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Background: Stroke is among the leading causes of death and disability worldwide. Interventions for stroke rehabilitation aim to minimize sequelae, promote individuals’ independence and potentially recover functional damage. The role of aerobic exercise as a facilitator of post-stroke neuroplasticity in humans is still questionable. Objective: To investigate the impact of aerobic exercise on neuroplasticity in patients with stroke sequelae. Methods: A systematic review of randomized clinical trials and crossover studies was performed, with searches for human studies in the following databases: PUBMED, EMBASE, LILACS and PeDRO, only in English, following the PRISMA protocol. The keywords used for selecting articles were defined based on the PICO strategy. Results: This systematic review evaluated the impacts of aerobic exercise on neuroplasticity through assessment of neural networks and neuronal excitability, neurotrophic factors, or cognitive and functional assessment. Studies that evaluated the effects of aerobic exercise on neuroplasticity after stroke measured through functional resonance (fMRI) or cortical excitability have shown divergent results, but aerobic exercise potentially can modify the neural network, as measured through fMRI. Additionally, aerobic exercise combined with cognitive training improves certain cognitive domains linked to motor learning. Studies that involved analysis of neurotrophic factors to assess neuroplasticity had conflicting results. Conclusions: Physical exercise is a therapeutic intervention in rehabilitation programs that, beyond the known benefits relating to physical conditioning, functionality, mood and cardiovascular health, may also potentiate the neuroplasticity process. Neuroplasticity responses seem more robust in moderate to high-intensity exercise training programs, but dose-response heterogeneity and non-uniform neuroplasticity assessments limit generalizability. RESUMO Antecedentes: O acidente vascular cerebral (AVC) é a segunda causa principal de morte no mundo. Intervenções para reabilitação dos pacientes com AVC visam minimizar sequelas, promover sua independência e potencialmente recuperar danos funcionais. O papel do exercício aeróbico como facilitador da neuroplasticidade pós-AVC em humanos ainda é questionável. Objetivo: Investigar o impacto do exercício aeróbico na neuroplasticidade em pacientes com sequelas de AVC. Métodos: Foi realizada revisão sistemática de literatura, pesquisando nas seguintes bases de dados: PUBMED, EMBASE, LILACS e PeDRO. Foram selecionados trabalhos em língua inglesa, realizados apenas com humanos, seguindo o protocolo PRISMA. As palavras-chave utilizadas para a seleção de artigos foram definidas com base na estratégia PICO. Resultados: Esta revisão sistemática avaliou os impactos do exercício aeróbico na neuroplasticidade através da avaliação das redes neurais e da excitabilidade neuronal, por meio de fatores neurotróficos, por meio da avaliação cognitiva e funcional. Estudos que avaliaram os efeitos do exercício aeróbico sobre neuroplasticidade após o AVC medido através de ressonância funcional ou excitabilidade cortical, são controversos, mas há dados sugerindo uma modificação da rede neural na ressonância funcional após o exercício aeróbico. Há evidências de que, associar exercício aeróbico com treinamento cognitivo melhora certos domínios cognitivos ligados à aprendizagem motora. Estudos que envolveram a análise de fatores neurotróficos, como avaliação da neuroplasticidade, tiveram resultados conflitantes. Conclusões: Exercício aeróbico é uma intervenção terapêutica em programas de reabilitação, pois, além de proporcionar os benefícios no condicionamento físico, funcionalidade, humor e saúde cardiovascular, pode potencializar a neuroplasticidade.

INTRODUÇÃO: A cirurgia de derivação gástrica em Y de Roux (DGYR) é considerada padrão para o tratamento da obesidade grave. Apesar de ser um tratamento eficaz na maioria dos casos, uma parcela dos pacientes não obtém uma perda de peso bem sucedida nos dois primeiros anos. Vários fatores têm sido demonstrados como preditores da resposta de perda de peso, porém mais estudos ainda são necessários. OBJETIVO: Avaliar os preditores da resposta de perda de peso em pacientes submetidos à DGRY. MÉTODOS: Trata-se de um estudo longitudinal retrospectivo em 63 pacientes submetidos à DGYR entre 2004 e 2014 e acompanhados no pós-operatório por pelo menos 24 meses. Dados do pré- e pós-operatório de 12 e 24 meses foram coletados em prontuários, incluindo presença de comorbidades antes da cirurgia, histórico familiar de obesidade, medidas antropométricas, ingestão de energia e macronutrientes e prática de exercícios físicos. Polimorfismos nos genes BDNF (Val66Met - rs6265) e LYPLAL1 (rs4846567) foram genotipados utilizando a metodologia TaqMan™ SNP Genotyping assays. A perda de excesso de peso (PEP) >50% foi adotada como critério de perda de peso bem sucedida e os participantes foram distribuídos em grupo perda de peso bem sucedida (PPBS) e perda de peso insuficiente (PPI). Modelos de regressão logística foram utilizados para verificar variáveis preditoras do sucesso da cirurgia. O nível de significância adotado foi p

O sarcoma de Ewing (SE) é um tumor pediátrico altamente agressivo, que afeta ossos e com menor frequência tecidos moles. Acomete, principalmente, crianças, adolescentes e adultos jovens. A principal característica do SE é uma translocação cromossomal que produz o gene fusionado EWS-FLI1, o qual é encontrado em 85% dos tumores de Ewing. Uma maior compreensão da identidade e origem celular é necessária para a identificação de marcadores e alvos terapêuticos. Neurotrofinas (NTs), são proteínas secretadas pelas células as quais regulam aspectos do desenvolvimento e função neuronal e em tecidos não neurais. Inclusive esses mesmos mecanismos são utilizados por tumores. O papel da inibição de neurotrofinas em SE já foi demonstrado, porém seu mecanismo permanece pouco compreendido. A progressão tumoral e resistência à quimioterapia pode significar uma maior resistência de células-tronco tumorais. Neste trabalho nós investigamos características celulares e moleculares, participação de neurotrofinas e de células tronco em linhagens celulares de SE com pan-inibidor de neurotrofinas K252a. Assim, as células da linhagem celular SK-ES-1 foram tratadas com K252a. A expressão de EWS-FLI1 teve um aumento significativo após o tratamento. Esferas tumorais da linhagem SK-ES-1 foram cultivadas e expostas à K252a. Após 72 horas de tratamento, verificou-se uma diminuição significativa do número e tamanho das esferas. Foi observado uma diminuição significativa em Prom1 após o tratamento com K252a, entretanto OCT4 teve expressão aumentada, sendo ambos marcadores de células tronco-tumoral. Esses resultados demonstram pela primeira vez que o K252a atua em nível molecular em células com capacidade tronco-tumoral. Investigamos mecanismos moleculares de vias de sinalização associados com diminuição do crescimento celular de SE. O tratamento com K252a diminuiu níveis de pERK, mas não os níveis totais de ERK1. Esses resultados reforçam que o pan-inibidor de neurotrofinas tem um potencial como nova alternativa para terapia alvo para SE. Ewing's sarcoma (ES) is a highly aggressive pediatric tumor that affects bones and, less frequently, soft tissues. It mainly affects children, adolescents and young adults. The main feature of ES is a chromosomal translocation that produces the EWS-FLI1 fusion gene, which is found in 85% of Ewing tumors. A greater understanding of cellular identity and origin is necessary for the identification of therapeutic markers and targets. Neurotrophins (NTs) are proteins secreted by cells which regulate aspects of neuronal development and function and in non-neural tissues. Even these same mechanisms are used by tumors. The role of neurotrophin inhibition in ES has been demonstrated, but its mechanism remains poorly understood. Tumor progression and resistance to chemotherapy may increase resistance by tumor stem cells. In this work we investigated cellular and molecular characteristics, participation of neurotrophins and stem cells in ES cell lines with a pan-inhibitor of neurotrophins K252a. Thus, cells of the cell line SK-ES-1 were treated with K252a. EWS-FLI1 expression had a significant increase after treatment. Tumor spheres of the SK-ES-1 strain were cultured and exposed to K252a. After 72 hours of treatment, there was a significant decrease in the number and size of the spheres. A significant decrease in Prom1 was observed after treatment with K252a, however OCT4 had increased expression, which are both stemness markers. These results demonstrate for the first time that K252a acts at the molecular level in cells with stem-tumor capacity. We investigated molecular mechanisms of signaling pathways associated with decreased SE cell growth. K252a treatment decreased pERK levels but not total ERK1 levels. These results reinforce that the neurotrophin pan-inhibitor has a potential as a new alternative for targeted therapy for SE.

A leucemia é a neoplasia pediátrica mais comum, sendo uma doença heterogênea em que seus subtipos diferem de acordo com características celulares e moleculares, resposta à terapia e risco de recorrência, traçando assim diferentes desfechos. Estudos que investigam mecanismos biológicos envolvidos com esta neoplasia e possíveis alvos moleculares são de extrema importância para o melhor entendimento da doença, prognóstico e definição de novos tratamentos. Sabe-se que alterações nos níveis de neurotrofinas (NT), fatores de crescimento envolvidos na sobrevivência neuronal e processos de plasticidade, estão associados com o desenvolvimento de cânceres. Trabalhos recentes do nosso grupo de pesquisa demonstraram que baixos níveis do Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) em Medula Óssea (MO) e Sangue Periférico (SP) estão relacionados com o pior prognóstico e doença ativa em pacientes pediátricos. Porém, os motivos que causam esse desfecho são desconhecidos. Este trabalho, portanto, objetiva caracterizar o papel das NTs em leucemia linfoide aguda (LLA) a partir de uma amostragem populacional, investigando a relação dessas proteínas com características clínicas da doença. Para isto, amostras (MO e SP) de pacientes pediátricos diagnosticados com LLA e atendidos nos serviços de Oncologia Pediátrica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA/RS) e do Hospital da Criança Conceição (GHC/RS) foram coletadas entre 2011 e 2021. Os níveis de Nerve Growth Factor (NGF), BDNF e pro-BDNF foram analisados por teste de ELISA. Além disso, a avaliação da expressão gênica de componentes da via de sinalização de NTs, como seus receptores e proteínas que clivam suas moléculas precursoras (pro-neurotrofinas - pro-NT), foi realizada com ferramentas de bioinformática. Em relação à expressão gênica, encontrou-se NGF e sortilin menos expressos em amostras tumorais quando comparados com amostras de indivíduos saudáveis. BDNF e o receptor de neurotrofina P75NTR foram encontrados superexpressos em amostras de LLA do tipo T, quando comparadas com LLA do tipo B. As enzimas de conversão de pro-NTs a NTs foram encontradas superexpressas em amostras de pacientes pediátricos com LLA. Quanto aos níveis proteicos, observou-se uma tendência de níveis menores de NTs em amostras coletadas no diagnóstico de LLA, quando comparadas com amostras de indivíduos saudáveis. Uma correlação positiva entre BDNF e pro-BDNF foi encontrada. Dessa forma, é possível afirmar que existe um desbalanço das NTs no microambiente tumoral de LLA. Poucos dados estão disponíveis na literatura para comparação e este trabalho contribui para o embasamento científico no contexto de leucemias pediátricas. Leukemia is the most common pediatric cancer. It is a heterogeneous disease in which its subtypes differ according to cellular and molecular characteristics, response to therapy and risk of recurrence, tracing different outcomes. Studies that investigate biological mechanisms and possible molecular targets in this context are extremely important for improving the understanding of the disease, the patient’s prognosis and the emergence of new treatments. Altered levels of neurotrophins (NT), a family of growth factors well known for its involvement in neuronal development, survival and plasticity, is associated with cancer’s development. A recent work by our research group has shown that low levels of Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in Bone Marrow (BM) and Peripheral Blood (PB) are related to poor prognosis and active disease in pediatric patients. However, the reasons for this outcome are unknown. Then, the present work aims to characterize the role of NTs in acute lymphoid leukemia (ALL), investigating the relationship of these proteins with clinical features of the disease. For this purpose, samples (BM or PB) from pediatric patients diagnosed with ALL and treated at the Pediatric Oncology services of the Porto Alegre Clinical Hospital (HCPA/RS) and the Conceição Children's Hospital (GHC/RS) were collected between 2011 and 2021. The levels of Nerve Growth Factor (NGF), BDNF and pro-BDNF were analyzed by ELISA. The gene expression of NT’s signaling pathway components, such as their receptors and proteins that cleave their precursor molecules (pro-neurotrophins - pro-NTs), was performed using bioinformatics tools. NGF and sortilin were found less expressed in tumor samples when compared with health samples, while BDNF and P75NTR were found overexpressed in T-cell tumor and B-cell tumor samples, respectively. Enzyme convertases from pro-NTs to NTs were overexpressed in disease samples. Protein levels were lower in samples at diagnosis when compared to healthy individuals. A correlation between pro-BDNF and BDNF levels during disease was found. Therefore, it is possible to affirm that NTs are altered in tumor-microenvironment in childhood ALL. Further studies are required to understand their complete role in this context.

