The human skin forms our primary interface with the environment. It is therefore our first line of defense against various external insults, such as mechanical damage, toxins, and bacterial and viral infections. In addition to serving as a deformable and tear-resistant armor protecting our internal organs, the skin also mediates our sense of touch and regulates the temperature and fluid balance in our body. All these essential functions derive from the complex tissue microstructure, which is organized into different layers and contains structural components of several distinct phases across multiple length scales. In this thesis, we focus on the physical principles determining the multiscale mechanical structure--function relationship of the skin. The mechanical properties of the tissue are important for a number of biomedical applications, which range from reconstructive skin surgery to the design of epidermal electronic devices, tissue engineering of skin-equivalent materials for the treatment of severe skin wounds, and fundamental research in dermal cell mechanobiology. However, in part because of the complexity of the extracellular matrix (ECM) microstructure of the skin, prior works have relied on unverified hypotheses about skin behavior and measured values of its elastic modulus that differ by six orders of magnitude. In the first part, we present a comprehensive experimental and computational analysis of skin mechanics in order to understand the underlying deformation mechanisms. First, we assess the prevailing assumption that skin behaves as an incompressible solid material. By optical strain analysis of the three-dimensional tissue kinematics in ex vivo uniaxial tension tests, we demonstrate that skin volume is reduced under uniaxial stress conditions. The corresponding Poisson's ratios are large (up to $\sim 3$), also observable in vivo, and the behavior is partially reversible upon cyclic loading. The volume loss under tension leads to an increase in interstitial osmolarity; vice versa, we found that the tension--relaxation behavior depends on the osmolarity of the external bath. We rationalized all features of the macroscale response observed by a biphasic (solid--fluid mixture) model of the tissue. The solid phase is modeled as a homogenized matrix--fiber composite wherein collagen fibers only resist tensile loads, and fluid permeation through the tissue is modeled by a Darcy-type law. The volume loss observed is explained by collagen fiber reorientation toward the loading direction, which leads to interstitial fluid pressurization and thus fluid efflux. Next, we analyzed the loadcase- and length-scale-dependent stiffness of human skin to rationalize the wide range of elastic moduli reported previously. Whereas part of these variations can be explained by protocol limitations and inconsistencies in data interpretation, we demonstrate that the elastic moduli measured by macroscale tension is two orders of magnitude larger than that measured using microscale indentation techniques. To rationalize these data, we developed a multiscale model of the human dermis, which includes an explicit representation of the collagen fiber network, a continuum description of the embedding ground matrix, and possible matrix--network interactions. Simulations predicted that the two disparate datasets arise from two distinct deformation mechanisms. Under macroscale tension, fiber stretching enables force transmission through the network, thus engaging it as a collective. In contrast, local indentation either probes the ground matrix only (for indenter radii smaller than the typical fiber segment length) or loads a subset of fiber segments in compression. However, compressive loads do not propagate throughout the network because fibers are slender structures and only weakly entangled with the surrounding ground matrix. Indentation measurements, independent of the probe radius, therefore only assess the ground matrix. We confirmed these predictions experimentally and computationally using a model system based on dermal-equivalent collagen hydrogels with tunable collagen concentration. Finally, as a corollary of this analysis, we demonstrate that cell response to ECM stiffness cannot be predicted based on indentation data. These results challenge the widespread use of micro- and nanoscale indentation as the gold standard for characterizing the stiffness perceived by cells, and