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Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico Selenophenes are a promising class of heterocyclic selenium-containing compounds presenting important pharmacological properties. Based on selenium well-described role on mood regulation and since depression is a serious and prevalent disease affecting a wide part of the world s population, the main aim of this work was to investigate de antidepressant-like action of 3-(organosseleno)-2,5-diphenyl-selenophenes in mice. The pharmacological effect of these compounds was analyzed by using different experimental models of depression and results were shown by three scientific articles. Firstly, results of Article 1 demonstrated the antidepressant-like action of five selenophene compounds. H-DPS, CH3-DPS, Cl-DPS, FDPS and CF3-DPS reduced the total immobility time of mice evaluated in the forced swimming test (FST), which seems to be related to their chemical structure. The antidepressant-like action of F-DPS was observed at lower doses than other selenophenes e involves the phosphorylation of extracellular-signal-regulated kinases (ERK), whose signaling pathway is commonly modulated by antidepressant drugs. Articles 2 and 3 investigated the pharmacological effect of F-DPS in mouse models of depression induced by both neuropathic pain and chronic corticosterone administration, respectively. Both the acute and subchronic treatments with F-DPS significantly reversed the depression-related behavior produced by partial sciatic nerve ligation (PSNL), whereas pain sensibility was only reduced after repeated treatment with this selenophene. Besides, repeated administration of the glucocorticoid hormone corticosterone induced behavior, endocrinal and neurochemical changes similar to those clinically observed in depression, which were also reversed by treatment of animals with F-DPS. Based on these data, the mechanisms of pharmacological action of this organoselenium compound seem to involve, at least in part, a modulation of glutamatergic and serotonergic systems, the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis regulation and changes on neuronal pathways related to the synaptic plasticity. Together, the results shown in this thesis suggest the pharmacological properties of selenophene compounds, particularly F-DPS, as an interesting tool in the study and development of future therapies for depressive disorders. Os selenofenos são uma classe de compostos heterocíclicos aromáticos com promissoras propriedades farmacológicas. Tendo em vista o importante papel do selênio na regulação do humor e a grande prevalência populacional das doenças depressivas, o principal objetivo deste estudo foi investigar a ação do tipo antidepressiva de 3-(organosseleno)-2,5-difenilselenofenos em camundongos. A fim de atender a este objetivo, o efeito farmacológico destes compostos foi analisado pelo uso de diferentes modelos experimentais de depressão e os resultados foram apresentados em três artigos científicos. Primeiramente, os resultados do Artigo 1 demonstraram a ação do tipo antidepressiva de cinco representantes da classe dos selenofenos. Os compostos H-DPS, CH3-DPS, Cl-DPS, F-DPS e CF3-DPS reduziram significantemente o tempo total de imobilidade de camundongos avaliados no teste do nado forçado (TNF), efeito este que parece estar relacionado às suas estruturas químicas. A ação do tipo antidepressiva do F-DPS foi observada em menores doses em comparação aos outros selenofenos e envolve a fosforilação da proteína quinase regulada por sinal extracelular (ERK), cuja via de sinalização é comumente modulada por drogas antidepressivas. Os Artigos 2 e 3 investigaram o efeito farmacológico do F-DPS em modelos crônicos de depressão induzida pela dor neuropática e pela administração crônica de corticosterona em camundongos, respectivamente. Tanto o tratamento agudo como o subcrônico com F-DPS reverteram significantemente o comportamento do tipo depressivo produzido pela ligação parcial do nervo ciático (LPNC), enquanto que a sensibilidade à dor foi reduzida somente após a terapia prolongada com este composto. Por sua vez, a administração repetida do hormônio glicocorticoide corticosterona induziu alterações comportamentais, endócrinas e neuroquímicas similares às observadas clinicamente na depressão e que também foram revertidas pelo tratamento dos animais com F-DPS. Com base nestes resultados, acredita-se que os mecanismos de ação farmacológica deste composto orgânico de selênio envolvam, pelo menos em parte, a modulação dos sistemas glutamatérgico e serotonérgico, a regulação da atividade do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) e modificações em vias neuronais relacionadas à plasticidade sináptica. Juntos os resultados apresentados nesta tese de doutorado sugerem que o estudo das propriedades farmacológicas de compostos selenofenos, particularmente do F-DPS, parece ser interessante no desenvolvimento de futuras terapias para o tratamento dos distúrbios neurológicos relacionados às doenças depressivas.