Psicoterapias baseadas em evidências são tratamentos reconhecidos para diversos transtornos psiquiátricos, como depressão, transtorno afetivo bipolar e transtornos de ansiedade. A psicoterapia, associada ou não a psicofármacos, está relacionada a desfechos clínicos favoráveis, como a remissão de sintomas e estabilização clínica. Além dos desfechos citados, há evidências de que as psicoterapias possam levar a alterações em marcadores biológicos, tais como citocinas, neurotrofinas e metabolismo cerebral. Estudar esses marcadores é uma ferramenta para entender os mecanismos fisiológicos do tratamento psicoterápico e compreender a progressão da doença na vigência dessa terapia. O objetivo desta tese é analisar três marcadores biológicos: fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), interleucina-6 (IL-6) e imagem por ressonância magnética funcional (fMRI) e suas associações com a resposta ao tratamento de psicoterapias baseadas em evidências. O primeiro artigo desta tese revisou sistematicamente os níveis de BDNF em pacientes com transtornos mentais submetidos a psicoterapias individuais, antes e após o tratamento (k=8). Apesar da heterogeneidade dos estudos, os resultados são promissores nos transtornos estudados, estando o aumento dos níveis da neurotrofina associados à melhora clínica, no entanto os resultados em pacientes com diagnóstico de depressão tenham sido inconclusivos. O segundo artigo investigou um biomarcador de atividade neurológica em pacientes com diagnóstico de depressão submetidos à psicoterapia: a ressonância magnética funcional, com paradigma e em repouso, através de uma revisão sistemática (k=19). Dentre múltiplas áreas, a revisão destacou o sistema límbico na resposta à psicoterapia, área associada ao comportamento e emoções. O terceiro artigo, um estudo naturalístico, analisou 52 pacientes submetidos a uma das três seguintes modalidades de psicoterapias baseadas em evidência: terapia interpessoal, terapia cognitivo comportamental e psicoterapia de orientação analítica em relação aos desfechos de internação psiquiátrica, tentativa de suicídio, qualidade de vida, sintomas depressivos e ansiosos associados aos níveis de IL-6. Os níveis de IL-6 nessa amostra não variaram significativamente e os sintomas de depressão, ansiedade e a qualidade de vida se mantiveram estáveis, mas houve redução de tentativa de suicídio (de 48.07% dos participantes para 3.84%; p=0.003) e internações psiquiátricas no período (de 40.38% para 3.84% p=0.003). Os resultados demonstram o perfil grave dos participantes e o papel da psicoterapia associada à medicação na estabilização desses pacientes. Por fim, o quarto artigo avaliou os níveis de BDNF de um estudo longitudinal naturalístico com amostra de 47 pacientes, considerando variáveis clínicas de histórico de hospitalização psiquiátrica e tentativa de suicídio associada a uso de psicofármacos na resposta ao tratamento e o impacto nos níveis de BDNF. Os resultados mostraram que o uso de lítio está associado ao aumento dos níveis do marcador e que psicoterapias baseadas em evidência reduzem internação (B 0.439; p=0.019) e tentativa de suicídio em pacientes com histórico prévio, porém os níveis de BFNF não se alteraram significativamente na amostra analisada (p=0.855). Os achados obtidos reforçam a hipótese de que as psicoterapias baseadas em evidência podem cursar com alterações fisiológicas na melhora clínica e sintomática de pacientes com transtornos mentais, porém, a interação com biomarcadores é complexa e a literatura ainda incipiente. A expansão do conhecimento destes mecanismos, a partir dos marcadores estudados, é imprescindível para o incentivo à pesquisa e o reforço no tratamento baseado em evidências com uso de biomarcadores. Evidence-based psychotherapies are recognized treatments for a variety of psychiatric disorders, such as depression, bipolar affective disorder, and anxiety. Psychotherapy, whether associated with psychotropic drugs, is associated to favorable clinical outcomes, such as symptom remission and clinical stabilization. In addition to the outcomes, there is evidence that psychotherapies can lead to changes in biological markers, such as cytokines, neurotrophins and brain activity. The evaluation of these markers is a tool to understand the physiological mechanisms of psychotherapeutic treatment and understand the progression of the disease during this therapy. Therefore, this thesis aimed to analyze 3 biological markers: brain-derived neurotrophic factor (BDNF), interleukin-6 (IL-6) and functional magnetic resonance imaging (fMRI) and their association with response to evidence-based psychotherapies. The first article systematically reviewed BDNF levels in patients undergoing individual psychotherapies, before and after treatment with individual psychotherapy (k=8). Despite the heterogeneity of the studies, the results were promising in the disorders studied, with the increase in BDNF levels being associated with clinical improvement, although the results in patients diagnosed with depression were inconclusive. The second article investigated a biomarker of neurological activity in patients diagnosed with depression undergoing psychotherapy: functional magnetic resonance imaging, with paradigm and at rest, through a systematic review (k=19). The studies highlighted the role of the limbic system in the response to psychotherapy, an area associated with behavior and emotions, which are altered in individuals with depression. The third article analyzed 52 patients undergoing one of the following three modalities of psychotherapies: interpersonal therapy, cognitive behavioral therapy and psychodynamic psychotherapy and the outcomes of reduced psychiatric hospitalization, suicide attempt, improvement in quality of life, associated depressive and anxiety symptoms. to interlekin-6 levels. Interleukin-6 levels in this sample did not vary significantly and symptoms of depression, anxiety and quality of life remained stable, but there was a reduction in suicide attempts (from 48.07% of participants to 3.84%; p=0.003) and psychiatric hospitalizations. in the period (from 40.38% to 3.84% p=0.003). The results demonstrated the severe profile of the participants and the role of psychotherapy associated with medication in patient stabilization Finally, the fourth article evaluated the BDNF levels through a naturalistic longitudinal study with a sample of 47 patients, considering clinical variables of psychiatric hospitalization history and suicide attempt associated with the use of psychotropic drugs in the response to treatment and the impact on BDNF levels. The results showed that lithium use is associated with increased marker levels and that the therapy reduces hospitalization (B 0.439; p=0.019) and suicide attempts, but that BFNF levels has not change significantly in the analyzed sample (p=0.855). The findings obtained reinforce the idea that evidence-based psychotherapies lead to physiological changes in the clinical and symptomatic improvement of patients with mental disorders. Knowledge of this mechanism is essential for encouraging research and strengthening evidence-based treatment using biomarkers.

José Ary Berniger Romariz,1,2 Cássio Nonnemacher,2 Mylena Abreu,2 Joice Dickel Segabinazi,2 Janete Shatkoski Bandeira,2 Gerardo Beltran,1–3 Andressa Souza,4 Iraci LS Torres,5 Wolnei Caumo1,2,6–81Postgraduate Program in Medical Sciences, Faculdade de Medicina,Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil; 2Laboratory of Pain and Neuromodulation, Hospital de Clinicas de Porto Alegre, Brazil; 3Psychology Department, Cuenca Catholic University, Cuenca, Ecuador; 4Postgraduate Program in Health and Human Development, La Salle Universitary Center, Canoas, Brazil; 5Pharmacology Department, Instituto de Ciências Básicas da Saúde, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil; 6Pain and Anesthesia,Surgery Department, School of Medicine, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil; 7Pain and Palliative Care Service, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil; 8Laboratory of Pain and Neuromodulation, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, BrazilObjectives: The primary aim was to assess the psychometric properties (including internal consistency, construct validity, criterion validity, criterion-group validity and responsiveness) of the Fear of Pain Questionnaire (FOPQ) for adolescents (FOPQ-A) and parents (FOPQ-P) translated to Brazilian Portuguese (BrP). The secondary aim was to analyze the factor structures and their ability to identify subjects with chronic pain conditions and identify the relationship of the BrP FOPQ-A with saliva brain-derived neurotrophic-factor (BDNF).Methods: A cross-sectional study was conducted with 286 adolescents aged 11 to 18 (257 healthy adolescents [157 females] and 29 adolescents with chronic pain [16 females]). Parents and adolescents completed the BrP-FOPQ. A team of experts translated the FOPQ according to international guidelines. Convergent validity and factor analysis were performed. Later, a subsample (n=146) was used to correlate the BrP-FOPQ-A with saliva BDNF.Results: The BrP-FOPQ for adolescents and parents presented strong psychometric properties (Cronbach’s α equal to 0.92 and 0.91, respectively). BrP-FOPQ-A confirmatory factor analysis yielded a two-factor structure while the factorial analyses of BrP-FOPQ-P demonstrated that the best solution was a three-structure factorial. The BrP-FOPQ-P scores in healthy adolescents and those in chronic pain conditions was 34.13 (16.71) vs 43.14 (18.08), respectively. A generalized mixed model demonstrated that the scores in the BrP-FOPQ-A are higher in those with chronic pain conditions compared to healthy subjects (29.20 [12.77] vs 33.80 [10.76], respectively; Wald χ2= 17.80; df=1, P

Objectives: This study aimed to gather and systematize the main available studies, which would clarify the close relationship between the levels of Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) with depressive disorder. Methodology: 30 articles related to BDNF and depressive disorder from indexing platforms, published between 2017 and 2021, were selected, and the focus was on articles that presented contributions to the theme by associating the two conditions. Results and Discussion: Several studies linking BDNF to depressive disorder demonstrate a relationship between decreased levels of this polypeptide in patients with the pathology when compared to healthy individuals, even serving as a biomarker of the disease, in addition, there was an increase in the levels of this factor when performed specific treatments for depression. Other authors relate the increase in BDNF levels with the performance of physical activities and caloric restriction and suggest the possibility of such activity being considered as an adjuvant treatment to the conventional one. Finally, other studies focus on genetic and epigenetic alterations traceable through genomic analysis that can interfere with BDNF expression and serve as increased risk factors for the development of neuropsychiatric disorders. Conclusion: There is enough evidence to support the statement that BDNF is related and may be a promising tool for the diagnosis and future approaches to the pathology, but further studies are needed to consolidate the findings already demonstrated above, as well as to determine the levels of BDNF to be considered as predictors of disease. Objetivos: Este trabajo tuvo como objetivo recopilar y sistematizar los principales estudios disponibles en el área de la salud y que evidencian la estrecha relación entre los niveles de Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) con el trastorno depresivo. Metodología: Se seleccionaron 30 artículos relacionados con el BDNF y el trastorno depresivo de plataformas de indexación, publicados entre 2017 y 2021, y el foco estuvo en los artículos que presentaban contribuciones al tema asociando las dos condiciones. Resultados y Discusión: Varios estudios que relacionan el BDNF con el trastorno depresivo demuestran una relación entre la disminución de los niveles de este polipéptido en pacientes con la patología, en comparación con individuos sanos, sirviendo incluso como biomarcador de la enfermedad. Además, se percibe un aumento en los niveles de este factor cuando se realizan tratamientos específicos para la depresión. Otros autores relacionan el aumento de los niveles de BDNF con la realización de actividades físicas y restricción calórica y sugieren la posibilidad de que dicha actividad sea considerada como un tratamiento adyuvante al convencional. Finalmente, otros estudios se centran en alteraciones genéticas y epigenéticas rastreables a través del análisis genómico que pueden interferir con la expresión de BDNF y operar como factores de riesgo incrementados para el desarrollo de trastornos neuropsiquiátricos. Conclusión: Existe evidencia suficiente para apoyar la afirmación de que el BDNF está relacionado y puede ser una herramienta prometedora para el diagnóstico y tratamiento del trastorno depresivo. Sin embargo, continuar el camino de la investigación permitirá consolidar los hallazgos realizados y referidos en este trabajo destacando que la determinación de los niveles de BDNF resultan relevantes al momento de considerar los eventuales predictores del trastorno depresivo. Objetivos: O presente trabalho teve por objetivo, reunir e sistematizar os principais estudos disponíveis, que esclarecessem a íntima relação entre os níveis de Fator Neurotrófico Derivado do Encéfalo (BDNF) com o transtorno depressivo. Metodologia: Foram selecionados 30 trabalhos relacionados com o BDNF e transtorno depressivo de plataformas intexadoras, publicadod entre os anos de 2017 – 2021, sendo que, o foco foram artigos que apresentassem contribuições para o tema associando as duas condições. Resultados e Discussão: Diversos trabalhos que relacionam o BDNF ao transtorno depressivo demonstram uma relação entre níveis diminuídos desse polipeptídeo em pacientes com a patologia quando comparado com indivíduos saudáveis, servindo mesmo como biomarcador da doença, ademais, houve aumento dos níveis do citado fator quando realizados os tratamentso específicos para a depressão. Outros autores relacionam o aumento dos níveis do BDNF com a realização de atividades físicas e restrição calórica e aventam a possibilidade de tal atividade ser considerada como tratamento adjuvante ao convencional. Por fim, outros trabalhos se detêm nas alterações genéticas e epigenéticas rastreáveis através de análise genômica podem interferir na expressão do BDNF e servir como fatores de risco aumentado para desenvolvimento de desordens neuropsiquiátricas. Conclusão: Há evidêcias suficientes para embasar a fala de que o BDNF está relacionado e pode ser uma ferramenta promissora para o diagnóstico e futuras abordagens da patologia, porém são necessários novos estudos para consolidar os achados já demonstrados anteriormente, bem como determinar os níveis de BDNF a serem considerados como preditores de doença.

Objective: To assess the quantitative serum levels of tropomyosin receptor kinase receptor B, and to estimate its association with serum concentration of brain-derived neurotrophic factor and obesity in patients with painful and painless forms of diabetic polyneuropathy. Methods: We examined 70 patients with diabetic polyneuropathy with confirming peripheral nerve dysfunction by electroneuromyography and measuring of serum levels tropomyosin receptor kinase receptor B and brain-derived neurotrophic factor by enzyme immunoassay. Diabetic polyneuropathy was diagnosed using the modified Toronto Consensus (2011) criteria, while neuropathic pain was assessed using an 11-point Numerical Pain Rating Scale. The patients were divided into two groups according to presence or absence of neuropathic pain. Control Group consisted of 14 healthy persons. Results: The serum levels of tropomyosin receptor kinase receptor B and brain-derived neurotrophic factor in patients with diabetic polyneuropathy are significantly higher than healthy controls (p=0.000). Hyperexpression of brain-derived neurotrophic factor in serum was associated with painful form of diabetic polyneuropathy (R=0.392, p=0.012) and obesity (R=0.412, p=0.001). On the contrary high concentration of tropomyosin receptor kinase receptor B in serum associated with painless diabetic polyneuropathy by Pain DETECT (R=-0.354, p=0.015), low body weight (R=-0.354, p=0.015) and severe demyelization of nerve fibers (R=-0.574, p=0.001), indicated “non-working” receptor detected in serum. Conclusion: Tropomyosin receptor kinase receptor B signaling is involved in the modulation of neuropathic pain and obesity in diabetic polyneuropathy. RESUMO Objetivo: Avaliar os níveis séricos quantitativos do receptor da tropomiosina quinase B, e estimar sua associação com os níveis séricos do fator neurotrófico derivado do cérebro e a obesidade, em pacientes com formas dolorosas e indolores de polineuropatia. Métodos: Examinamos 70 pacientes com polineuropatia diabética, com disfunção de nervo periférico confirmada por eletroneuromiografia e medida de níveis séricos do receptor da tropomiosina quinase B e do fator neurotrófico derivado do cérebro, por imunoensaio enzimático. Polineuropatia diabética foi diagnosticada através dos critérios modificados do Consenso de Toronto (2011), e a dor neuropática foi avaliada pela escala Numerical Pain Rating com 11 pontos. Os pacientes foram divididos em dois grupos, conforme presença ou ausência de dor neuropática. O Grupo Controle tinha 14 indivíduos saudáveis. Resultados: Os níveis séricos do receptor da tropomiosina quinase B e do fator neurotrófico derivado do cérebro em pacientes com polineuropatia diabética são significativamente mais elevados do que controles saudáveis (p=0,000). Hiperexpresssão do fator neurotrófico derivado do cérebro no soro foi associada à forma dolorosa da polineuropatia diabética (R=0,392, p=0,012) e obesidade (R=0,412, p=0,001). Por outro lado, alta concentração sérica de receptor da tropomiosina quinase B, associada à polineuropatia diabética indolor por PainDETECT (R=-0,354, p=0,015), baixo peso corporal (R=-0,354, p=0,015) e grave desmielização de fibras nervosas (R=-0,574, p=0,001), indicaram receptor “não funcionante” detectado no soro. Conclusão: A sinalização do receptor da tropomiosina quinase B está envolvida na modulação da dor neuropática e obesidade na polineuropatia diabética.

Introdução: Dor neuropática crônica origina-se por lesão ou doença no sistema nervoso somatossensorial, e é frequentemente acompanhada por comorbidades como ansiedade, depressão, déficits cognitivos, redução na qualidade de vida, dentre outros. Além do aspecto multidimensional, a refratariedade ao tratamento farmacológico faz com que o manejo desta doença se torne um desafio. Logo, a busca por terapêuticas complementares que contribuam no tratamento da dor crônica e suas comorbidades devem ser encorajados. Objetivos: Investigar os efeitos da associação entre a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) e exercício sobre parâmetros comportamentais e bioquímicos em ratos submetidos a um modelo de dor neuropática. Materiais e métodos: Ratos Wistar (~ 60 dias) foram inicialmente divididos em 3 grupos: controle; sham-dor e dor. A dor neuropática foi induzida pela constrição crônica do nervo isquiático esquerdo (CCI) sob anestesia com isoflurano. No 14º dia, os animais foram subdivididos em 13 grupos: controle; sham-dor; sham-dor+sham/ETCC; sham-dor+exercício; sham-dor+ETCC; sham-dor+sham/ETCC+exercício; sham-dor+ETCC+exercício; dor; dor+sham/ETCC; dor+exercício; dor+ETCC; dor+sham/ETCC+exercício; dor+ETCC+exercício. Hiperalgesia mecânica e térmica foram avaliadas pelos testes do von Frey e placa quente nos tempos: basal; 7º e 14º dias após a CCI, e imediatamente, 24h e 7 dias após os tratamentos. O comportamento do tipo ansioso foi avaliado por meio do labirinto em cruz elevado (elevated plus maze-EPM) 24h e 7 dias após a última sessão de tratamento. Do 15º ao 22º dia, os ratos receberam ETCC bimodal (0.5mA), exercício (70% VO2máx) ou a combinação de ambos uma vez ao dia por 20 minutos. Em 48h ou 7 dias após o final dos tratamentos, os ratos foram eutanasiados, e o córtex cerebral, hipocampo, tronco encefálico, medula espinhal e nervo isquiático foram coletados para dosagens de citocinas e fatores neurotróficos pela técnica de ELISA. Dados comportamentais foram analisados pela equação de estimativas generalizadas (GEE) ou ANOVA de 3 vias seguida de Bonferroni; e os resultados bioquímicos foram analisados por ANOVA de 3 ou 4 vias seguida de Bonferroni. Todos os procedimentos experimentais foram aprovados pela CEUA/HCPA: #20170061; #20180034. Resultados: Em nosso estudo observamos que a ETCC e/ou exercício físico reverteram completamente a hiperalgesia térmica em todos os períodos de tempo analisados, enquanto que a hiperalgesia mecânica foi parcialmente revertida e promoveu um efeito sinérgico em 7 dias após o término do tratamento. Em relação ao comportamento do tipo ansioso, foi observado que a ETCC combinado ao exercício aumentou o número de entradas nos braços abertos (EOA) e reduziu o tempo de permanência nos braços fechados (TCA). Do ponto de vista bioquímico, observamos que a associação entre ETCC e exercício, aumentou os níveis de BDNF (7 dias) e reduziu a IL-4 no córtex cerebral. No hipocampo, a combinação entre tratamentos desencadeou efeitos opostos ao longo do tempo, em 48h após o final dos tratamentos houve um aumento no conteúdo de BDNF, enquanto que no 7º dia, foi observado uma redução nos níveis desta neurotrofina e de TNF-α. Em relação ao tronco encefálico e medula espinhal (7 dias), a ETCC combinada ao exercício aumentou os níveis de IL-4, enquanto que no nervo isquiático houve um aumento no BDNF (48 h) e IL-10 (7 dias) promovidos pelas técnicas combinadas. Conclusão: Em resumo, nossos achados demonstram que a combinação de técnicas neuromoduladoras é eficaz em promover efeitos antinociceptivos e ansiolíticos por meio da modulação de parâmetros bioquímicos e moleculares em estruturas do sistema nervoso periférico e central. Portanto, estas terapêuticas não farmacológicas são promissoras adjuvantes no tratamento da dor crônica e suas comorbidades. Adicionalmente, é possível observar que estas técnicas promovem a modulação de parâmetros neuroquímicos de forma tecido, estado ou tempo-dependente. Background: Neuropathic pain arises from an injury or disease in the peripheral or central nervous system, being accompanied by comorbidities such as anxiety, depression, cognitive impairments, reduction of quality of life, among others. In addition to the multidimensional aspect, the refractoriness to the pharmacological treatment makes the management of this disease a challenge. Therefore, the search for complementary therapies that add to the chronic pain treatment and its comorbidities should be encouraged. Aim: To investigate the effects of transcranial direct current stimulation (tDCS) combined with exercise on behavioral and biochemical parameters in rats subjected to a neuropathic pain model. Material and methods: Male Wistar rats (~ 60 days) were divided into 3 groups: control; sham-pain e pain. Neuropathic pain was induced by chronic constriction injury of the left sciatic nerve (CCI) under isoflurane anesthesia. On 14º day, rats were subdivided into 13 groups: control; sham-pain; sham-pain+sham/tDCS; sham-pain+exercise; sham-pain+tDCS; sham-pain+sham/tDCS+exercise; sham-pain+tDCS+exercise; pain; pain+sham/tDCS; pain+exercise; pain+tDCS; pain+sham/tDCS+exercise; pain+tDCS+exercise. Mechanical and thermal hyperalgesia were assessed by von Frey e hot plate tests at: baseline; 7º e 14º days after CCI, and immediately, 24h e 7 days after the end of treatments. Anxiety-like behavior was assessed in the elevated plus maze (EPM) at 24h e 7 days after the last treatment session. From 15th up to 22nd day, rats received bimodal tDCS (0.5mA), exercise (70% VO2max) or the combination of both once a day for 20 minutes. At 48h or 7 days after the end of treatments, rats were killed, and the cerebral cortex, hippocampi, brainstem, spinal cord and sciatic nerve were harvested for cytokines and growth factors quantification by ELISA. Behavioral data were analyzed by generalized estimate equations (GEE) or 3-way ANOVA followed by Bonferroni; whilst biochemical data were analyzed by 3 or 4-way ANOVA/Bonferroni. All experimental procedures were approved by CEUA/HCPA #20170061; #20180034. Results: In our study, it was observed that tDCS and/or physical exercise fully reverted thermal hyperalgesia in all time point assessed, while mechanical hyperalgesia was partially reverted and promoted a synergistic effect on the nociceptive threshold at 7 days after the end of treatment. Regarding anxiety-like behavior, it was noted that tDCS combined with exercise increased the number of entries in the open arms (EOA), and decreased the time spent in the closed arms (TCA). Of a biochemistry point-of-view, it was observed that the combination of tDCS and exercise, increased BDNF levels (7 days) and decreased IL-4 levels in the cerebral cortex. In the hippocampi, the combination of treatments triggered opposite effects throughout time; at 48h after the end of treatments, there was an increased BDNF levels, whilst at 7º day, it was observed a decreased BDNF and TNF-α levels. Regarding brainstem and spinal cord (7 days), the combination of both therapies increased the IL-4 levels, whilst in the sciatic nerve, there was an increased BDNF (48h) e IL-10 (7 days) levels promoted by both. Conclusion: In sum, our findings demonstrate that the combination of neuromodulatory techniques promote antinociceptive and anxiolytic-like effects. Therefore, such non-pharmacological approaches are promising adjuvants in the chronic pain management and its comorbidities. Additionally, it is possible to observe that these techniques promote the modulation of neurochemical parameters in a tissue, state or time-dependent fashion.

Background: Previous studies focused on the relationship between prenatal conditions and neurodevelopmental outcomes later in life, but few have explored the interplay between gene co-expression networks and prenatal adversity conditions on cognitive development trajectories and gray matter density.Methods: We analyzed the moderation effects of an expression polygenic score (ePRS) for the Brain-derived Neurotrophic Factor gene network (BDNF ePRS) on the association between prenatal adversity and child cognitive development. A score based on genes co-expressed with the prefrontal cortex (PFC) BDNF was created, using the effect size of the association between the individual single nucleotide polymorphisms (SNP) and the BDNF expression in the PFC. Cognitive development trajectories of 157 young children from the Maternal Adversity, Vulnerability and Neurodevelopment (MAVAN) cohort were assessed longitudinally in 4-time points (6, 12, 18, and 36 months) using the Bayley-II mental scales.Results: Linear mixed-effects modeling indicated that BDNF ePRS moderates the effects of prenatal adversity on cognitive growth. In children with high BDNF ePRS, higher prenatal adversity was associated with slower cognitive development in comparison with those exposed to lower prenatal adversity. Parallel-Independent Component Analysis (pICA) suggested that associations of expression-based SNPs and gray matter density significantly differed between low and high prenatal adversity groups. The brain IC included areas involved in visual association processes (Brodmann area 19 and 18), reallocation of attention, and integration of information across the supramodal cortex (Brodmann area 10).Conclusion: Cognitive development trajectories and brain gray matter seem to be influenced by the interplay of prenatal environmental conditions and the expression of an important BDNF gene network that guides the growth and plasticity of neurons and synapses.

Emerging evidence suggests that dysfunctions in glutamatergic signaling are associated with the pathophysiology of depression. Several molecules that act on glutamate binding sites, so-called glutamatergic modulators, are rapid-acting antidepressants that stimulate synaptogenesis. Their antidepressant response involves the elevation of both extracellular glutamate and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels, as well as the postsynaptic activation of the mammalian target of rapamycin complex 1. The mechanisms involved in the antidepressant outcomes of glutamatergic modulators, including ketamine, suggest that astrocytes must be considered a cellular target for developing rapid-acting antidepressants. It is well known that extracellular glutamate levels and glutamate intrasynaptic time-coursing are maintained by perisynaptic astrocytes, where inwardly rectifying potassium channels 4.1 (Kir4.1 channels) regulate both potassium and glutamate uptake. In addition, ketamine reduces membrane expression of Kir4.1 channels, which raises extracellular potassium and glutamate levels, increasing postsynaptic neural activities. Furthermore, inhibition of Kir4.1 channels stimulates BDNF expression in astrocytes, which may enhance synaptic connectivity. In this review, we discuss glutamatergic modulators’ actions in regulating extracellular glutamate and BDNF levels, and reinforce the importance of perisynaptic astrocytes for the development of novel antidepressant drugs.

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior 2021-03-27 As interações sociais são essenciais para a manutenção da cognição. Nesta perspectiva, o isolamento social (IS) pode ser um fator de risco para o desenvolvimento de distúrbios cognitivos. De fato, o IS pode modificar vários parâmetros fisiológicos no cérebro causando transtornos afetivos e prejuízos de memória. No primeiro capítulo deste trabalho, investigamos se o IS de 7 dias altera a estrutura e a fisiologia do bulbo olfatório (BO) em camundongos ICR-CD1. Através de imagens de ressonância magnética estrutural demonstramos que o IS reduz o volume do BO. Adicionalmente, registros eletrofisiológicos in vitro mostraram que o IS diminui a excitabilidade das células mitrais/tufadas do BO, ao mesmo tempo em que aumenta as correntes pós-sinápticas excitatórias espontâneas nestas células. Ainda, por diferentes paradigmas comportamentais demonstramos que o IS não prejudica a percepção e discriminação de odores sociais, assim como não induz comportamentos tipo-ansioso e tipo-depressivo. Entretanto, o IS teve efeito amnésico em memórias olfatórias de longa-duração. No segundo capítulo demonstramos a participação do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) na consolidação da memória de reconhecimento social. Inicialmente, verificamos um aumento dos níveis de expressão da isoforma madura desta proteína (m-BDNF) no BO de animais agrupados 12 horas após o treino da tarefa de reconhecimento social. O bloqueio do m-BDNF neste ponto da consolidação impediu que animais agrupados apresentassem a memória de reconhecimento social de longa-duração. Por outro lado, a administração do hr BDNF intra-BO em animais isolados, neste mesmo ponto da consolidação, não teve efeito promnéstico em reverter o déficit de memória social causado pelo isolamento. Assim sendo, mostramos que o IS altera a atividade eletrofisiológica do BO e este efeito parece prejudicar memórias olfatórias de longa-duração. Além disso, o m-BDNF expresso na fase tardia da consolidação da memória de reconhecimento social mostrou ser essencial para o estabelecimento de um traço de memória de longa-duração.

O transexualismo (CID-10) é uma condição caracterizada por forte e persistente dissociação com o gênero atribuído. A cirurgia de redesignação sexual (CRS) e a terapia hormonal (TH) permitem que indivíduos transexuais se sintam mais congruentes com seu gênero e, por isso, têm desempenhado papel importante nos últimos 70 anos. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) parece desempenhar um papel fundamental na recuperação do trauma cirúrgico agudo e vulnerabilidade ambiental à psicopatologia. Nós hipotetizamos que o BDNF pode ser um biomarcador de alívio do sofrimento de incongruência de gênero pós-CRS. Objetivos: Mensurar os níveis séricos de BDNF no pré e pós-operatório em indivíduos transexuais como biomarcador de alívio de estresse relacionado à incongruência de gênero após a CRS. Métodos: Trinta e duas pessoas transexuais masculino para feminino submetidas a cirurgia e tratamento hormonal foram selecionadas de nossa amostra inicial. O nível sérico de BDNF foi avaliado antes e depois da CRS pela técnica ELISA. O tempo decorrido entre as coletas de sangue pré e pós-CRS foi medido. Resultados: Não houve diferença significativa nos níveis de BDNF pré e pós-CRS ou em relação ao tempo decorrido entre a CRS e a coleta. Conclusão: O alívio do sofrimento relacionado à incongruência de gênero pós-CRS não pode ser avaliado apenas pelo BDNF. Soluções cirúrgicas podem não fornecer uma solução rápida para o sofrimento associado ao transexualismo, e a CRS pode servir como um passo em direção à, em vez de conclusão da, construção da identidade de gênero de uma pessoa. Transsexualism (ICD-10) is a condition characterized by a strong and persistent dissociation with one’s assigned gender. Sex reassignment surgery (SRS) and hormone therapy provide a means of allowing transsexual individuals to feel more congruent with their gender and have played a major role in treatment over the past 70 years. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) appears to play a key role in recovery from acute surgical trauma and environmentally mediated vulnerability to psychopathology. We hypothesize that BDNF may be a biomarker of alleviation of gender incongruence suffering. Objectives: To measure preoperative and postoperative serum BDNF levels in transsexual individuals as a biomarker of alleviation of stress related to gender incongruence after SRS. Methods: Thirty-two male-to-female transsexual people who underwent both surgery and hormonal treatment were selected from our initial sample. BDNF serum levels were assessed before and after SRS with sandwich enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). The time elapsed between the pre-SRS and post- -SRS blood collections was also measured. Results: No significant difference was found in pre-SRS or post- -SRS BDNF levels or with relation to the time elapsed after SRS when BDNF levels were measured. Conclusion: Alleviation of the suffering related to gender incongruence after SRS cannot be assessed by BDNF alone. Surgical solutions may not provide a quick fix for psychological distress associated with transsexualism and SRS may serve as one step toward, rather than as the conclusion of, construction of a person’s gender identity.

Atualmente, a Doença de Alzheimer (DA) é reconhecida pela Organização Mundial da Saúde como prioridade global de saúde pública. Acredita-se que o comprometimento cognitivo e a presença de Sintomas Neuropsiquiátricos (SNPs) são vistos como principais ocorrências na DA, assim como, exercício físico, fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e variáveis metabólicas podem se tornar descobertas em potencial para contribuição no tratamento e prevenção da DA. Sendo assim, o objetivo deste estudo é verificar sistematicamente estudos sobre a eficácia do exercício físico nos SNPs da DA como também, investigar a associação do BDNF e das variáveis metabólicas na DA. Esta dissertação foi composta por dois artigos. O primeiro artigo teve o objetivo de verificar o efeito do exercício físico em Sintomas Neuropsiquiátricos da Doença de Alzheimer. Trata-se de uma revisão sistemática de pesquisas longitudinais efetivadas através da busca de artigos na base de dados eletrônica: PubMed, Web of Science, CINAHL e Scopus nos últimos 10 anos, período de 2009 a 2019. Foram incluídos sete artigos nesta revisão, dos quais cinco estudos revelaram um efeito positivo do exercício físico em SNPs da Doença de Alzheimer e apenas dois artigos não constataram benefícios, indicando que o exercício físico é um meio não farmacológico favorável na atenuação dos SNPs de idosos com DA, com especial atenção na modalidade aeróbia. Já, o segundo artigo teve como objetivo analisar a associação entre os níveis de BDNF, variáveis metabólicas e funções cognitivas de idosos com doença de Alzheimer (DA). Tratase de um estudo de caráter exploratório e transversal, envolvendo 75 idosos, sendo 40 idosos preservados cognitivamente e 35 idosos com DA no estágio leve, selecionados por amostra de conveniência. Os idosos foram submetidos ao seguinte protocolo de avaliação: coleta sanguínea para obtenção dos níveis plasmáticos de BDNF e das variáveis metabólicas (colesterol, triglicérides, insulina e glicemia) e avaliação cognitiva: Mini Exame do Estado Mental (MEEM), Bateria de Avaliação Frontal, Teste do Desenho do Relógio e Teste Procurar Símbolos. A análise de variância ANOVA apontou que idosos com DA apresentaram menores níveis plasmáticos do BDNF (p < 0,01; F = 17,56; poder observado = 0,98) e o teste de U-Mann Whitney mostrou que os idosos com DA apresentaram menores valores da fração HDL (p=0,01). Foram encontradas correlações significativas entre os níveis de BDNF e as concentrações de HDL (r=0,23; p=0,03) e entre os níveis de BDNF e o MEEM (r=0,23; p=0,04).Concluiu-se que idosos com DA apresentam menores níveis plasmáticos do BDNF e menores concentrações do colesterol HDL quando comparados a idosos preservadoscognitivamente. E ainda, que concentrações plasmáticas de BDNF estão associadas com os níveis de HDL, bem como, os níveis de BDNF estão associados com o desempenho no Mini Exame do Estado Mental. Currently, Alzheimer’s Disease (AD) is recognized by the World Health Organization as a global public health priority. It is believed that cognitive impairment and the presence of neuropsychiatric symptoms (NPS) are seen as major occurrences in AD, as well as physical exercise, Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and metabolic variables can become discovered in potential for contribution in the treatment and prevention of AD. Therefore, the objective of this study is to systematically verify studies on the efficacy of physical exercise in NPS of AD, as well as to investigate the association of BDNF and metabolic variables in AD. This dissertation was composed of two articles. The first article aimed to verify the effect of exercise on neuropsychiatric symptoms of Alzheimer’s disease. This is a systematic review of effective longitudinal research through the search of articles in the electronic database: PubMed, Web of Science, CINAHL and Scopus in the last 10 years, from 2009 to 2019. Seven articles were included in this review, of which five studies revealed a positive effect of physical exercise in NPS of AD and only two articles found no benefits, indicating that physical exercise is a favorable non-pharmacological means of attenuation of the NPS of elderly individuals with ADR, with special attention in the aerobic modality. On the other hand, the second article aimed to analyze the association between BDNF levels, metabolic variables and cognitive functions of elderly people with Alzheimer’s disease (AD). This is an exploratory and cross-sectional study involving 75 elderly individuals, with 40 elderly cognitively preserved and 35 elderly individuals with mild stage AD selected by convenience sample. The elderly were submitted to the following evaluation protocol: blood collection to obtain plasma levels of BDNF and metabolic variables (cholesterol, triglycerides, insulin and glycemia) and cognitive evaluation: Mini Mental State Exam, Front Assessment Battery, Clock Design Test and Test Find Symbols. The analysis of ANOVA variance showed that elderly patients with AD presented lower levels plasma BDNF (p 0.01; F = 17.56; observed power = 0.98) and the U-Mann Whitney test showed that the elderly with AD presented lower HDL fraction values (p=0.01). Significant correlations were found between BDNF levels and HDL concentrations (r=0.23; p=0.03) and between BDNF levels and MEEM (r=0.23; p=0.04). Therefore, elderly patients with AD were found to have lower plasma levels of BDNF and lower HDL cholesterol concentrations when compared to cognitively preserved elderly individuals. Also, plasma BDNF concentrations are associated with HDL levels, as well as BDNF levels are associated with Mini Mental State Exam performance.

Apesar das respostas ao estresse serem necessárias para adaptações do organismo ao meio, a sua presença favorece o surgimento de diversas doenças e alterações sensoriais como a percepção de dor. Além disto, o estresse pode alterar os níveis de vários fatores neuroquímicos como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) no sistema nervoso central. Como não é possível eliminar completamente os estímulos estressores, é necessário estudar novas técnicas terapêuticas para reduzir impactos do estresse na saúde. Uma alternativa para o controle dos efeitos do estresse pode ser a estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC) que tem demonstrado efetividade no tratamento de alterações neurológicas como depressão, Alzheimer e dor crônica. Esta terapia, além dos componentes locais (intracortical), foi sugerida por possuir ação nas vias dolorosas descendentes (efeito topdown). Desta forma, o presente estudo teve por objetivo a avaliação dos efeitos do tipo topdown da ETCC na reversão/prevenção de alterações neuroquímicas (níveis de BDNF na medula espinal) e comportamentais (sensibilidade mecânica) em ratos estressados. Although responses to stress are necessary for adaptations of the organism to the environment, their presence favors the appearance of several pathologies and sensory changes (e.g. perception of pain). In addition, stress can alter the levels of various neurochemical factors such as the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in the central nervous system. As it is not possible to eliminate stressful stimuli completely, it is necessary to study new therapeutic techniques to reduce the impact of stress on health. An alternative to control the effects of stress may be Transcranial Direct Current Stimulation (tDCS), which has been shown to be effective in the treatment of neurological disorders such as depression, Alzheimer's disease and chronic pain. This therapy, in addition to the local components (intracortical), was suggested to have action in the descending pathways (topdown effect). Thus, the present study aimed to evaluate the effects like topdown of the tDCS on reversing / preventing neurochemical (BDNF levels in the spinal cord) and behavioral (mechanical sensitivity) changes in stressed rats.

Background Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF) is considered the main cerebral neurotrophin and is produced in the central neural system and peripherals. Its levels are reduced in patients with several psychiatric disorders, but it is unclear if the response to psychotherapy can alter its concentration. Objective To carry out a systematic review evaluating the effects of individual psychotherapy in BDNF levels in patients with mental disorders. Methods The databases PubMed, EMBASE, PsycArticles, SciELO, Web of Science, and CENTRAL; the last search was performed on October 2019 for trials evaluating the effects of individual psychotherapy in BDNF levels in adults with mental disorders. PROSPERO registration: CRD42018108144. Results Eight of 293 studies were included. A rise in BDNF levels was observed in depressive patients when psychotherapy was combined with medication. Patients with post-traumatic stress disorder (PTSD) who responded to therapy presented a raise in BDNF levels mostly when combined with physical activity. There was a rise in BDNF levels in those who responded to psychotherapy in patients with bulimia, in borderline patients, and in insomniacs. Conclusions The BDNF seems to present variations after psychotherapy especially in patients with bulimia, PTSD, insomnia, and borderline. These subjects also have symptom reduction. Thereby, BDNF could be a supplemental tool to analyze the success to psychotherapy. BDNF levels in patients with major depression after therapy are still controversial and the short follow-up of most studies is a limiting factor.

Objective: To evaluate the association between childhood trauma (CT) and serum levels of brainderived neurotrophic factor (BDNF) and thiobarbituric acid-reactive substances (TBARS) during crackcocaine withdrawal. Method: Thirty-three male crack-cocaine users were recruited at admission to a public addiction treatment unit. Serum BDNF and TBARS levels were evaluated at intake and discharge. Information about drug use was assessed by the Addiction Severity Index-6th Version (ASI-6); CT was reported throughout the Childhood Trauma Questionnaire (CTQ). CTQ scores were calculated based on a latent analysis model that divided the sample into low-, medium-, and high-level trauma groups. Results: There was a significant increase in BDNF levels from admission to discharge, which did not differ across CT subgroups. For TBARS levels, we found a significant time vs. trauma interaction (F2,28 = 6.357, p = 0.005,Zp 2 = 0.312). In participants with low trauma level, TBARS decreased, while in those with a high trauma level, TBARS increased during early withdrawal. Conclusion: TBARS levels showed opposite patterns of change in crack-cocaine withdrawal according to baseline CT. These results suggest that CT could be associated with more severe neurological impairment during withdrawal.

Ao longo das últimas décadas observou-se um aumento da população idosa pelo mundo, com isso faz-se necessário buscar estratégias para melhorar a qualidade de vida e atenuar os danos relacionados ao processo de envelhecimento e também elucidar os mecanismos envolvidos neste processo. O exercício físico tem sido reconhecido como uma importante estratégia para melhorar o desempenho cognitivo e motor no processo de envelhecimento. São raros os estudos que avaliam o impacto de modalidades: aeróbica, acrobática, força e combinada de exercícios sobre a sinalização do BDNF em músculo gastrocnêmio de ratos Wistar adultos e envelhecidos (2 meses e 22 meses de idade). Os animais foram submetidos a diferentes modalidades de exercício durante 20 minutos, 3 vezes por semana durante 12 semanas. Uma hora após a última sessão de exercícios os animais foram decapitados e os músculos gastrocnêmios foram dissecados. Os níveis de pró-BDNF, mBDNF e TrkB foram analisados por Western Blotting. Em todos os testes, P

Objetivo: Determinar a expressão imuno-histoquímica de neurotrofinas e seus receptores tirosino-quinases (Trk) em pacientes com osteossarcoma (OS) e sua relação com desfechos clínicos. Métodos: Biópsias de tumores primários de pacientes com OS tratados em uma única instituição consecutivamente entre 2002 e 2015 foram analisadas através da técnica de imuno-histoquímica para expressão de receptores Trk A e B (TrkA e TrkB), fator de crescimento neural (NGF) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). De forma independente, dois patologistas classificaram os marcadores de imuno-histoquímica como negativos (ausência de expressão ou reação de instensidade fraca) ou positivos (reação de instensidade moderada ou forte com expressão focal ou difusa). Resultados: Foram analisados dados de 19 pacientes (10 do sexo feminino e 9 do masculino) com mediana de idade de 12 anos (5-17,3 anos). Dos tumores, 83,3% estavam localizados em membros inferiores, e 63,2% dos pacientes eram metastáticos ao diagnóstico. A sobrevida global em 5 anos foi de 55,3%. BDNF foi positivo em 16 pacientes (84%), e NGF em 14 pacientes (73%). TrkA e TrkB apresentaram coloração positiva em 4 (21%) e 8 (42%) dos pacientes, respectivamente. A análise de sobrevida não demonstrou diferença significativa entre receptores Trk e neurotrofinas. Conclusões: Amostras de OS primário expressam neurotrofinas e receptores Trk através de imuno-histoquímica. Estudos futuros podem auxiliar na identificação do papel das mesmas na patogênese do OS e determinar se há possível correlação prognóstica. Objective: To determine the expression of tyrosine kinase receptors (Trk) and neurotrophins (NT) in patients with OS and their relation with clinical outcomes. Methods: Primary tumor biopsies from patients with OS consecutively treated at a single institution between 2002 and 2015 were analyzed by immunohistochemistry for the expression of Trk receptors A and B (TrkA and TrkB), nerve growth factor (NGF), and brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Two pathologists independently classified immunohistochemistry staining as negative (negative or weak focal) or positive (moderate focal/diffuse or strong focal/diffuse). Results: We analyzed data from 19 patients (10 females) with median age of 12 years (5–17.3). Of the tumors, 83.3% were located in the lower extremities and 63.2% were metastatic at diagnosis. The 5-year overall survival was 55.3%. BDNF was positive in 16 patients (84%), and NGF was positive in 14 patients (73%). TrkA and TrkB had positive staining in 4 (21%) and 8 (42%) patients, respectively. There was no significant difference between neurotrophin and Trk receptors in the survival analysis. Conclusion: OS primary tumor samples express neurotrophin and Trk receptors by immunohistochemistry. Future studies should explore their role in OS pathogenesis and determine their prognostic significance in larger cohorts.