call for the development of novel experimental techniques to apply and measure local tensile forces within connective tissue ECM. In the second part of this thesis, we analyzed the effect of biophysical cues on cell and tissue behavior in tissue-engineered human skin substitutes. Within a collaborative work, we developed a dynamic bioreactor system for pressure-controlled biaxial loading of membrane-like connective tissue constructs. While cells in unloaded, statically cultured dermal equivalents remained quiescent, as typical in three-dimensional cell culture, cyclic loading of fibroblast-containing dermal matrices induced rapid cell proliferation. Since tensile loading of skin-like materials also induces cell-relevant ECM stiffening and interstitial fluid flow, we tested the effect of these individual signals on fibroblast proliferation. Whereas proliferation was unaffected by interstitial fluid flow, ECM stiffening had a positive effect; however, the majority of the increase in cell number during dynamic culture was attributed to the cyclic strain applied. Despite that these stimuli can induce fibroblast differentiation into highly contractile myofibroblasts, cell phenotype was maintained in the dynamically cultured dermal matrices. Furthermore, the mechanical conditioning of the dermal matrix also accelerated the initial development of a complete and well-connected basal layer of keratinocytes. These results illustrate that control of mechanobiological cues applied to human skin substitutes can lead to a reduction in the culturing time required for tissue maturation. In view of their application as skin replacements for patients suffering severe skin loss following burn wounds, a shortening of the production time of these novel materials can be lifesaving., Die menschliche Haut bildet unsere wichtigste Grenzfläche zur Umwelt. Sie ist daher unsere erste Verteidigungslinie gegen verschiedene äussere Faktoren, wie zum Beispiel mechanische Beschädigungen, Toxine sowie bakterielle und virale Infektionen. Die Haut dient nicht nur als verformbares und reissfestes Schutzschild unserer inneren Organe, sondern vermittelt auch unseren Tastsinn und reguliert die Temperatur und den Flüssigkeitshaushalt in unserem Körper. All diese wesentlichen Funktionen ergeben sich aus der komplexen Mikrostruktur des Gewebes, das in verschiedene Schichten aufgebaut ist und strukturelle Komponenten verschiedener Phasen über mehrere Längenskalen enthält. In dieser Dissertation konzentrieren wir uns auf die physikalischen Prinzipien, welche die multiskalige mechanische Beziehung zwischen Struktur und Funktion der Haut bestimmen. Die mechanischen Eigenschaften des Gewebes sind für eine Reihe biomedizinischer Anwendungen von Bedeutung. Sie reichen von der rekonstruktiven Hautchirurgie über das Design epidermaler elektronischer Geräte und das Tissue Engineering hautähnlicher Materialien für die Behandlung schwerer Hautwunden bis hin zur Grundlagenforschung in der Mechanobiologie der Hautzellen. Bisherige Arbeiten stützten sich jedoch, auch aufgrund der Komplexität der Mikrostruktur der extrazellulären Matrix (EZM) des Gewebes, auf nicht verifizierte Hypothesen über das Verhalten der Haut und gemessene Werte ihres Elastizitätsmoduls, die um sechs Grössenordnungen voneinander abweichen. Im ersten Teil präsentieren wir eine umfassende experimentelle und numerische Analyse der Hautmechanik, um die zugrunde liegenden Verformungsmechanismen zu verstehen. Zunächst bewerten wir die vorherrschende Annahme, dass sich die Haut wie ein inkompressibles festes Material verhält. Durch eine optische Dehnungsanalyse der dreidimensionalen Gewebekinematik in einachsigen ex vivo Zugversuchen zeigen wir, dass sich das Hautvolumen unter einachsigen Belastungsbedingungen verringert. Die entsprechenden Poissonzahlen sind gross (bis zu $\sim 3$), auch in vivo zu beobachten, und das Verhalten ist bei zyklischer Belastung teilweise reversibel. Der Volumenverlust unter Spannung führt zu einem Anstieg der interstitiellen Osmolarität; umgekehrt hängt die die Spannungsrelaxation von der Osmolarität der externen Flüssigkeit ab. Wir haben alle Aspekte der beobachteten makroskopischen Verhaltensweisen durch ein biphasisches (fest--flüssig Mischungs-) Modell des Gewebes rationalisiert. Die feste Phase wird als homogenisierter Matrix--Faser-Verbundstoff modelliert, bei dem die Kollagenfasern nur Zugbelastungen aufnehmen. Die Flüssigkeitsdurchlässigkeit durch das Gewebe wird durch das Darcy-Gesetz modelliert. Der beobachtete Volumenverlust wird durch die Rotation der Kollagenfasern in Richtung der Belastung erklärt, was zu einem Druckanstieg der interstitiellen Flüssigkeit und somit zu einem Flüssigkeitsausfluss führt. Als Nächstes haben wir die lastfall- und längenskalenabhängige Steifigkeit der Haut analysiert, um die grosse Variabilität der bisher berichteten Elastizitätsmodule zu erklären. Während ein Teil dieser Abweichungen durch Protokollbeschränkungen und Unstimmigkeiten bei der Dateninterpretation erklärt werden kann, zeigen wir, dass die durch makroskopische Spannung gemessenen Elastizitätsmodule um zwei Grössenordnungen grösser sind als diejenigen gemessen mit mikroskopischen Indentationstechniken. Um diese Daten zu rationalisieren, haben wir ein Multiskalenmodell der menschlichen Dermis entwickelt, das eine explizite Darstellung des Kollagenfasernetzwerks, ein Kontinuumsmodell der eingebetteten Matrix und mögliche Wechselwirkungen zwischen Matrix und Netzwerk umfasst. Die Simulationen ergaben, dass die beiden unterschiedlichen Datensätze auf zwei verschiedene Verformungsmechanismen zurückzuführen sind. Unter makroskopischer Spannung ermöglicht die Dehnung der Fasern die Kraftübertragung durch das Netzwerk, wodurch es als ein Kollektiv wirkt. Im Gegensatz dazu wird bei einer lokalen Eindrückung entweder nur die Matrix verformt (bei Eindruckradien, die kleiner sind als die charakteristische Länge der Fasersegmente) oder eine Teilmenge der Fasersegmente auf Druck belastet. Druckbelastungen breiten sich jedoch aufgrund der Schlankheit der Fasern und ihrer nur schwachen Verstrickung mit der umgebenden Matrix nicht über das gesamte Netzwerk aus. Indentationsmessungen, unabhängig vom Probenradius, erlauben daher nur eine Bewertung der Matrix. Wir bestätigten diese Vorhersagen experimentell und rechnerisch anhand eines Modellsystems, das auf dermal-äquivalenten Kollagenhydrogelen mit einstellbarer Kollagenkonzentration basiert. Schliesslich zeigen wir als Konsequenz dieser Analyse, dass die Reaktion der Zellen auf die Steifigkeit der EZM nicht auf der Grundlage von Indentationsdaten vorhergesagt werden kann. Diese Ergebnisse stellen die weit verbreitete Verwendung von mikro- und nanoskaligen Indentationsmessungen als Goldstandard für die Charakterisierung der von Zellen erkannten Steifigkeit in Frage und fordern die Entwicklung neuer experimenteller Techniken zur Messung lokaler Zugkräfte in der ECM von Bindegewebe. Im zweiten Teil dieser Dissertation untersuchten wir die Auswirkungen biophysikalischer Faktoren auf das Zell- und Gewebeverhalten in menschlichen Hautersatzgeweben. In einer Kollaboration entwickelten wir ein dynamisches Bioreaktorsystem zur druckgesteuerten zweiachsigen Belastung von membranartigen Bindegeweben. Während Zellen in unbelasteten, statisch kultivierten dermalen Ersatzgeweben unverändert verblieben, wie es für dreidimensionale Zellkulturen typisch ist, führte die zyklische Belastung von Fibroblasten-haltigen dermalen Ersatzgeweben zu einer schnellen Zellproliferation. Da die Zugbelastung von hautähnlichen Materialien auch eine zellrelevante Versteifung der EZM und einen interstitiellen Flüssigkeitsströmung hervorruft, haben wir die Wirkung dieser einzelnen Signale auf die Zellvermehrung von Fibroblasten untersucht. Während die Proliferation durch den interstitiellen Flüssigkeitsströmung nicht beeinflusst wurde, hatte die Versteifung der EZM einen positiven Effekt; der Grossteil des Anstiegs der Zellzahl während der dynamischen Kultur war jedoch auf die zyklische Belastung zurückzuführen. Obwohl diese Stimuli die Differenzierung von Fibroblasten in hochkontraktile Myofibroblasten induzieren können, blieb der Zellphänotyp in den dynamisch kultivierten dermalen Ersatzgeweben unverändert. Darüber hinaus beschleunigte die mechanische Belastung der dermalen Matrix auch die initiale Entwicklung einer vollständigen und gut vernetzten Basalschicht von Keratinozyten. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Kontrolle von mechanobiologischen Faktoren zu einer Verkürzung der für die Gewebereifung erforderlichen Kultivierungszeit führen kann. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Hautersatz für Patienten mit grossem Hautverlust nach Verbrennungswunden kann eine Verkürzung der Herstellungszeit dieser innovativen Materialien lebensrettend sein.