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Contains fulltext : 287484.pdf (Publisher’s version ) (Open Access) BACKGROUND: Iron content is increased in the substantia nigra of persons with Parkinson's disease and may contribute to the pathophysiology of the disorder. Early research suggests that the iron chelator deferiprone can reduce nigrostriatal iron content in persons with Parkinson's disease, but its effects on disease progression are unclear. METHODS: We conducted a multicenter, phase 2, randomized, double-blind trial involving participants with newly diagnosed Parkinson's disease who had never received levodopa. Participants were assigned (in a 1:1 ratio) to receive oral deferiprone at a dose of 15 mg per kilogram of body weight twice daily or matched placebo for 36 weeks. Dopaminergic therapy was withheld unless deemed necessary for symptom control. The primary outcome was the change in the total score on the Movement Disorder Society-sponsored revision of the Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS; range, 0 to 260, with higher scores indicating more severe impairment) at 36 weeks. Secondary and exploratory clinical outcomes at up to 40 weeks included measures of motor and nonmotor disability. Brain iron content measured with the use of magnetic resonance imaging was also an exploratory outcome. RESULTS: A total of 372 participants were enrolled; 186 were assigned to receive deferiprone and 186 to receive placebo. Progression of symptoms led to the initiation of dopaminergic therapy in 22.0% of the participants in the deferiprone group and 2.7% of those in the placebo group. The mean MDS-UPDRS total score at baseline was 34.3 in the deferiprone group and 33.2 in the placebo group and increased (worsened) by 15.6 points and 6.3 points, respectively (difference, 9.3 points; 95% confidence interval, 6.3 to 12.2; P

Citation suggérée : Anses. (2022). Qualité de l’air ambiant des enceintes ferroviaires souterraines (EFS). État des connaissances sur la toxicité des particules et sur les effets sanitaires associés à la pollution de l’air des EFS. Recommandation de concentrations en particules dans l’air des EFS à ne pas dépasser. (saisine 2019-SA-0148). Maisons-Alfort : Anses, 181 p.; La qualité de l’air intérieur des enceintes ferroviaires souterraines (EFS) où circulent les trains de voyageurs (« métros ») n’est pas réglementée contrairement à d’autres établissements recevant du public (ERP). Depuis 2000, plusieurs avis visant à améliorer la qualité de l’air pour les usagers des transports dans les EFS ont été rendus par le Conseil Supérieur d’Hygiène Publique de France (CSHPF). Le CSHPF recommandait entre autres des valeurs guides de qualité de l’air dans les EFS pour les PM10 dans son avis du 3 mai 2001.Depuis le début des années 2000, les mesures de la qualité de l’air dans des EFS en France ont mis en évidence des concentrations massiques en particules (PM10, PM2,5) très supérieures à celles mesurées à l’extérieur en fond urbain. Les principales sources de ces concentrations élevées sont l’usure des matériaux due au freinage des rames et aux contacts entre le matériel roulant et la voie ferrée, et la remise en suspension du fait de la circulation des rames. La composition de ces particules en suspension diffère cependant des particules de l’air urbain extérieur, avec une teneur élevée en éléments métalliques dont le fer qui est un constituant majeur, et la présence importante également de carbone élémentaire et de carbone organique. Ces particules sont plus grosses, plus denses et de forme plus variable (en écaille, ellipsoïdales, semi-sphériques ou sphériques). A l’échelle mondiale, le niveau moyen de pollution aux particules des métros semble être plus élevé en Europe (W. Zhang et al. 2019). D’autres polluants chimiques, présents à des concentrations parfois supérieures à celles mesurées en fond urbain, ont été identifiés tels que des hydrocarbures aromatiques (toluène, phénanthrène, fluoranthène, anthracène et pyrène), et plus rarement le benzène, le dioxyde d’azote et le benzo(a)pyrène. En comparaison avec l’air au sein du trafic routier, l’air des EFS (hors périodes de travaux de maintenance) est moins chargé en nombre de particules, en carbone suie et en gaz comme le monoxyde de carbone, le dioxyde d’azote, le benzène, le toluène et le formaldéhyde (ANSES 2015). L’exposition aux fibres amiante, aux fibres minérales artificielles, à la silice cristalline ainsi qu’aux bioaérosols (champignons, virus, bactéries) est moins documentée et n’a donc pas pu être évaluée par l’agence aussi précisément que pour les polluants précités (Anses, 2015).La connaissance de la toxicité des particules en suspension dans les EFS apparaît bien plus limitée que pour les particules de la pollution atmosphérique urbaine. Ces dernières ont en effet fait l’objet de nombreuses études épidémiologiques et expérimentales qui font état d’effets délétères sur la santé notamment au niveau respiratoire et cardiovasculaire. Bien qu’ils soient peu documentés, leseffets potentiels des particules en suspension dans les EFS ont été investigués dans quelques études épidémiologiques et expérimentales, et au travers de revues de la littérature comme celle réalisée précédemment par l’Anses (ANSES 2015). Sur le plan épidémiologique, le peu de données disponibles relatives à l’exposition des travailleurs en EFS ne permettait pas de statuer sur lesrisques à long terme ni sur les risques cumulés avec d’autres expositions professionnelles. Les quelques études transversales et cas-croisés ne mettaient pas en évidence d’effets importants à très court terme sur la fonction ventilatoire, la santé respiratoire et cardiovasculaire. Aucun excès de risque de cancer broncho-pulmonaire ni d’infarctus du myocarde n’avait été mis en évidence pourchacun de ces deux effets sur la base d’une seule étude, présentant des risques importants de biais de confusion et de classement de l’exposition. Les données disponibles sur la toxicité des particules de l’air des EFS étaient très limitées et portaient uniquement sur des effets à court terme. Les données expérimentales in vitro montraient un stress oxydant, une cytotoxicité et une génotoxicité élevés des particules des EFS par rapport à la toxicité des particules de l’air extérieur ou des particules Diesel. Les données disponibles chez l’Homme et chez l’animal in vivo suggéraient une toxicité accrue des particules des EFS en termes d’inflammation systémique et respiratoire. Une seule étude à très forte dose chez le rat a recherché et a montré une persistance de l’inflammation respiratoire 60 jours après instillation. A l’inverse, les données disponibles suggéraient des effets moindres sur la fonction ventilatoire par rapport à des indicateurs de pollution urbaine extérieure (PNC, NOx et NO2). Communément, les effets observés étaient interprétés par la forte teneur en métaux des particules soulignant une contribution plus ou moins partielle du fer. Les contributions respectives de la fraction soluble et non soluble restaient à préciser. De plus quelques études suggèraient un rôle de la fraction carbonée, élémentaire et organique.Ces dernières années, la connaissance des caractéristiques physiques et chimiques des polluants de l’air dans les EFS a progressé. Dans le même temps, la fréquentation des EFS, qui représente environ 5 millions de voyageurs par jour pour le réseau francilien (un des réseaux les plus fréquentés au monde), est en constante et sensible augmentation (+ 4,5 % de 2013 à 2018 pour l’Ile-de-France). Cependant, face à la situation de pollution dans les EFS et à l’augmentation de la fréquentation des EFS, presqu’ aucune ville à travers le monde ne met en œuvre de mesures concrètes de gouvernance pour lutter contre cette pollution (W. Zhang et al. 2019). Par ailleurs, pour les régies de transport ferroviaire comme pour les autorités publiques, la sécurité