Introdução: A população idosa aumentou exponencialmente nas últimas décadas. Evidências atuais na literatura têm sugerido que modificações epigenéticas estão associadas com envelhecimento e surgimento de doenças. Assim, é necessário a criação de estratégias preventivas e terapêuticas para esta população. Neste contexto, a prática de exercício físico regular tem sido abordada como uma opção não farmacológica eficaz para aprimorar desfechos clínico-funcionais, cognição e qualidade de vida de idosos. Existem pesquisas demonstrando os benefícios da atividade física em idosos institucionalizados, porém os mecanismos moleculares envolvidos não estão elucidados. Objetivos: Avaliar o efeito de um protocolo de treinamento físico sobre desfechos clínico-funcionais e marcadores epigenéticos em sangue periférico de idosos institucionalizados. Metodologia: Estudo clínico longitudinal intervencionista quase-experimental, composto por 8 idosos com média de idade de 73,38±11,28 anos, sendo 87,5% mulheres e 12,5% homens. Estes foram submetidos a um protocolo de exercício combinado (aeróbico e resistência) durante 8 semanas, 2 vezes semanais, 1 hora/sessão. Os voluntários foram avaliados nos momentos pré e pós-intervenção, e as variáveis coletadas incluíram: cognição (Mini Exame do Estado Mental); qualidade de vida (Whoqol-Bref); sarcopenia (pelos critérios de força de membros superiores (dinamometria), velocidade da marcha (Time Up and Go Test) e trofismo muscular (circunferência da panturrilha); risco de quedas (Escala de Equilíbrio de Berg); equilíbrio (Time Up and Go Test); funcionalidade (índice de Katz); capacidade funcional (Teste de Caminhada de 6 Minutos); dados antropométricos (peso, altura e índice de massa corporal); e marcadores epigenéticos (acetilação global das histonas H3 e H4 e níveis de BDNF), para quais foi realizada coleta sanguínea (15 ml). A dosagem dos marcadores epigenéticos foi realizada através de kit comercial conforme instruções do fabricante. Introduction: The elderly population has increased exponentially in recent decades. Current evidence in the literature has suggested that epigenetic changes are associated with aging and disease onset. Thus, it is necessary to create preventives and therapies for this population. In this context, the practice of regular physical exercise has been approached as an effective non-pharmacological option to improve clinical-decisive outcomes, cognition and quality of life in the elderly. There are researches showing the benefits of physical activity in institutionalized elderly, but the molecular mechanisms involved are not elucidated. Objectives: To evaluate the effect of a physical training protocol on clinical-functional outcomes and epigenetic markers in peripheral blood of institutionalized elderly. Methodology: Quasi-experimental interventional longitudinal clinical study, comprising 8 elderly people with a mean age of 73.38 ± 11.28 years, 87.5% women and 12.5% men. These were submitted to a combined exercise protocol (aerobic and resistance) for 8 weeks, 2 times a week, 1 hour / session. The volunteers were assessed before and after the intervention, and the variables collected included: cognition (Mini Mental State Examination); quality of life (Whoqol-Bref); sarcopenia (by the criteria of upper limb strength (dynamometry), gait speed (Time Up and Go Test) and muscle trophism (calf circumference); risk of falls (Berg Balance Scale); balance (Time Up and Go Test ); functionality (Katz index); functional capacity (6-minute walk test); anthropometric data (weight, height and body mass index); and epigenetic markers (global acetylation of histones H3 and H4 and BDNF levels), for which blood collection was performed (15 ml). The dosage of epigenetic markers was performed using a commercial kit according to the manufacturer's instructions.

Apesar de evidências recentes, pouco se sabe sobre a relação o Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF), doença de Alzheimer (DA) e cognição. O BDNF é uma proteína que age na neuroplasticidade e neurogênese e, dessa forma, pode contribuir para a funcionalidade cognitiva em humanos. Neste sentido, estudos apontam que idosos com DA possuem concentrações mais baixas desse biomarcador. Por outro lado, em idosos saudáveis, o exercício físico (EF) tem sido considerado efetivo para elevar as concentrações de BDNF, porém, ainda existe uma lacuna na literatura quanto a associação entre concentrações plasmáticas de BDNF de idosos com DA com diferentes níveis de atividade física (NAF). Além disso, o EF especialmente o multifuncional tem sido considerado uma importante estratégia para redução dos impactos negativos no dia a dia de idosos com DA. Dessa forma, a presente dissertação foi desenvolvida no formato de dois artigos. O estudo 1 teve como objetivo verificar os principais efeitos dos protocolos de exercício físico multifuncional (EFM) na DA e descrever as características metodológicas empregadas nas pesquisas dos últimos 10 anos sobre EFM e DA. Foi realizada uma busca nas bases de dados Scientific Electronic Library Online (SciELO), National Library of Medicine (PUB MED) via MEDLINE e Web of Science. Este estudo adotou os itens e recomendações do Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA) e os artigos selecionados foram analisados conforme as características metodológicas. Dos 2005 artigos encontrados inicialmente, 6 estudos foram incluídos nesta revisão. As evidências sugerem que a prática do EFM pode ter efeitos positivos na funcionalidade cognitiva, motora e comportamental quando realizado a tarefa motora concomitantemente a tarefa cognitiva. Além disso, sugere-se novos estudos que controlem melhor seus métodos. O estudo 2 teve como objetivo comparar as concentrações plasmáticas de BDNF e NAF no desempenho cognitivo de idosos com DA fisicamente ativos, com idosos com DA insuficientemente ativos. Participaram do estudo 34 idosos com diagnóstico de DA nos estágios leve e moderado. Os idosos foram divididos em dois grupos: 16 idosos com DA fisicamente ativos (G1) e 18 idosos com DA insuficientemente ativos (G2). Os idosos foram submetidos aos seguintes instrumentos de avaliação: Anaminese, Escore de Avaliação Clínica de Demência, Mini Exame do Estado Mental, Teste do Desenho do Relógio, Bateria de Avaliação Frontal, Teste de Fluência Verbal Semântica, Escala de Depressão Geriátrica, Questionário de Atividades Funcionais de Pfeffer, Questionário Baecke Modificado para Idosos e ainda a coleta sanguínea para obtenção as concentrações plasmáticas de BDNF. Para a análiseestatística utilizou-se o teste de Shapiro Wilk para verificar a distribuição dos dados e ANOVA One-way para comparação das variáveis entre os grupos. Idosos com DA fisicamente ativos quando comparados a idosos com DA insuficientemente ativos tem melhor desempenho cognitivo e menos sintomas depressivos. O pior desempenho cognitivo em idosos com DA insuficientemente ativos pode ser influenciado pela escolaridade e pelos sintomas depressivos. Os idosos com DA fisicamente ativos apresentaram concentrações plasmáticas de BDNF similares aos idosos com DA insuficientemente ativos. Despite recent evidence, little is known about the Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF), Alzheimer's disease (AD) and cognition. BDNF is a protein that acts on neuroplasticity and neurogenesis and, therefore, can contribute to cognitive functionality in humans. In this sense, studies show that elderly people with AD have lower concentrations of this biomarker. On the other hand, in healthy elderly people, physical exercise (PE) has been considered effective in raising BDNF concentrations, however, there is still a gap in the literature regarding the association between plasma BDNF concentrations in elderly people with AD with different levels of physical activity (PAL). In addition, PE, especially the multifunctional one, has been considered an important strategy to reduce the negative impacts on the daily lives of elderly people with AD. Thus, this dissertation was developed in the format of two articles. Study 1 aimed to verify the main effects of multifunctional physical exercise (MPE) protocols in AD and to describe the methodological characteristics used in research in the last 10 years on MPE and AD. A search was performed in the Scientific Electronic Library Online (SciELO), National Library of Medicine (PUB MED) databases via MEDLINE and Web of Science. This study adopted the items and recommendations of the Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyzes (PRISMA) and the selected articles were analyzed according to the methodological characteristics. Of the 2005 articles found initially, 6 studies were included in this review. Evidence suggests that the practice of MPE can have positive effects on cognitive, motor and behavioral functionality when the motor task is performed concurrently with the cognitive task. In addition, new studies are suggested to better control their methods. Study 2 aimed to compare the plasma concentrations of BDNF and PAL in the cognitive performance of elderly people with physically active AD, with elderly people with insufficiently active AD. 34 elderly people diagnosed with AD in the mild and moderate stages participated in the study. The elderly were divided into two groups: 16 elderly people with physically active AD (G1) and 18 elderly people with insufficiently active AD (G2). The elderly were submitted to the following assessment instruments: Anaminese, Clinical Dementia Assessment Score, Mini Mental State Examination, Clock Drawing Test, Frontal Assessment Battery, Semantic Verbal Fluency Test, Geriatric Depression Scale, Activity Questionnaire Pfeffer functionalities, Modified Baecke Questionnaire for the Elderly and blood collection to obtain plasma BDNF concentrations. For the statistical analysis, the Shapiro Wilk test was used to verify the data distribution and ANOVA One-way to compare the variables between the groups. Older adults with physically active AD when compared to older adults with insufficiently active AD havebetter cognitive performance and less depressive symptoms. The worst cognitive performance in elderly people with insufficiently active AD can be influenced by education and depressive symptoms. Elderly people with physically active AD presented plasma BDNF concentrations similar to elderly people with insufficiently active AD Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES

CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico FAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Outra Agência Background: Osteoarthritis of the knee (kOA) is a chronic, progressive, degenerative health condition that contributes to the imbalance between the synthesis and destruction of articular cartilage. Recently, whole body vibration (WBV) training has been recommended as an effective alternative for strength training in elderly people, and various physiological effects are obtained in response to exercise performed on a vibratory platform, such as an increase in muscle activation and improved muscle performance. However, the effects of WBV particularly on the strength of the quadriceps muscle and neuronal plasticity are unknown. Objective: The aim of this study was to evaluate the effects of adding WBV to squat training on the isometric quadriceps muscle strength (IQMS) and the plasma levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in elderly woman with kOA. Methods: Fifteen elderly women ≥65 years of age with kOA were randomized into two interventions: (1) the vibration group (VG), in which participants performed squat exercise training in association with WBV or (2) the exercise group (EG), in which participants performed squat exercise training without vibration, for 12 weeks 3×/week. Results: Compared to the EG group, the VG group demonstrated a significantly greater delta (Δ) in IQMS values (IC95% 0.43–7.06; p ≤ 0.05) and in Δ BDNF plasma levels (IC95% −32.51 to 4.217; p ≤ 0.05) after the intervention period. There was an association between increase of Δ BDNF plasma levels and increase of Δ IQMS (β = 0.57; R2 = 0.32; p = 0.03). Conclusion: The addition of WBV to squat exercise training improves lower limb muscle performance in elderly women with kOA. These findings suggest that the improvement in muscle performance is related to neuromuscular adaptations induced by WBV.

Neurotrophins are critically involved in regulating in normal neural development and plasticity. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), a neurotrophin that acts by binding to the tropomyosin receptor kinase B (TrkB) receptor, has also been implicated in the progression of several types of cancer. However, its role in medulloblastoma (MB), the most common type of malignant brain tumor afflicting children, remains unclear. Here we show that selective TrkB inhibition with the small molecule compound ANA-12 impaired proliferation and viability of human UW228 and D283 MB cells. These effects were accompanied by increased apoptosis, reduced extracellular-regulated kinase (ERK) activity, increased expression of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), and differential modulation of p21 expression dependent on the cell line. In addition, MB cells treated with ANA-12 showed morphological alterations consistent with differentiation, increased levels of the neural differentiation marker β-III Tubulin (TUBB3), and reduced expression of the stemness marker Nestin. Finally, TrkB inhibition was able to slow the growth of MB tumors xenografted into nude mice. These findings are consistent with the hypothesis that selective TrkB inhibition can display consistent anticancer effects in MB, possibly by modulating intracellular signaling and gene expression related to tumor progression, apoptosis, and differentiation.

Recognition of the importance of religion and spirituality in psychiatry is increasing, and several studies have shown a predominantly inverse relationship between religiosity and depression. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) is a widely studied brain neurotrophin responsible for synaptic plasticity, dendritic and neuronal fiber growth, and neuronal survival. The objective of the present study was to evaluate BDNF levels across high and low intrinsic religiosity (IR) in depressed inpatients. Serum BDNF levels were evaluated from 101 depressed inpatients at hospital admission and 91 inpatients at discharge. Religiosity was assessed using a validated version of the Duke University Religion Index. High IR patients had significantly higher serum BDNF at discharge than do low IR (52.0 vs. 41.3 ng/mL, P = 0.02), with a Cohen’s d effect size difference of 0.56. High IR patients had a statistically significant increase in BDNF levels from admission to discharge (43.6 ± 22.4 vs. 53.8 ± 20.6 ng/mL, −1.950 (paired t-statistic), P = 0.05). The relationship between IR and BDNF levels (F = 6.199, P = 0.00) was controlled for the effects of depressive symptoms ( β = 2.73, P = 0.00) and psychiatric treatments, including selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) (β = 0.17, P = 0.08), serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) ( β = −0.23, P = 0.02), tricyclic antidepressants (TCAs) ( β = −0.17, P = 0.10), lithium ( β = 0.29, P = 0.00), anticonvulsants ( β = 0.22, P = 0.03), antipsychotics ( β = −0.05, P = 0.61), and electroconvulsive therapy ( β = 0.00, P = 0.98). The current findings suggest a potential pathway to help understand the protective effect of religiosity in depressive disorders.

RESUMO Objetivo: determinar a expressão de neurotrofinas e seus receptores tirosina quinases em pacientes com osteossarcoma (OS) e sua correlação com desfechos clínicos. Métodos: biópsias de tumores primários de pacientes com OS tratados em uma única instituição, consecutivamente, entre 2002 e 2015, foram analisados através de imuno-histoquímica para expressão de receptores de tirosina quinase A e B (TrKA e TrKB), fator de crescimento neural (NGF) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). De forma independente, dois patologistas classificaram os marcadores de imuno-histoquímica como negativos (negativos e focais fracos) ou positivos (moderado focal/difuso ou forte focal/difuso). Resultados: foram analisados dados de 19 pacientes (10 do sexo feminino e 9 do masculino) com mediana de idade de 12 anos (5 a 17,3 anos). Dos tumores, 83,3% estavam localizados em membros inferiores e 63,2% dos pacientes eram metastáticos ao diagnóstico. A sobrevida global em cinco anos foi de 55,3%. BDNF foi positivo em 16 pacientes (84%) e NGF em 14 pacientes (73%). TrKA e TrKB apresentaram coloração positiva em quatro (21,1%) e oito (42,1%) pacientes, respectivamente. A análise de sobrevida não demonstrou diferença significativa entre receptores TrK e neurotrofinas. Conclusão: amostras de OS primário expressam neurotrofinas e receptores TrK através de imuno-histoquímica. Estudos futuros podem auxiliar na identificação do papel das mesmas na patogênese do OS e determinar se há possível correlação prognóstica. ABSTRACT Objective: to determine the expression of neurotrophins and their tyrosine-kinase receptors in patients with osteosarcoma (OS) and their correlation with clinical outcomes. Methods: we applied immunohistochemistry to biopsy specimens of patients consecutively treated for primary OS at a single institution between 2002 and 2015, analyzing them for expression receptors of tyrosine kinase A and B (TrKA and TrKB), neural growth factor (NGF) and brain derived neurotrophic factor (BDNF). Independently, two pathologists classified the immunohistochemical markers as negative (negative or weak focal) or positive (moderate focal/diffuse or strong focal/diffuse). Results: we analyzed data from 19 patients (10 females and 9 males), with median age of 12 years (5 to 17.3). Tumors’ location were 83.3% in the lower limbs, and 63.2% of patients had metastases at diagnosis. Five-year overall survival was 55.3%. BDNF was positive in 16 patients (84%) and NGF in 14 (73%). TrKA and TrKB presented positive staining in four (21,1%) and eight (42,1%) patients, respectively. Survival analysis showed no significant difference between TrK receptors and neurotrophins. Conclusion: primary OS samples express neurotrophins and TrK receptors by immunohistochemistry. Future studies should explore their role in OS pathogenesis and determine their prognostic significance in larger cohorts.

