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Expression of the immediate-early response gene IER2 has been associated with the progression of several types of cancer, but its functional role is poorly understood. We found that increased IER2 expression in human melanoma is associated with shorter overall survival, and subsequently investigated the mechanisms through which IER2 exerts this effect. In experimental melanoma models, sustained expression of IER2 induced senescence in a subset of melanoma cells in a p53/MAPK/AKT-dependent manner. The senescent cells produced a characteristic secretome that included high levels of the extracellular phosphoglycoprotein osteopontin. Nuclear localization of the IER2 protein was critical for both the induction of senescence and osteopontin secretion. Osteopontin secreted by IER2-expressing senescent cells strongly stimulated the migration and invasion of non-senescent melanoma cells. Consistently, we observed coordinate expression of IER2, p53/p21, and osteopontin in primary human melanomas and metastases, highlighting the pathophysiological relevance of IER2-mediated senescence in melanoma progression. Together, our study reveals that sustained IER2 expression drives melanoma invasion and progression through stimulating osteopontin secretion via the stochastic induction of senescence.

Einleitung: Die Aktivierung des Hypoxie-induzierten Faktors 1α (HIF1α) induziert die Transkription einer Reihe von Genen, die unter hypoxischen Bedingungen beispielsweise Glykolyse und Angiogenese regulieren. Unter normoxischen Bedingungen wird in vielen soliden Tumoren eine erhöhte Glykolyserate beobachtet, was als Warburg Effekt bekannt ist. HPV-Onkoproteine können zur Stabilisierung von HIF1α beitragen, wodurch ein „Warburg-ähnlicher“ Effekt ausgelöst und HPV-spezifische Eigenschaften von HNSCC wie z.B. das Metastasierungsverhalten begründet sein könnte. Methode: HPV-positive und –negative Zelllinien wurden unter normoxischen und hypoxischen Bedingungen kultiviert. Komponenten des Hypoxie Signalwegs wurden molekular- und zellbiologisch analysiert. Ergebnisse: HPV-positive Zelllinien zeigen ein erhöhtes HIF1α Proteinlevel unter Normoxie und eine stärkere Akkumulation unter Hypoxie. Die basale Expression der Prolylhydroxylase 2 (PHD2) ist bei HPV-positiven Zelllinien unter Normoxie vermindert, jedoch übersteigt ihre Expression unter Hypoxie deutlich die in den HPV-negativen Zelllinien. Funktionelle Assays zeigen ein erhöhtes Migrationspotential von HPV-positiven HNSCC unter HIF1α-Induktion im Vergleich zu den HPV-negativen HNSCC. Es zeigte sich ein merklicher Verlust der Membranständigkeit von E-Cadherin nach Aktivierung des Hypoxie-Signalwegs bei HPV-positiven HNSCC-Zelllinien. Schlussfolgerung: Die Regulation des Hypoxie-Signalwegs unterscheidet sich bei HPV-positiven und- negativen HNSCC Zelllinien. Die Stabilisierung von HIF1α könnte HPV-spezifische Eigenschaften von HNSCC bedingen und möglicherweise zur Verminderung der Metastasierungsrate als Therapieziel eingesetzt werden. Der Erstautor gibt keinen Interessenkonflikt an., GMS Current Posters in Otorhinolaryngology - Head and Neck Surgery; 13:Doc203

Einleitung: Hypoxie bedingte HIF1A (Hypoxie-induzierender Faktor 1A) Induktion führt u.a. zu einer gesteigerten Glykolyse. Unter Normoxie erfolgt eine Hydroxylierung von HIF1A durch Prolylhydroxylasen (PHDs), wodurch dessen proteasomaler Abbau initiiert wird. HPV-Onkoproteine können die Stabilisierung[for full text, please go to the a.m. URL], 86. Jahresversammlung der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie