH, especificando los serotipos observados. El análisis estadístico incluyó la realización de curvas de Roc para determinar el punto de mayor sensibilidad y especificidad para peor pronóstico sobre cada una de las proteínas estudiadas. Adicionalmente se realizaron análisis de supervivencia, mediante curvas de Kaplan-Meier, y modelos de regresión logística de Cox para determinar las variables asociadas a peor pronóstico. Se incluyeron 90 pacientes diagnosticados de CCC con una edad media de 59,7 ± 10,9 años, de los cuales el 86,67% era del sexo masculino. Se crearon tres grupos de pacientes según el tratamiento recibido: con RT asociado a cetuximab (23,33%), QT asociado a cetuximab (27,78%) y QT/RT (48,89%). La mediana de supervivencia libre de enfermedad fue de 48,5 (30-95,75) semanas y la supervivencia global fue de 88 (51-135,75) semanas. Se observó una menor supervivencia libre de enfermedad en aquellos tumores que expresaban mTOR >125 (HR 2,05; p=115 (HR 1,67; p=0,04), siendo factores independientes de peor pronóstico la expresión de mTOR, pmTOR y las metástasis ganglionares. En cuanto a la supervivencia global se observó un peor pronóstico en aquellos tumores que expresaron mTOR>125 (HR: 1,88; p=0,01), pMAPK (HR 1,50; p=0,008) y que presentaban metástasis ganglionares (92 vs 215 sem, p=0,004), siendo factores independientes de peor pronóstico la expresión de mTOR y las metástasis ganglionares. Se observó una peor supervivencia global y menor tiempo libre de enfermedad en aquellos pacientes cuyos tumores expresaban pMAPK, con HR 7,15 (2,20-23,18) y HR 3,42 (1,15-10,15), respectivamente, en el grupo que recibió QT combinado con cetuximab. Se observó una mayor supervivencia libre de enfermedad en los casos p16 positivos (HR 0,53; 0,23-1,24) y mejor supervivencia global (HR 0,37; 0,13-1,04), siendo un factor independiente asociado a mejor pronóstico. En conclusión, la combinación de inhibidores de mTOR puede tener un efecto sinérgico con el cetuximab en el tratamiento de CCC. Los mecanismos de resistencia a cetuximab se encuentran en relación con la persistencia de la activación de mTOR y MAPK como proteínas dependientes de EGFR., Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is a frequent disease of difficult therapeutic management. It occupies the sixth position in national cancer incidence (4,3%) with 37% of mortality. The treatment of the locally advanced cases is based in the combination of radiotherapy (RT) and chemotherapy (CT) with anti-EGFR monoclonal antibodies like Cetuximab. The alterations in the factors that participate in the EGFR dependent cancer pathways like PI3K/AKT/mTOR and RAS/RAF/MAPK can lead to increased sensibility or resistance to the treatment, affecting the prognosis of the disease. In our study, we determined the relationship between the expression of the proteins of the EGFR signalling pathways and its mutations, and the response to the treatment with chemotherapy or radiotherapy in combination with cetuximab in HNSCC. We studied the proteins mTOR, 4EBP1 y eIF4E and its phosphorylated counterparts, PTEN, pS6, pMAPK and HER3 by immunohistochemistry, the suppresor factors p53, p16 and the Ki67 cellular proliferation index. Likewise, the mutations of the proteins involved in carcinogenesis (PI3K, B-RAF , KRAS y H-RAS) were detected as well as the presence of HPV. In the statistical analysis Roc curves were done to determine the point with more sensitivity and specificity to a worse prognosis in all the proteins studied. Global and disease-free survivals were analyzed through Kaplan-Meier curves. Multivariate logistic regression analysis was done to determine the variables associated, independently, with a worse prognosis. We included 90 patients diagnosed with HNSCC with a median age of 59,7 ± 10,9 years and more frequency of males (86,67%). Three branches were stablished according to the treatment received either RT associated with Cetuximab (23,33%), CT associated with Cetuximab (27,78%) and CT/RT (48,89%). The disease-free survival median was of 48,5 weeks (30-95,75) and global survival was 88 (51-135,75) weeks. We observed a lower disease-free survival in those tumors expressing mTOR >125 (HR 2,05;p=115 (HR 1,67;p=0,04), being independent factors of worse prognosis the expression of mTOR, pmTOR and the presence of lymph nodes metastases. On the other hand, there was a lower global survival in those tumors expressing mTOR>125 (HR: 1,88,p=0,01), pMAPK (HR 1,50;p=0,008) and patients with lymph node metastases 92 vs 215w, p=0.004, being independent factors of worse prognosis the expression of mTOR and the presence of lymph node metastases. We observed a lower global and disease-free survival time in those patients with tumors expressing pMAPK with HR 7,15 (2,20-23,18) and HR 3,42 (1,15-10,15), respectively, in the branch who received CT plus cetuximab. There was a better disease-free survival in the cases p16 positives (HR 0,53; 0,23-1,24) and a better global survival (HR 0,37; 0,13-1,04), being an independent factor of better prognosis. In conclusion, the combination of inhibitors of mTOR may have a sinergistic effect with the anti-EGFR treatment in HNSCC. The resistance mechanisms towards cetuximab are in relation with the persistance in the activation of the different proteins constitutives of the carcinogenesis pathways like mTOR and pMAPK, both EGFR dependents.

Nuevos avances en la investigación del cáncer de mama han permitido definir la biología molecular de los subtipos más relevantes de cáncer de mama. Esto ha llevado a un incremento de las opciones terapéuticas, permitiendo por un lado un tratamiento más personalizado, y por otro lado, una mejoría en el pronóstico de estas pacientes. Aunque en la actualidad siguen habiendo pocas terapias dirigidas aprobadas para pacientes con cáncer de mama metastásico, un importante número de nuevos tratamientos que actúan sobre diferentes receptores con actividad tirosina quinasa están evaluándose, entre ellos los factores de crecimiento fibroblástico (FGF) y sus receptores (FGFR). Los FGFR están involucrados en diferentes procesos fisiológicos, y también juegan un papel crítico en la proliferación y la supervivencia de las células neoplásicas. El objetivo de este trabajo es investigar las implicaciones pronósticas y terapéuticas de los FGFR en pacientes con cáncer de mama metastásico. Recent advances in breast cancer research have allowed the deconstruction of the molecular profile of the most relevant breast cancer subtypes. This has led to an increase in treatment options, including more personalized therapy and considerable improvements in patient outcomes. Although there are only a few targeted therapies approved for advanced breast cancer, a number of novel strategies targeting different tyrosine kinase receptors are currently under evaluation. Fibroblast growth factors (FGFs) and their receptors (FGFRs) are involved in different physiological processes, and also play a critical role in cancer cell proliferation and survival. The objective of this work is to investigate the prognostic and therapeutic implications of FGFRs in patients with advanced breast cancer.