Contexto: A epilepsia é uma das doenças neurológicas mais comuns, afetando 0,5 a 2% da população mundial. A epilepsia de lobo temporal (ELT) é a síndrome epiléptica mais frequente nos adultos e geralmente é refratária ao tratamento medicamentoso. Sua fisiopatologia é complexa e não completamente compreendida, sendo que os fatores neurotróficos BDNF e GDNF podem desempenhar um papel nos mecanismos fisiopatológicos. Objetivo: Avaliar a concentração dos fatores neurotróficos plasmáticos em pacientes portadores de epilepsia do lobo temporal, no período interictal, investigando se há associação com variáveis clínicas e presença de comorbidade depressiva. Método: Sessenta e seis indivíduos portadores de ELT e 52 controles saudáveis foram avaliados através de protocolo clínico e psiquiátrico, e coleta de sangue periférico no período interictal. Foram dosados os níveis plasmáticos de BDNF e GDNF. Posteriormente os pacientes foram subdivididos em grupos de acordo com características clínicas como tipo e frequência de crises, duração da epilepsia, número de fármacos antiepilépticos (FAEs) usados, achados à ressonância magnética de encéfalo e presença de comorbidade depressiva. Resultados: Não encontramos associação entre os níveis plasmáticos de BDNF e GDNF e ELT. Quando analisamos as diferentes características clínicas da ELT (tempo de evolução da doença, frequência de crises, tipos de crises, achados à RM de encéfalo e número de FAEs usadas), a única associação estatisticamente significativa foi entre níveis reduzidos de BDNF e duração muito prolongada da doença (maior que 30 anos). Não houve diferença significativa do BDNF plasmático entre os portadores e não-portadores de comorbidade depressiva. Não houve qualquer associação entre o GDNF plasmático e as características clínicas da ELT ou a presença de comorbidade depressiva associada. Conclusão: Níveis plasmáticos de BDNF parecem estar reduzidos em portadores de ELT de longa duração. Background: Epilepsy is one of the most common neurological diseases affecting 0.5 to 2% of the population worldwide. Temporal lobe epilepsy (TLE) is the most common epileptic syndrome in adults and is often refractory to antiepileptic drugs. Its etiopathogenesis is complex and not fully understood. The neurotrophic factors brain derived neurotrophic factor (BDNF) and glia derived neurotrophic factor (GDNF) may play a role in the pathophysiology of epilepsy. This study aimed to investigate sociodemographic and clinical characteristics of patients with (TLE) and their association with plasma levels of BDNF and GDNF. Methods: Sixty-six patients with TLE and 52 healthy controls were enrolled in the study. Patients underwent a systematic clinical and psychiatric assessment, and plasma levels of BDNF and GDNF were measured in the interictal period. The patients were subdivided into subgroups according to clinical characteristics such as seizure types and frequency, duration of epilepsy, current antiepileptic treatment, results of neuroimaging studies and presence of cormorbid depressive symptoms. Results: There was no difference between plasmatic BDNF and GDNF in patients with TLE compared to controls. Reduced plasmatic levels of BDNF were observed in patients with longer history of TLE, but not in association to other parameters. Plasma levels of BDNF and GDNF were not different in patients or controls with depression. Conclusion: Low plasma levels of BDNF seem to be associated with long-term ELT.

A fibromialgia (FM) é uma síndrome caracterizada por dor crônica generalizada, sono não reparador, fadiga, e alterações cognitivas. Esse conjunto de sintomas reforça a teoria que a FM e uma doença que se caracteriza por sintomas de disfunção ao nível do sistema nervoso central. Ela tem sido definida como uma síndrome de neuroplasticidade mal adaptativa que cursa com sensibilização central (SC). Dentre os fatores que mediam estes processos, encontramos o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e seus polimorfismos, como os do códon 66 (Val66Met). Os dados a respeito da influência deste polimorfismo nos mecanismos de neuroplasticidade, particularmente no processamento das informações são escassos. Frente a possibilidade de avaliar em tempo real áreas envolvidas no processamento da sinalização nociceptiva e de modulação da dor, tal como o córtex motor primário (M1), este estudo exploratório teve como objetivo quantificar a ativação do M1. Esta foi mensurada por meio da curva de oxihemoglobina pelo método de neuroimagem funcional da Espectroscopia de luz próxima ao infravermelho(fNIRS). As medidas com este equipamento nos fornecem um mapa de ativação cortical, que foi utilizado para comparar o padrão entre os genótipos para o gene do BDNF (Val66Val; Val66Met). Nossa hipótese foi que os indivíduos heterozigotos para este polimorfismo (Val/Met) apresentam maior susceptibilidade à estimulação nociceptiva comparado aos sujeitos homozigotos (Val/Val). Materiais e Métodos: Neste estudo exploratório, utilizou-se de um paradigma experimental que teve como propósito a indução de nocicepção em condições controladas. O paradigma experimental incluiu a indução de nocicepção pelo frio por meio da imersão da mão dominante em água à temperatura de zero graus Celsius, com o objetivo de avaliar por meio do fNIRS as diferenças nas variações da ativação cortical (AC) em M1 dos diferentes genótipos para o gene do BDNF (Val66Val; Val66Met). Resultados: Foram selecionadas 14 mulheres com confirmação diagnóstica de FM, nove (64,3%) com genótipo Val66Val e cinco (35,7%) Val66Met. A média (DP) da ativação no córtex motor direito dos heterozigotos foi 22,09 (38,50), enquanto nos homozigotos foi de 3,71 (24,29). Enquanto isso, no lado esquerdo, a média nos portadores de Met foi de -8,65 (50,08) e -1,97 (12,51) para os sujeitos Val / Val. Os grupos diferiram quanto ao escore na Escala de Gravidade da Fibromialgia (FSS), foram então ajustados a média dessa variável, o que levou a um aumento na diferença na ativação cortical entre os grupos, atingindo uma diferença cem vezes maior na ativação cortical no lado esquerdo dos indivíduos Val/Met (38.9 para 0.36) quando comparados ao outro grupo. Esses dados demonstraram que a ativação cortical pode ser influenciada por fatores como gravidade dos sintomas. Os achados confirmam nossa hipótese primária de que os portadores do polimorfismo Val/Met apresentam maior variação na ativação do M1 do que os sujeitos homozigotos para o alelo Val/Val. Além disso, o estudo mostra que a ativação cortical é modulada pela gravidade dos sintomas clínicos. Fibromyalgia (FM) is a syndrome characterized by generalized chronic pain, non-restful sleep, fatigue and cognitive impairment. This set of symptoms reinforces the theory that FM is a disease characterized by symptoms of central nervous system dysfunction. It has been defined as a maladaptive neuroplasticity syndrome that undergoes central sensitization (SC). Among the factors that mediate these processes are brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and its polymorphisms, such as codon 66 (Val66Met). Data about the influence of this polymorphism on neuroplasticity mechanisms, particularly on information processing, are scarce. Given the possibility of evaluating in real time areas involved in the processing of nociceptive signaling and pain modulation, such as the primary motor cortex (M1), this exploratory study aimed to quantify M1 activation. It was measured using the oxyhemoglobin curve using the functional near infrared spectroscopy (fNIRS) method. Measurements with this equipment provide us a cortical activation map, which was used to compare the pattern between genotypes for the BDNF gene (Val66Val; Val66Met). We hypothesized that heterozygous individuals for this polymorphism (Val / Met) are more susceptible to nociceptive stimulation compared to homozygous subjects (Val / Val). Methods: In this exploratory study, we used an experimental paradigm that aimed to induce nociception under controlled conditions. The experimental paradigm included the induction of cold nociception by immersion of the dominant hand in water at zero degrees Celsius, with the objective of evaluating by fNIRS the differences in variations of cortical activation (CA) in M1 of the different genotypes of the BDNF gene (Val66Val; Val66Met). Results: We selected 14 women with confirmed FM diagnosis, nine (64.3%) with Val66Val genotype and five (35.7%) Val66Met. The mean (SD) activation in the right motor cortex of the heterozygotes was 22.09 (38.50), while in the homozygotes it was 3.71 (24.29). Meanwhile, on the left side, the average in the Met carriers was -8.65 (50.08) and -1.97 (12.51) for the Val / Val subjects. The groups differed in the score on the Fibromyalgia Severity (FSS), the mean of this variable was then adjusted, which led to an increase in the difference in cortical activation between the groups, reaching a hundred-fold greater difference in cortical activation in the left side of Val / Met individuals (38.9 for 0.36) when compared to the other group. These data demonstrated that cortical activation can be influenced by factors such as symptom severity. The findings confirm our primary hypothesis that carriers of Val / Met polymorphism show greater variation in M1 activation than subjects homozygous for the Val / Val allele. In addition, the study shows that cortical activation is modulated by the severity of clinical symptoms.

A ativação crônica do eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) e o aumento sustentado de glicocorticoides têm sido associados à depressão maior (DM), e também a alterações envolvendo neurotrofinas e marcadores de estresse oxidativo em resposta à inflamação. O presente estudo teve como objetivo avaliar medidas centrais do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), de dano oxidativo, e da capacidade antioxidante total de ratos submetidos ao estresse crônico moderado e imprevisível (CUMS), além de investigar a relação entre os níveis de BDNF e proteínas diferencialmente expressas envolvidas em processos biológicos de estresse oxidativo e inflamação. Ratos Wistar machos foram submetidos ao CUMS por seis semanas. Conforme as taxas de preferência por sacarose, os animais foram classificados como anedônicos ou não-anedônicos. Após a coleta dos tecidos cerebrais, foram avaliados o dano oxidativo, a capacidade antioxidante total e os níveis de BDNF. A fim de estender a discussão sobre possíveis mecanismos envolvendo os achados experimentais, adicionalmente, foi realizada uma análise de bioinformática reunindo resultados de proteômica de outros estudos com protocolo experimental semelhante, visando identificar proteínas envolvidas com o estresse oxidativo e vias inflamatórias diferencialmente expressas em animais anedônicos. O CUMS esteve associado ao aumento das concentrações de BDNF e à diminuição da capacidade antioxidante total, além de não ter sido identificado dano oxidativo aos lipídios e proteínas nos animais estressados. Além disso, a abordagem proteômica de bioinformática indicou que animais anedônicos apresentam um aumento na expressão de peroxirredoxina-1 (PRDX-1) e uma diminuição na expressão de proteínas envolvidas com sinalização apoptótica e inflamatória (RELA, ASK-1 e TAK-1) no hipocampo. Essas evidências sugerem que o BDNF e a PRDX-1 podem representar uma resposta inicial contra o estresse, com papel compensatório, prevenindo o dano oxidativo a lipídios e proteínas através da modulação da defesa antioxidante, principalmente em animais anedônicos. Chronic activation of the HPA axis and sustained increase of glucocorticoids have been associated in major depression (MD), and also related to changes involving neurotrophins and oxidative stress markers in response to inflammation. This study aimed to evaluate central measures of brain-derived neurotrophic factor (BDNF), oxidative damage and total antioxidant capacity of rats submitted to chronic unpredictable mild stress (CUMS) and investigate the relationship between BDNF levels and differentially expressed proteins involved in oxidative stress and inflammatory biological processes. Wistar male rats were subjected to CUMS for six weeks. Based on the sucrose preference test, animals were divided into anhedonic and non-anhedonic clusters. After brain tissue collection, oxidative damage, total antioxidant capacity, and BDNF levels were evaluated. In order to extend discussion of possible mechanisms involving neurobiological findings, a bioinformatics approach was performed to identify proteins involved with oxidative stress and inflammation pathways that were differentially expressed in anhedonic animals from other studies with similar experimental protocol. CUMS was associated with an increase in BDNF concentrations accompanied by a decrease in total antioxidant capacity, besides the absence of oxidative damage to lipids and proteins in stressed animals. Withal, bioinformatics proteomic approach indicated that anhedonic animals showed a peroxiredoxin-1 (PRDX-1) up-regulation and a down-regulation of proteins involved with apoptotic and inflammation signaling (RELA, ASK-1 and TAK-1) in the hippocampus. These evidences suggest that BDNF and PRDX-1 may represent an initial response against stress, with a compensatory role, preventing oxidative damage to lipids and proteins through the modulation of antioxidant defense, mainly in anhedonic animals.

Objective: To study the effect of 6-shogaol, a bioactive ginger compound with neuroprotective, anti-inflammatory and antioxidant properties, on behavioral and biochemical parameters in a preclinical model based on prenatal bacterial infection from maternal immune activation by lipopolysaccharide (LPS). Methodology: Twelve pregnant Wistar rats received 100 µg/kg of LPS or saline on gestational day (GD) 9.5. Male offspring participated in the study, on the postnatal days (PND) 30 and 55 respectively, they were supplemented with 6-shogaol or saline by gavage (10mg/kg/day) for 5 days. In PND 35 and 60 the animals performed behavioral tests: grooming, crossing, rearing and memory. In PND 37 and 62, death followed by hippocampal dissection for biochemical analyzes of extracellular signal-regulated kinase 1/2 (ERK 1/2), brain-derived neurotrophic factor (BDNF), enolase (NSE), lipid and protein damage and myeloperoxidase (MPO) activity. Result: Prenatal exposure to LPS significantly increased grooming and crossing episodes in PND 37 and 62, reduced rearing episodes in PND 37. Short-term memory (STM) at PND 37 and long-term memory (LTM) at PND 62 worsened. Decreased ERK and BDNF levels in PND 37 and 62, increased levels of NSE and lipid damage in PND 37 and protein damage in PND 62. Administration of 6-shogaol reversed behavioral parameters, improved STM and LTM, in PND 37 and 62. Increased ERK and BDNF levels in PND 37 and 62, reduced lipid damage in PND 37 and MPO activity in PND 62. Conclusion: 6-shogaol reversed behavioral and biochemical parameters in male offspring exposed to prenatal LPS, acting as a therapeutic component against neurological disorders associated with maternal immune activation in an animal model of autism. Objetivo: Estudar o efeito do 6-shogaol, composto bioativo do gengibre, com propriedade neuroprotetora, anti-inflamatória e antioxidante, sobre parâmetros comportamentais e bioquímicos, em um modelo pré-clínico baseado em uma infecção bacteriana pré-natal a partir da ativação imune materna por lipopolissacarídeo (LPS). Metodologia: Doze ratas Wistar prenhes, receberam 100 µg/Kg de LPS ou salina no dia gestacional (DG) 9.5. Participaram do estudo as proles de machos, nos dias pós-natal (DPN) 30 e 55 respectivamente, foram suplementados com 6-shogaol ou salina, por gavagem (10mg/Kg/dia), por 5 dias. No DPN 35 e 60 os animais realizaram testes comportamentais: grooming, crossing, rearing e memória. No DPN 37 e 62, ocorreu a morte, em seguida a dissecação do hipocampo para as análises bioquímicas da cinase regulada por sinal extracelular 1 / 2 (ERK 1 / 2), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), enolase (NSE), dano em lipídeos e proteínas e atividade da mieloperoxidase (MPO). Resultado: A exposição pré-natal ao LPS aumentou significativamente os episódios de grooming e crossing em DPN 37 e 62, reduziu episódios de rearing em DPN 37. Piorou a memória de curta duração (MCD) em DPN 37 e a memória de longa duração (MLD) em PND 62. Diminuiu níveis de ERK e BDNF em DPN 37 e 62, aumentou níveis de NSE e dano em lipídeos no DPN 37 e dano em proteínas no DPN 62. A administração de 6-shogaol reverteu parâmetros comportamentais, melhorou a MCD e MLD, em DPN 37 e 62. Aumentou níveis de ERK e BDNF em DPN 37 e 62, reduziu dano em lipídeos em DPN 37 e atividade da MPO em DPN 62. Conclusão: O 6-shogaol reverteu parâmetros comportamentais e bioquímicos na prole de machos exposta ao LPS em período pré-natal, atuando como componente terapêutico contra os distúrbios neurológicos associados a ativação imune-materna em modelo animal de autismo.