et l’opérationnalité économique du bien-être public (réduction de la pollution dans les EFS mais aussi report des modes de transport individuels à combustion interne et plus polluants vers le transport collectif et ferroviaire moins polluant, facilitation des déplacements, etc.) restent le premier objectif. Enfin, étant donné que la gouvernance de la lutte de la pollution de l'air dans les EFS implique entre autres les autorités publiques, les régies de transport ferroviaire (et autres entreprises exploitant les EFS), les usagers du transport3 et les employeurs , la différence de perception des coûts et de la pollution environnementale entre les parties prenantes peut conduire à une dynamique d’intérêts multiples. Afin de contribuer à une gouvernance efficace de lutte contre la pollution de l’air des EFS, des standards de la qualité de l’air pour les EFS pourraient être progressivement promulgués. Une feuille de route et des cibles pour la conformité de la qualité de l’air dans les EFS pourraient être établies afin de guider les opérateurs des EFS et autres parties prenantes pour trouver des solutions dont le rapport coût-efficacité satisfasse à des objectifs réglementaires qui seraient fixés par les autorités.Depuis 2013, un plan d’actions a été mis en œuvre par le gouvernement français pour l’amélioration de la qualité de l’air intérieur, intégré au 3ème plan national santé-environnement, qui prévoit notamment l’amélioration de la surveillance de la pollution de l’air dans les enceintes ferroviaires souterraines.Dans ce cadre, l’INERIS a produit un guide fournissant des recommandations pour la réalisation de mesures harmonisées de la qualité de l’air dans les enceintes ferroviaires souterraines (INERIS 2020). L’expérimentation du protocole dans différentes stations du territoire national s’est tenue courant 2019.En complément de cette action, la DGS, la DGTIM et la DGPR ont saisi l’Anses le 30 août 2019 afin d’évaluer la pertinence et la faisabilité d’établir une ou des valeurs guides de qualité de l’air intérieur (VGAI) spécifique(s) à l’exposition des usagers dans le EFS, et d’élaborer de telles valeurs le cas échéant.

Exposure to particulate matter (PM) is leading to various respiratory health outcomes. Compared to coarse and fine particles, less is known about the effects of chronic exposure to ultrafine particles, despite their higher number and reactivity. In the present study, we performed a time-course experiment in mice to better analyze the lung impact of atmospheric ultrafine particles, with regard to the effects induced by fine particles collected on the same site. Trace element and PAH analysis demonstrated the almost similar chemical composition of both particle fractions. Mice were exposed intranasally to FF or UFP according to acute (10, 50 or 100 &micro, g of PM) and repeated (10 &micro, g of PM 3 times a week during 1 or 3 months) exposure protocols. More particle-laden macrophages and even greater chronic inflammation were observed in the UFP-exposed mice lungs. Histological analyses revealed that about 50% of lung tissues were damaged in mice exposed to UFP for three months versus only 35% in FF-exposed mice. These injuries were characterized by alveolar wall thickening, macrophage infiltrations, and cystic lesions. Taken together, these results strongly motivate the update of current regulations regarding ambient PM concentrations to include UFP and limit their emission.

La distribution des particules ultrafines dans l’organisme reste peu décrite et l’évaluation de leur exposition déplore un manque d’outils adaptés. L’originalité du projet PUF-EXPOmiR réside dans le fait qu’il utilisera des particules ultrafines prélevées en milieu urbain, représentatives de celles auxquelles nous sommes exposés. Son caractère novateur consiste à associer une caractérisation physicochimique approfondie de ces particules à une exposition chronique pulmonaire (90 jours) d’un modèle murin.