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico Depression is a serious, recurrent and incapacitating psychiatric condition with a heavy social burden. The pharmacological approach to this disorder employs therapy with antidepressant drugs, which have side effects and numerous limitations. In view of the promising pharmacological properties of containing-selenium molecules, this study evaluated the effect of 3-(4-fluorophenylselenyl)-2,5-diphenylselenophene (DPS) in the mouse forced swim test (FST) and tail suspension test (TST), two models predictive of depressant activity. Since serotonin (5-HT) plays an important role in the pathophysiology of depressive disorders, the involvement of serotonergic system and 5-HT receptors in the action caused by DPS was studied. The antidepressant-like action of combined treatment with subeffective doses of both DPS plus paroxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) was investigated. Further, we verified the possible mechanism responsible for antidepressant-like action of DPS. The results showed that DPS (50 and 100 mg/kg, p.o.) significantly reduced the immobility time during the FST and TST, without accompanying changes in ambulation when assessed in the open-field test. The anti-immobility effect of DPS (50 mg/kg, i.g.) in the FST was prevented by pretreatment of mice with pCPA (p-chlorophenylalanine; an inhibitor of 5-HT synthesis, 100 mg/kg, i.p., once a day for 4 consecutive days,), WAY 100635 (N-[2- [4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-2-pyridinylcyclohexane carboxamide; 0.1 mg/kg, s.c., a selective 5-HT1A receptor antagonist), ritanserin (1 mg/kg, i.p., a 5-HT2 receptor antagonist) or ondansetron (1 mg/kg, i.p., a 5-HT3 receptor antagonist). Combined treatment with paroxetine and DPS reduced the immobility time in the FST. DPS at the dose of 50 mg/kg did not produce any change in the cerebral activity of monoamine oxidase subtypes (MAO-A or MAO-B). DPS at the dose of 50 mg/kg inhibited significantly 5-HT uptake in mouse brain synaptosomes. These results suggest that DPS produced an antidepressant-like action in the mouse FST and TST and this action seems most likely to be mediated through an interaction with serotonergic system, particularly by 5-HT reuptake inhibition. A depressão é uma doença grave, recorrente e uma condição psiquiátrica incapacitante que gera pesados custos sociais. A abordagem farmacológica dessa desordem é feita por meio do emprego de antidepressivos, os quais apresentam efeitos adversos e numerosas limitações. Tendo em vista as promissoras propriedades farmacológicas das moléculas contendo selênio, este estudo avaliou o efeito do 3-(4-fluorofenilselenil)-2,5-difenilselenofeno (DPS) no teste do nado forçado (TNF) e no teste da suspensão da cauda (TSC) em camundongos, dois modelos preditivos de comportamento depressivo. Uma vez que a serotonina (5-HT) desempenha um importante papel na patofisiologia dos transtornos depressivos, o envolvimento do sistema serotoninérgico e dos receptores de 5-HT na ação desenvolvida pelo DPS foi estudado. A ação do tipo antidepressiva do tratamento combinado com doses subefetivas de DPS e paroxetina, um inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS) foi investigada. Além disso, o possível mecanismo responsável pela ação do tipo antidepressiva do DPS também foi verificado. Os resultados mostram que o DPS (50 e 100 mg/kg) reduziu significativamente o tempo de imobilidade durante os TSC e TNF, sem causar alterações na atividade locomotora no teste do campo aberto (TCA). O efeito anti-imobilidade do DPS (50 mg/kg, i.g.) no TNF foi prevenido pelo pré-tratamento dos animais com pCPA (p-clorofenilalanina; 100 mg/kg, i.p., administrado uma vez ao dia durante 4 dias consecutivos, um inibidor da síntese de serotonina), WAY 100635 (N-[2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]etil]-N-2- piridinilciclohexano carboxamida; 0,1 mg/kg, s.c., um antagonista seletivo de receptores 5- HT1A), ritanserina (1 mg/kg, i.p., um antagonista seletivo de receptores 5-HT2) ou ondansetrona (1 mg/kg, i.p., um antagonista seletivo de receptores 5-HT3). O tratamento combinado com paroxetina e DPS reduziu o tempo de imobilidade no TNF. O DPS na dose de 50 mg/kg não produziu nenhuma alteração na atividade dos subtipos da monoamino oxidase (MAO-A e MAO-B) cerebral. O DPS na dose de 50 mg/kg inibiu significantemente a captação de 5-HT em sinaptossoma de cérebro de camundongos. Esses resultados sugerem que o DPS produziu uma ação do tipo antidepressiva no TSC e no TNF em camundongos e esta ação parece ser mediada por uma interação com o sistema serotoninérgico, particularmente por uma inibição da recaptação de 5-HT.