O tratamento sistêmico do câncer de mama é complexo e concorre com efeitos colaterais que podem comprometer a qualidade de vida. Dentre efeitos prevalentes como náuseas e vômitos, o comprometimento da função cognitiva, dor, alterações de humor e a qualidade do sono são frequentemente prejudicados. Atualmente não existe terapêutica disponível com a finalidade de auxiliar como adjuvante profilático na redução deste conjunto de sintomas sistêmicos. Evidências apontam a melatonina como um agente protetivo para os efeitos adversos dos quimioterápicos. O objetivo do estudo foi avaliar o efeito da melatonina em pacientes com câncer de mama submetidos ao primeiro ciclo de quimioterapia nos seguintes desfechos: (i) Função cognitiva relacionada à flexibilidade mental, memória episódica e atenção; (ii) Relação da performace cognitiva e níveis séricos de BDNF e TrkB; (iii) Sintomas depressivos; (iv) Qualidade de sono; (v) função do sistema modulador descendente da dor (DPMS), avaliado pela modulação da dor condicionada (CPM); (vi) efeito no estado neuroplástico por meio dos níveis séricos de BDNF, TrkB e S100B. Neste ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, foram incluídas 36 mulheres, com diagnóstico de câncer de mama e com indicação de quimioterapia adjuvante. Elas foram randomizadas para receber 20 mg de melatonina diária, ou placebo, antes de dormir, tendo início três dias antes do primeiro ciclo de quimioterapia e se mantendo até o sétimo dias após a quimioterapia. O efeito do tratamento foi avaliado por meio de mudanças (valores pós menos pré tratamento) nos seguintes desfechos: Função cognitiva por meio do teste de trilhas partes A e B (TMT-A-B), teste de aprendizagem auditivo-verbal de Rey (RAVLT), teste de associação de palavras controladas (COWAT) e uma tarefa de ação inibitória do tipo Go / No-Go; a qualidade sono, por meio do Índice de Qualidade de Sono de Pittsburgh; os níveis de sintomas depressivos por meio do Inventário de Depressão de Beck II; DPMS, limiar de dor ao calor (HPT), e tolerância à dor pelo calor (HPTo), pelo teste sensorial quantitativo da dor (QST) e modulação da dor condicionada (CPM). Os resultados desse estudo demonstraram que a melatonina melhorou função executiva no TMT-A-B, aumentou pontuação na memória episódica (imediata e tardia) e o reconhecimento no RAVLT e aumentou a fluência verbal no COWAT ortográfico. TMT-A-B foram negativamente correlacionados com os níveis basais de TrkB e BDNF, respectivamente. No final do tratamento, as alterações no TrkB e BDNF foram inversamente associadas com sintomas depressivos e qualidade do sono, mas não com o TMT-A-B. As alterações na NPS durante a tarefa de CPM no grupo placebo e melatonina foram de [1,70 (1,45) vs. -1,35 (1,11), P

INTRODUÇÃO: O alívio da dor é um direito humano. No entanto, a dor atualmente não aliviada é muito comum em pacientes de Unidade de Terapia Intensiva (UTI). As diretrizes de prática clínica para o manejo da dor em pacientes adultos internados em UTIs recomendam que a dor seja rotineiramente monitorada em todos os pacientes. O padrão ouro para avaliar a dor é o autorrelato. Na UTI, entretanto, muitos pacientes não conseguem relatar sua dor, devido à ventilação mecânica e aos distúrbios de consciência. Nesses casos, é recomendado que a avaliação da dor seja feita por meio de escalas comportamentais. Com o intuito de auxiliar na mensuração da dor, são necessários estudos mais avançados, como é o caso do BDNF (brain-derived neurotrophic fator), que surge como uma possibilidade efetiva para esta análise. OBJETIVO: Verificar a relação entre níveis de BDNF e dor em pacientes internados em UTIs. METODOLOGIA: Trata-se de um estudo de coorte prospectivo, em um hospital universitário no sul do Brasil. O processo de tradução do instrumento consistiu em uma versão inicial para o português do Brasil, síntese da tradução, retrotradução para o inglês e, por fim, avaliação por um comitê de especialistas. Dois enfermeiros treinados utilizaram as versões CPOT e BPS do Português Brasileiro para as seguintes avaliações: a) repouso no início; b) após estimulação nociceptiva padronizada por algometria de pressão (SNSPA) com pressão máxima de 14 kgf/cm2; c) durante a troca de posição; e d) 15 minutos após a mudança de posição e realizado coleta sanguínea para mensuração de BDNF. RESULTADOS: De um total de 1019 pacientes admitidos na UTI na qual este estudo foi realizado, apenas 166 foram incluídos no estudo. A idade média foi de 65,0 anos (APACHE II: 23,9 pontos). As mulheres obtiveram resultados inferiores tanto no CPOT (p=0,033) quanto no BPS (p=0,033), quando comparadas aos homens. Já o limiar da dor foi maior no sexo feminino (p=0,010). Foram encontradas relações fracas e positivas do Tolerância CPOT Total e do CPOT Expressão Facial com a idade, além de correlações moderadas e positivas do Tolerância CPOT Total e do BPS Total com a Escala de Glasgow. Houve relação fraca e negativa da Escala de Glasgow com o limiar da dor, e esta escala e o sexo foram as únicas variáveis associadas (R2=19,2% até 54,5%) à variação dos escores de Standart Pain Stimulus (SPS) CPOT, de SPS BPS e de limiar da dor. Apenas a Escala de Glasgow associou 34,8% do escore Tolerância CPOT Expressão Facial. CONCLUSÃO: O uso das versões brasileiras do CPOT e do BPS mostrou boa confiabilidade e validade em pacientes críticos não verbais no Brasil. A algometria de pressão, uma forma específica de estimulação nociceptiva, parece ser uma abordagem padronizada para melhorar a medição da precisão do CPOT e do BPS. Por meio dos dados analisados, não foi possível comprovar a relação de níveis de BDNF e estímulos dolorosos. Apesar de todos os esforços os níveis de BDNF não apresentaram relações de significância neste estudo. INTRODUCTION: Pain relief is a human right. However, pain not currently relieved is very common in Intensive Care Unit (ICU) patients. Clinical practice guidelines for pain management in adult ICU patients recommend that pain be routinely monitored in all patients. The gold standard for assessing pain is self-report of pain. However, in the ICU, many patients can not report their pain due to mechanical ventilation and disturbances in consciousness. In these cases, pain assessment is recommended with the use of behavioral scales. In order to assist in the measurement of pain, more advanced studies are needed, so BDNF appears as a possibility of effectiveness for this measurement. OBJETIVE: To verify the relationship between BDNF (brain-derived neurotrophic factor) levels and pain in patients admitted to intensive care units. METHODOLOGY: A prospective cohort study at a university hospital in southern Brazil. The translation process consisted of an initial translation into Brazilian Portuguese, translation synthesis, back translation into English and then an evaluation by a committee of experts. Two trained nurses used CPOT and BPS versions of Brazilian Portuguese for the following evaluations: a) rest at baseline, b) after nociceptive stimulation standardized by pressure algometry (SNSPA) with a maximum pressure of 14 kgf / cm2, c) during the exchange of position, and d) 15 minutes after the change of position, and blood collection. RESULTS: Of a total of 1019 patients admitted to the ICU, only 166 were included in the study. The mean age was 65.0 years (APACHE II: 23.9 points). The women had lower results in both CPOT (p = 0.033) and BPS (p = 0.033), when compared to men. The pain threshold was higher in females (p = 0.010). Weak and positive relationships of Total CPOT Tolerance and CPOT Facial Expression with age, as well as moderate and positive correlations of Total CPOT Tolerance and Total BPS with the Glasgow scale were found. There was a weak and negative relationship between the Glasgow scale and the pain threshold. The Glasgow scale and gender were the only associated variables (R2 = 19.2% up to 54.5%) with the variation of the Standard Pain Stimulus CPOT score, the SPS BPS score, and the pain threshold. Only the Glasgow scale associated 34.8% of the CPOT Tolerance Facial Expression score. CONCLUSION: The use of the Brazilian versions of CPOT and BPS showed good reliability and validity in critically non-verbal patients in Brazil. Pressure algometry, a specific form of nociceptive stimulation, appears to be a standardized approach to improve measurement accuracy of CPOT and BPS. There were no findings to substantiate the relationship of BDNF levels to painful stimulus.

O Transtorno de deficit de atenção/hiperatividade (TDAH) é uma desordem do neurodesenvolvimento ocasionada por fatores genéticos, ambientais ou pela interação entre esses fatores. A exposição a condições hipóxico-isquêmicas perinatais (HICs) é constantemente associada ao TDAH, mas pouco se sabe sobre os mecanismos envolvidos nessa relação e o efeito da interação entre esses fatores com o perfil genético dos indivíduos para o desenvolvimento do transtorno. Dessa forma, propusemos validar o uso do modelo de hipóxia-isquemia (HI) neonatal de Rice-Vannucci em ratos para o estudo do TDAH experimental, avaliando as validades aparente, de construto e preditiva (utilizando o fármaco metilfenidato, MFD). Em um estudo clínico, investigamos se o perfil genético funcionalmente associado a menor transmissão dopaminérgica no córtex préfrontal (CPF) de crianças interage com a exposição a HICs alterando a flexibilidade cognitiva e a densidade da substância cinzenta cerebral. A validade aparente do modelo de HI para o estudo do TDAH foi confirmada pelos seguintes resultados: inflexibilidade cognitiva, deficit de memória de curta e longa duração em ratos jovens e comportamento alimentar desregulado e aumento no consumo do álcool na fase adulta. Alterações nos parâmetros da sinalização dopaminérgico no CPF dos ratos HI apoiaram a validade de construto desse modelo. O tratamento com MFD melhorou os deficit de flexibilidade cognitiva, de memória de longa duração, o comportamento alimentar desregulado e também diminuiu o consumo de álcool em ratos HI – embasando a validade preditiva deste modelo. Um aumento na expressão da enzima pTH (envolvida na síntese de dopamina) no CPF e dos níveis de BDNF maduro no hipocampo de ratos HI tratados com MFD podem ter colaborado para estas melhorias funcionais. Na pesquisa clínica, demonstramos que a exposição a HICs prejudicou a flexibilidade cognitiva apenas de crianças que apresentavam o perfil genético funcionalmente associado a maior recaptação dopaminérgica no CPF (relacionada à rede genética do gene DAT1). Ainda, a exposição a HICs alterou a relação entre os polimorfismos genéticos relacionados à rede do DAT1 e a densidade de substância cinzenta em áreas envolvidas em funções executivas e integrativas. Dessa forma, os resultados pré-clínicos desta tese demonstraram que o modelo de HI de Rice-Vannucci apresenta validades aparente, de construto e preditiva para o estudo do TDAH, contribuindo para a área dos estudos experimentais, mas também confirmando os estudos clínicos que apontam a relação entre a HI perinatal e o desenvolvimento do TDAH. No estudo com crianças, reportamos que o perfil genético associado com a recaptação dopaminérgica no CPF é um importante moderador dos efeitos das HICs nos deficit de função executiva e desenvolvimento encefálico. Assim, nossos resultados demonstraram que variações nos níveis de oxigenação perinatais podem contribuir para o desenvolvimento de características relacionadas ao TDAH, alertando sobre a importância de medidas preventivas que melhorem as condições intrauterinas e periparto para evitar distúrbios no neurodesenvolvimento. Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a neurodevelopmental disorder caused by genetic or environmental factors or by the interaction between these factors. Exposure to perinatal hypoxic-ischemic conditions (HICs) is constantly associated with ADHD in the literature but little is known about the mechanisms involved in this relationship and the effect of the interaction between these factors and the individual genetic profile for the development of the disorder. Thus, we proposed to validate the use of the Rice-Vannucci neonatal model of hypoxia-ischemia (HI) in rats as an alternative model for the preclinical ADHD study, evaluating the face validity, construct validity and predictive validity (using the drug methylphenidate, MPH) of this model. Additionally, in a clinical study we investigated whether the genetic profile functionally associated with lower dopaminergic transmission in the prefrontal cortex (PFC) of children interacts with exposure to HICs influencing cognitive flexibility and brain gray matter density. The face validity of the HI model for the ADHD study was confirmed by the following results: cognitive inflexibility, short- and long-term memory deficit in young rats and dysregulated eating behavior and increase in alcohol consumption in adult rats. Alterations in the dopaminergic signaling parameters in the PFC of HI rats supported the construct validity of this model. MPH treatment improved cognitive flexibility, long-term memory deficit, dysregulated eating behavior and also decreased alcohol consumption in HI rats – demonstrating the predictive validity of this model. An increase in the expression of the phosphorylated tyrosine hydroxylase enzyme (pTH; involved in dopamine synthesis) in the PFC and in mature BDNF levels in the hippocampus of HI rats treated with MPH may have contributed to these functional improvements. In the clinical study, we demonstrated that exposure to HICs impaired cognitive flexibility only in children with the genetic background functionally associated with increased dopamine reuptake in the PFC (related to the DAT1 gene network). Furthermore, exposure to HICs altered the relationship between the genetic polymorphisms related to the DAT1 network and gray matter density in areas involved in executive and integrative functions. Therefore, the preclinical results of this thesis have demonstrated that the Rice-Vannucci HI model presents face, construct and predictive validities for the ADHD study, contributing to the preclinical ADHD field, but also confirming the clinical studies that indicate the relationship between perinatal HI and the development of ADHD. In the clinical study, we reported that the genetic profile associated with dopaminergic reuptake in the PFC is an important moderator of the effects of HICs on executive function deficit and brain development. In this way, our results indicated that variations in perinatal oxygenation levels may contribute to the development of ADHD-related characteristics, highlighting the significance of preventive measures to improve intrauterine and intrapartum health, avoiding disturbances in the neurodevelopment.

