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Agradecimentos: This work was funded by São Paulo Research Foundation (FAPESP), grant #2019/08281-5 and #2020/08059-8, by National Council for Scientific and Technological Development (CNPq), grant #116903/2019-8 and by Coordination for the Improvement of Higher Education Personnel - Brazil (CAPES) - Finance Code 001 Abstract: Doxycycline (DX) is a well-established antimicrobial drug that has been used since 1967 to treat several diseases. This drug has a wide therapeutic range, acting as antibacterial, antiviral, antiparasitic, and anticancer agent, including its neuroprotective, anti-inflammatory, and wound healing effects. However, DX is unstable in the physiological environment, presenting poor cellular penetration and adverse effects related to gastrointestinal irritation. As for practically all antibiotics, bacteria can develop resistance to this drug. Pharmaceutical nanotechnology proved to be a promising strategy to overcome these drawbacks. Thus, this review addresses scientific studies regarding formulations of DX-loaded nanoparticles (DX-NPs) for therapy use. Formulations with different materials, manufacturing methods, and biomedical applications are described and discussed to understand NPs contribution for in vitro and in vivo DX performance FUNDAÇÃO DE AMPARO À PESQUISA DO ESTADO DE SÃO PAULO - FAPESP CONSELHO NACIONAL DE DESENVOLVIMENTO CIENTÍFICO E TECNOLÓGICO - CNPQ COORDENAÇÃO DE APERFEIÇOAMENTO DE PESSOAL DE NÍVEL SUPERIOR - CAPES Fechado

Orientador: Laura de Oliveira Nascimento Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas Resumo: A doxiciclina (DX) é um medicamento antimicrobiano de uso consolidado e que pode ser utilizado para tratar infecções respiratórias e bucais. No entanto, o uso da DX é limitado devido à sua instabilidade em meio aquoso, resistência bacteriana e baixa penetração celular. Sabe-se que a inclusão de fármacos em complexos de ciclodextrina ou em nanopartículas (NPs) podem superar essas desvantagens. Assim, este trabalho teve como objetivo desenvolver complexos de inclusão DX/sulfobutiléter-?-ciclodextrina (SBE-?-CD) e nanopartículas de quitosana carregadas com DX e em seguida, avaliar suas propriedades físico-químicas e antimicrobianas. A formação dos complexos DX/SBE-?-CD foi confirmada por ressonância magnética nuclear, espectroscopia de infravermelho, análises térmicas, difração de raios X e microscopia eletrônica de varredura (MEV). Não foram observadas melhorias na estabilidade da DX em solução após a formação do complexo, entretanto, o complexo no estado sólido proporcionou maior estabilidade térmica para o fármaco. Nanopartículas carregadas com DX foram caracterizadas por espalhamento dinâmico de luz (DLS) e SEM. A metodologia aplicada resultou em nanopartículas monodispersas satisfatórias (índice de polidispersão: 0,039, tamanho de partícula: 209,7 nm, potencial zeta: +17,5 mV) com taxa de encapsulação (25,2%) suficiente para ser avaliada em estudos microbiológicos. Ambas as formulações (NPs e complexo) mantiveram a atividade antimicrobiana da DX contra Staphylococcus aureus, enquanto apenas os complexos de inclusão DX/SBE-?-CD foram ativos contra Klebsiella pneumoniae. Acreditamos que NPDX não tenha mostrado ação contra K. pneumoniae devido a concentração testada estar próxima ao limite da concentração inibitória mínima para essa cepa, porém, é possível solucionar essa questão através da liofilização das NPs, que permitiria o aumento da concentração da formulação. Assim, as formulações obtidas foram capazes de proteger o fármaco termicamente e têm potencial para serem utilizadas como sistemas de liberação de fármacos para o tratamento de infecções locais Abstract: Doxycycline (DX) is a well-established antimicrobial drug that could be used to treat respiratory and buccal infections. Nonetheless, DX use is limited due to its instability in aqueous media, bacterial resistance, and low cellular penetration. It is known that the inclusion of drugs in cyclodextrin complexes or nanoparticles (NPs) can overcome these drawbacks. Thus, this study aimed to develop DX/sulfobutylether-?-Cyclodextrin (SBE-?-CD) inclusion complexes and DX-loaded chitosan nanoparticles and evaluate their physicochemical and antimicrobial properties. The formation of DX/SBE-?-CD complexes were confirmed by nuclear magnetic resonance, infrared spectroscopy, thermal analysis, X-ray diffraction and scanning electron microscopy (SEM). No improvements in DX stability in solution were observed after complex formation, however, it was identified that the complex in solid state provided increased thermal stability for the drug. DX-loaded nanoparticles were characterized by dynamic light scattering (DLS) and SEM. The applied methodology resulted in appropriate monodisperse nanoparticles (polydispersity index: 0.039, particle size: 209.7 nm, zeta potential: 17.5 mV) with sufficient encapsulation rate (25.2%) to be evaluated in microbiological studies. Both formulations (NPs and complex) maintained the antimicrobial activity of DX against Staphylococcus aureus, while only the DX/SBE-?-CD inclusion complexes were active against Klebsiella pneumoniae. We believe that NPDX has not shown action against K. pneumoniae due to the concentration tested being close to the limit of minimum inhibitory concentration, however, it is possible to solve this issue through lyophilization of NPs, which would allow increased concentration. Thus, the formulations obtained are able to protect the drug thermally and have the potential to be used as drug delivery systems for the treatment of local infections Mestrado Fármacos, Medicamentos e Insumos para Saúde Mestra em Ciências FAPESP 2019/08281-5 CAPES 0