Search

Chagas disease caused by Trypanosoma cruzi is a neglected disease that affects about 7 million people in Latin America, recently emerging on other continents due to migration. As infection in mice is characterized by depletion of plasma L-arginine, the effect on infection outcome was tested in mice with or without L-arginine supplementation and treatment with 1400W, a specific inhibitor of inducible nitric oxide synthase (iNOS). We found that levels of L-arginine and citrulline were reduced in the heart and plasma of infected mice, whereas levels of asymmetric dimethylarginine, an endogenous iNOS inhibitor, were higher. Moreover, L-arginine supplementation decreased parasitemia and heart parasite burden, improving clinical score and survival. Nitric oxide production in heart tissue and plasma was increased by L-arginine supplementation, while pharmacological inhibition of iNOS yielded an increase in parasitemia and worse clinical score. Interestingly, electrocardiograms improved in mice supplemented with L-arginine, suggesting that it modulates infection and heart function and is thus a potential biomarker of pathology. More importantly, L-arginine may be useful for treating T. cruzi infection, either alone or in combination with other antiparasitic drugs.

Thymic atrophy occurs during infection being associated with apoptosis of double positive (DP) and premature exit of DP and double negative (DN) thymocytes. We observed for the first time that a significant bone marrow aplasia and a decrease in common lymphoid progenitors (CLPs) preceded thymic alterations in mice infected with Trypanosoma cruzi. In addition, depletion of the DN2 stage was previous to the DN1, indicating an alteration in the differentiation from DN1 to DN2 thymocytes. Interestingly, infected mice deficient in IL-6 expression showed higher numbers of DP and CD4 thymocytes than wild type infected mice, while presenting similar percentages of DN1 thymocytes. Moreover, the drop in late differentiation stages of DN thymocytes was partially abrogated in comparison with wild type littermates. Thus, our results suggest that thymic atrophy involves a drop in CLPs production in bone marrow and IL-6-dependent and independent mechanisms that inhibits the differentiation of DN thymocytes.

La obesidad es una epidemia en curso a nivel mundial, reconocida como una enfermedad inflamatoria de grado bajo, caracterizada por concentraciones incrementadas de un amplio panel de citocinas, quimiocinas y proteínas de fase aguda en circulación. Esta inflamación favorece el desarrollo de complicaciones metabólicas y cardiovasculares e involucra la activación de células inmunes, principalmente macrófagos (MФ) y una acumulación excesiva de estas células en el tejido adiposo (TA). Diversos estudios demostrando el impacto negativo del exceso de adiposidad en la función inmune han sido realizados usando modelos artificiales de obesidad, basados en la administración de dietas con alto contenido lipídico o en modelos genéticamente modificados, dificultando la extrapolación a lo observado en el campo clínico. El TA constituye un reservorio del protozoo Trypanosoma cruzi, agente etiológico de la enfermedad de Chagas, endémica en Latinoamérica y emergente a nivel mundial. Es conocida la desregulación metabólica de glúcidos y lípidos que el parásito genera en el huésped; sin embargo, su influencia en un contexto nutricional excesivo, ha sido aún poco abordada. En nuestro trabajo, desarrollamos un modelo de obesidad inducido por dieta moderada en grasas (14%), fructosa (5%) y estreptozotocina (8mg/Kg) en ratones machos C57BL/6 y analizamos el impacto de la infección con T. cruzi (500 tripomastigotes, cepa Tulahuen) y la nutrición sobre la respuesta metabólica e inflamatoria, las alteraciones cardiovasculares y hepáticas y el compromiso inmune del TA visceral, hasta las 24 semanas. Observamos incrementos en los parámetros morfométricos y metabólicos: hiperglucemia, insulino resistencia, dislipemia, perfil lipoproteico pro-aterogénico, esteatosis hepática y aumento de lípidos en corazón y aorta, así como, MФ infiltrantes en TA y aumento sistémico de IL-6 y leptina. El parásito disminuyó el contenido lipídico total, a expensas de un aumento del daño funcional (esteatohepatitis, Fil: Cabalén, María Eugenia. Universidad Católica de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina

Chagas myocarditis, which is caused by infection with the intracellular parasite Trypanosoma cruzi, remains the major infectious heart disease worldwide. Innate recognition through toll-like receptors (TLRs) on immune cells has not only been revealed to be critical for defense against T. cruzi but has also been involved in triggering the pathology. Subsequent studies revealed that this parasite activates nucleotide-binding oligomerization domain- (NOD-)like receptors and several particular transcription factors in TLR-independent manner. In addition to professional immune cells, T. cruzi infects and resides in different parenchyma cells. The innate receptors in nonimmune target tissues could also have an impact on host response. Thus, the outcome of the myocarditis or the inflamed liver relies on an intricate network of inflammatory mediators and signals given by immune and nonimmune cells. In this paper, we discuss the evidence of innate immunity to the parasite developed by the host, with emphasis on the crosstalk between immune and nonimmune cell responses

Los receptores Toll-like (TLRs) son receptores ancestrales que reconocen modelos moleculares asociados a patógenos y nos defienden de los microorganismos. Su activación por vías de señalización que involucran al factor de transcripción NF-kB, estimula la producción de citoquinas inflamatorias, quimioquinas, moléculas de adhesión y procoagulantes. Recientemente se ha documentado la participación de TLR 2 y 4 en el desarrollo /progresión del ateroma en modelos experimentales in vivo, siendo postulados como nexo entre inflamación, infecciones y ateroesclerosis. Infecciones bacterianas y virales han demostrado jugar un papel en su desarrollo. Sin embargo, el rol de parásitos intracelulares obligados -Trypanosoma cruzi- ha sido escasamente explorado. Los macrófagos, células claves del sistema inmune innato, que pueden ser infectadas in vivo e in vitro por este parásito, expresan en su superficie receptores multiligando scavenger (SR) clase B. Entre ellos, CD 36, capta lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas y este mecanismo endocítico no controlado por feedback favorecería la formación de células espumosas, la lesión más temprana de ateroesclerosis. El objetivo general de este proyecto es contribuir a esclarecer el conocimiento de los mecanismos bioquímicos, celulares y moleculares que participan en la formación de células espumosas derivadas de macrófagos. Determinar el efecto de potenciales factores aterogénicos sobre receptores Toll-like and SR-CD 36, permitiría diseñar terapias alternativas tendientes a modular su actividad con la finalidad de disminuir la elevada morbilidad/mortalidad que ocasiona la ateroesclerosis en la sociedad occidental. En nuestro modelo proponemos los siguientes objetivos específicos: -Dilucidar el compromiso de TLRs y SR-clase B en el proceso de aterogenésis, específicamente en la formación de células espumosas.-Investigar la influencia de la infección por T. cruzi, ácidos grasos y LDL modificadas como factores aditivos en la formación