National audience

Targeted therapies as BRAF and MEK inhibitor combination have been approved as first-line treatment for BRAF-mutant melanoma. However, disease progression occurs in most of the patients within few months of therapy. Metabolic adaptations have been described in the context of acquired resistance to BRAF inhibitors (BRAFi). BRAFi-resistant melanomas are characterized by an increase of mitochondrial oxidative phosphorylation and are more prone to cell death induced by mitochondrial-targeting drugs. BRAFi-resistant melanomas also exhibit an enhancement of oxidative stress due to mitochondrial oxygen consumption increase. To understand the mechanisms responsible for survival of BRAFi-resistant melanoma cells in the context of oxidative stress, we have established a preclinical murine model that accurately recapitulates in vivo the acquisition of resistance to MAPK inhibitors including several BRAF or MEK inhibitors alone and in combination. Using mice model and melanoma cell lines generated from mice tumors, we have confirmed that the acquisition of resistance is associated with an increase in mitochondrial oxidative phosphorylation as well as the importance of glutamine metabolism. Moreover, we have demonstrated that BRAFi-resistant melanoma can adapt mitochondrial metabolism to support glucose-derived glutamate synthesis leading to increase in glutathione content. Besides, BRAFi-resistant melanoma exhibits a strong activation of NRF-2 pathway leading to increase in the pentose phosphate pathway, which is involved in the regeneration of reduced glutathione, and to increase in xCT expression, a component of the xc—amino acid transporter essential for the uptake of cystine required for intracellular glutathione synthesis. All these metabolic modifications sustain glutathione level and contribute to the intracellular redox balance to allow survival of BRAFi-resistant melanoma cells.

International audience; Climate change (CC) has important social, economical and health implications, notably in accordance with variation in air pollution or microbiome modification and its related toxicity mechanisms. CC will have a strong influence on meteorology, inducing dryer and warmer conditions in some regions. The Mediterranean basin is foreseen as a hotspot for regional climate warming, favoring larger dust episodes, wild fire events, vegetation emissions and changes in air pollution physic-chemical characteristics due to enhanced photochemical reactivity. Increasing concentrations of biogenic volatile organic compounds (VOCs), ozone, and radicals will be associated with rising concentrations of secondary organic aerosols (SOA) and other oxidized aerosols. These expected changes in aerosol composition are currently studied within the international ChArMEx (Chemistry-aerosol Mediterranean Experiment) program, part of the interdisciplinary MISTRALS metaprogramme (Mediterranean Integrated STudies at Regional And Local Scales). According to the LIFE/MED-PARTICLES (LIFE) project, this might result in more adverse effects on health. However, toxicologists are far from having a detailed mechanistic knowledge of the quantitative causal relations between particles (PM) and health effects suggested by epidemiological evidences. Detailed toxicological studies looking at contrasted PM origins and chemical compositions are highly needed, particularly on strongly aged SOA suspected to increase the oxidative potential (OP) and to enhance the toxicity of airborne particles. Intensive researches onto the underlying mechanisms of inflammation started to describe the outlines of the intricate relationship between oxidative stress and inflammation. It is therefore, of great importance to better determine the OP of PM from contrasted surroundings, its relationship with CC through PM's physical, chemical and microbial characteristics, and its toxicological consequences within the lungs. Recently, several projects under the ARCHIMEDES (Envi-MED funded) initiative including various research groups from Eastern Mediterranean countries have been submitted to French research calls. Their objectives are to develop an integrated testing strategy (ITS) through a combination of high throughput screening (HTS) methods based on acellular and lung cellular systems evaluating the respective OP (DTT, ascorbic acid and GSH depletion, DCFH oxidation) of various PM samples according to their origins in terms of sources and CC forecast. In order to ensure significant variability in ageing of the size segregated PM (fine, coarse) tested, samples from both northern (France) and southern countries (Cyprus, Israel, Turkey) should be collected at different seasons and site typologies, searching for various compositions and mixing states in SOA (biogenic, anthropogenic), metals and PAHs. These projects will combine relevant chemical, microbiological (DNA extract) and toxicological experiments (transcriptome, epigenome and secretome). A joint toxicological analysis related to their harmful effects on relevant oxidative (ATP, TAS, GSH/GSSG, gammaH2AX), inflammatory, genetic, and epigenetic endpoints within novel tissue-engineering tools will help in recapturing the native lung environment ex vivo. In the CC context, such projects will help to (1) better understand the cellular and molecular mechanisms of PM toxicity, (2) detect and predict their respiratory effects, (3) better comprehend the relationship between the physicochemical characteristics and the toxicological effects of PM, (4) provide innovative biomarkers that could be subsequently validated in humans and thereby contribute to the predictive toxicology.