Objective To assess the association between brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels and acute stress disorder (ASD) in patients who have suffered physical trauma. Methods Data were collected at an emergency hospital in Porto Alegre, state of Rio Grande do Sul, southern Brazil. Participants were over 18 years of age, victims of physical trauma, and had been hospitalized for a minimum of 48 hours. A total of 117 hospitalized patients who agreed to participate in the research were grouped according to the shift in which blood was collected (38 subjects from the morning shift and 79 from the afternoon shift), had their BDNF levels measured and responded to other questionnaires. Respondents were further grouped by age into three ranges: 18-30, 31-50 and 51-70 years. Results We found a significant difference in the distribution of BDNF between the two shifts in which blood samples were collected, with the afternoon group having higher BDNF levels (U = 1906.5, p = 0.018). A difference was observed only between the 18-30 group and the 51-70 group in the afternoon shift (Umorning = 1107, pmorning = 0.575; Uafternoon = 7175, pafternoon = 0.028). Conclusions The population whose blood samples were collected in the afternoon showed significantly higher values of BDNF compared to those of the morning shift. This same population presented lower BDNF levels when associated with ASD subtypes A1, A2, and A. We hypothesize that the lower values of BDNF measured in the morning shift were due to a response to the circadian cycle of cortisol, whose action inhibits the expression of serum neurotrophins. Resumo Objetivo Verificar a associação entre os níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro (brain-derived neurotrophic factor [BDNF]) e transtorno de estresse agudo (TEA) em pacientes que sofreram trauma físico. Métodos Os dados foram coletados em um hospital de emergência de Porto Alegre, Rio Grande do Sul, Brasil. Os participantes eram maiores de 18 anos, vítimas de trauma físico e estavam hospitalizados por um período mínimo de 48 horas. Um total de 117 pacientes hospitalizados que concordaram em participar da pesquisa foram agrupados de acordo com o turno de realização da coleta de sangue (38 sujeitos no turno da manhã e 79 sujeitos no turno da tarde), tiveram seus níveis de BDNF medidos e responderam a outros questionários. Os entrevistados também foram agrupados por idade em três faixas etárias: 18-30, 31-50 e 51-70 anos. Resultados Encontramos uma diferença significativa na distribuição de BDNF entre os turnos, sendo que o grupo da tarde apresentou níveis maiores de BDNF (U = 1906,5, p = 0,018). Houve diferença entre o grupo de 18-30 anos e o de 51-70 anos no turno da tarde (Umanhã = 1107, pmanhã = 0,575; Utarde = 7175, ptarde = 0,028). Conclusões A população cuja coleta ocorreu à tarde apresentou valores significativamente maiores de BDNF em relação à coleta do turno da manhã. Esta mesma população apresentou menores níveis dessa neurotrofina quando associada com os subtipos A1, A2 e A de TEA. É possível hipotetizar que os menores valores de BDNF aferidos na coleta do turno da manhã se devam a uma resposta ao ciclo circadiano do cortisol, cuja ação inibe a expressão de neurotrofinas séricas.

Fibromyalgia (FM) is characterized by chronic widespread pain whose pathophysiological mechanism is related to central and peripheral nervous system dysfunction. Neuropathy of small nerve fibers has been implicated due to related pain descriptors, psychophysical pain, and neurophysiological testing, as well as skin biopsy studies. Nevertheless, this alteration alone has not been previously associated to the dysfunction in the descending pain modulatory system (DPMS) that is observed in FM. We hypothesize that they associated, thus, we conducted a cross-sectional exploratory study. To explore small fiber dysfunction using quantitative sensory testing (QST) is associated with the DPMS and other surrogates of nociceptive pathways alterations in FM. We run a cross-sectional study and recruited 41 women with FM, and 28 healthy female volunteers. We used the QST to measure the thermal heat threshold (HTT), heat pain threshold (HPT), heat pain tolerance (HPT), heat pain tolerance (HPTo), and conditional pain modulation task (CPM-task). Algometry was used to determine the pain pressure threshold (PPT). Scales to assess catastrophizing, anxiety, depression, and sleep disturbances were also applied. Serum brain-derived neurotrophic factor (BDNF) was measured as a marker of neuroplasticity. We run multivariate linear regression models by group to study their relationships. Samples differed in their psychophysical profile, where FM presented lower sensitivity and pain thresholds. In FM but not in the healthy subjects, regression models revealed that serum BDNF was related to HTT and CPM-Task (Hotelling Trace=1.80, P

Submitted by DSpace Unilasalle (dspace@unilasalle.edu.br) on 2021-09-14T21:41:16Z No. of bitstreams: 1 tmcardinal.etal.pdf: 881896 bytes, checksum: 83284378b944e8dc0a7e87e3eb35e575 (MD5) Made available in DSpace on 2021-09-14T21:41:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tmcardinal.etal.pdf: 881896 bytes, checksum: 83284378b944e8dc0a7e87e3eb35e575 (MD5) Previous issue date: 2019 Background: Major depressive disorder (MDD) and fibromyalgia (FM) present overlapped symptoms. Although the connection between these two disorders has not been elucidated yet, the disruption of neuroplastic processes that mediate the equilibrium in the inhibitory systems stands out as a possible mechanism. Thus, the purpose of this cross-sectional exploratory study was: (i) to compare the motor cortex inhibition indexed by transcranial magnetic stimulation (TMS) measures [short intracortical inhibition (SICI) and intracortical facilitation (ICF)], as well as the function of descending pain modulatory systems (DPMS) among FM, MDD, and healthy subjects (HS); (ii) to compare SICI, ICF, and the role of DPMS evaluated by the change on Numerical Pain Scale (NPS) during the conditioned pain modulation test (CPM-test) between FM and MDD considering the BDNF-adjusted index; (iii) to assess the relationship between the role of DPMS and the BDNF-adjusted index, despite clinical diagnosis. Patients and Methods: A cohort of 63 women, aged 18 to 75 years [FM (n = 18), MDD (n = 19), and HC (n = 29)]. Results: The MANCOVA analysis revealed that the mean of SICI was 53.40% larger in FM compared to MDD [1.03 (0.50) vs. 0.55 (0.43)] and 66.99% larger compared to HC [1.03 (0.50) vs. 0.34 (0.19)], respectively. The inhibitory potency of the DPMS assessed by the change on the NPS during CPM-test was 112.29 % lower in the FM compared to MDD [0.22 (1.37) vs. −0.87 (1.49)]. The mean of BDNF from FM compared to MDD was 35.70% higher [49.82 (16.31) vs. 14.12 (8.86)]. In FM, the Spearman’s coefficient between the change in the NPS during CPM-test with the SICI was Rho = −0.49, [confidence interval (CI) 95%; −0.78 to −0.03]. The BDNF-adjusted index was positively correlated with the disinhibition of the DPMS. Conclusion: These findings support the hypothesis that in FM a deteriorated function of cortical inhibition, indexed by a higher SICI parameter, a lower function of the DPMS, together with a higher level of BDNF indicate that FM has different pathological substrates from depression. They suggest that an up-regulation phenomenon of intracortical inhibitory networks associated with a disruption of the DPMS function occurs in FM.

Introdução: A depressão melancólica é um subtipo de transtorno depressivo maior (TDM) ao qual, ao longo do desenvolvimento da psiquiatria, psiquiatras experientes atribuíram como sendo causado por fatores biológicos, endógenos. A avaliação dos sintomas depressivos pode ser feita através de escalas sintomáticas, sendo que a escala de depressão de Hamilton (HDRS-17) é a mais utilizada mundialmente para a avaliação do TDM. Seis itens da HDRS-17 (HAM-D6) (humor deprimido, sentimento de culpa, trabalho e atividades, ansiedade psíquica, sintomas somáticos e retardo psicomotor) parecem representar um constructo unidimensional, homogêneo, possivelmente mais associado a melancolia. Essa escala pode ser avaliada pela análise estatística de Rasch, que avalia a escalabilidade do instrumento, além de realizar um ordenamento da gravidade dos sinais e sintomas do transtorno. Como a maioria dos tratamentos antidepressivos visa o aumento da transmissão monoaminérgica, e cerca de um terço dos pacientes não alcança a remissão após múltiplas tentativas de psicofármacos, tornou-se importante a investigação de novas teorias neurobiológicas do TDM, como a teoria neurotrófica e a teoria inflamatória. A associação de sinais e sintomas melancólicos da HAM-D6 com variáveis dessas teorias, portanto, podem auxiliar tanto no entendimento da neurobiologia do TDM, como na busca por novos alvos terapêuticos para o TDM. Objetivo: O objetivo geral desta tese é avaliar o ordenamento de gravidade (hierarquia) dos sintomas melancólicos da HAM-D6 e associá-los a variáveis de novas teorias neurobiológicas da depressão. Esta tese é composta de 5 artigos. O primeiro artigo objetivou avaliar desfechos clínicos, em pacientes deprimidos, internados em uma unidade de internação psiquiátrica, submetidos a tratamentos farmacológico e eletroconvulsoterapia (ECT). O segundo, realizar a análise de Rasch da HAM-D6, comparando-a com a HDRS-17, com o objetivo de avaliar as propriedades de escalabilidade da HAM-D6 e o ordenamento de gravidade desses sinais e sintomas. O estudo 3 foi um debate teórico acerca dos sinais e sintomas presentes na depressão melancólica. O estudo 4 objetivou avaliar a associação entre o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) e os sinais e sintomas da HAM-D6. O quinto estudo teve como objetivo avaliar a associação dos marcadores inflamatórios Interferon-gama (IFN-γ), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e Interleucinas (IL) 2, 4, 6, 10 e 17 com os sinais e sintomas da HAM-D6. Métodos: Pacientes admitidos em unidade de internação psiquiátrica com diagnóstico de TDM, entre 2011 e 2013, foram avaliados. No estudo 1, foram coletados dados clínicos com as escalas HDRS-17, Clinical Global Impression (CGI) e Global Assessment of Functioning (GAF) na admissão hospitalar e comparados com dados coletados na alta. Para os estudos 2, 4 e 5 foram utilizados os dados somente da admissão hospitalar. A análise de Rasch da escala HAM-D6, no estudo 2, foi realizada no software RUMM2020. As associações entre os sinais e sintomas da HAM-D6 e os marcadores biológicos, nos estudos 4 e 5, foram através de regressões lineares múltiplas, controladas para covariáveis confundidoras. Resultados: Estudo 1: Os pacientes que realizaram ECT apresentaram-se mais graves na admissão psiquiátrica, em comparação àqueles que realizaram apenas tratamento farmacológico. As taxas de remissão e resposta foram semelhantes nos grupos (58,1% e 84,3%, respectivamente, no grupo ECT; 58,7% e 75,5%, respectivamente, no grupo psicofármaco, sem significância estatística). Estudo 2: A HAM-D6 apresentou as propriedades de escalabilidade e de possibilidade de ordenamento de sintomas, enquanto a HDRS-17, não. Os sinais e sintomas, em ordenamento crescente de gravidade, foram humor deprimido, trabalho e atividades, sintomas somáticos, ansiedade psíquica, sentimento de culpa e retardo psicomotor. Estudo 4: Menores níveis de BDNF foram encontrados nos pacientes com retardo psicomotor (redução de 10,07ng/ml (IC 95% = 0,71 – 19,43); P = 0,03). Estudo 5: Trabalho e atividades foi associado a menores níveis de TNF-α (β = -0,18; P = 0,04) e maiores níveis de IL-10 (β = 0,2; P = 0,03). Humor deprimido foi associado a maiores níveis de IL-4 (β = 0,23; P = 0,02). Retardo psicomotor apresentou maiores níveis de IL-6 (β = 0,21; P = 0,02). Conclusões: A HAM-D6 parece representar um constructo unidimensional (depressão melancólica), com seus sintomas podendo ser ordenados em gravidade. Sintomas menos graves como trabalho e atividades e humor deprimido foram associados a um padrão de resposta anti-inflamatório. O sinal mais grave, retardo psicomotor, foi associado a um padrão pró-inflamatório (aumento de IL-6) e a diminuição de BDNF. Esses achados podem contribuir para encontrar alvos mais específicos para novos alvos terapêuticos da depressão. Introduction: Melancholic depression is a subtype of major depressive disorder (MDD) which as attributed as being caused by biological, endogenous variables. The depressive signs and symptoms are possible to be evaluated through symptomatic scales, with the Hamilton depression rating scale (HDRS-17) being the most used worldwide. Six items of HDRS-17 (HAM-D6) (depressed mood, guilt feelings, work and activities, psychic anxiety, somatic symptoms, and psychomotor retardation) seem represent a unidimensional, scalable and homogeneous construct, more associated to melancholia. This scale is possible to be evaluated through Rasch analysis, which evaluates the instrument scalability and the severity ordering of the signs and symptoms of the disorder. As most antidepressant treatments aim to increase monoaminergic transmission, and one third of patients do not achieve remission after multiple steps of treatment, the investigation of new neurobiological theories of MDD became important, like the neurotrophic and the inflammatory theories. Hence, the association between melancholic features of depression and those neurobiological variables may help both the understanding of the neurobiology of MDD, and the search for new therapeutic targets of MDD. Objectives: The main objective of this thesis is to evaluate the severity order (hierarchy) of the melancholic symptoms of HAM-D6 and associate them to biological variables of new theories of MDD neurobiology. This thesis includes 5 articles. The objective of the first one was to compare the clinical outcomes of depressed inpatients submitted to either electroconvulsive therapy (ECT) or pharmacotherapy. The second one aimed to perform the Rasch analysis of HAM-D6, comparing to HDRS-17, to evaluate the properties of scalability of HAM-D6 and the severity ordering of those signs and symptoms. The third one was a theoretical debate regarding the signs and symptoms that are present on melancholic depression. The fourth study aimed to evaluate the association between Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) and the signs and symptoms of HAM-D6. The fifth study objective was the evaluate the association of the inflammatory markers interferon-gamma (IFN-γ), Tumor necrosis factor alpha (TNF-α), and the interleukins (IL) 2, 4, 6, 10 and 17 with the signs and symptoms of HAM-D6. Methods: Inpatients from a psychiatric unit with MDD were recruited from 2011 to 2013. In the 1st study, clinical data, such as the HDRS-17, Clinical Global Impression (CGI) and Global Asessment of Functioning (GAF) were collected in the hospital admission and compared to those collected in the discharge. For the 2nd, 4th and 5th studies, we used data only from the admission. The Rasch analysis of HAM-D6, in the 2nd study, was performed in the RUMM2020 software. The associations between the signs and symptoms of HAM-D6 and the biological markers, in the 4th and 5th articles, were made through multiple linear regressions, controlled for covariates. Results: Study 1: Patients who made ECT were more severe in the admission, in comparison to those who were only submitted to pharmacotherapy. Remission and response rates were similar between the groups (58.1% and 84.3%, respectively, in the ECT group; 58.7% and 75.5%, respectively, in the pharmacotherapy group, nonsignificant). Study 2: HAM-D6 presented the properties of scalability and the possibility of ordering their signs and symptoms, while HDRS-17 did not. The signs and symptoms, ordered by crescent severity, were depressed mood, work and activities, somatic symptoms, psychic anxiety, guilt feelings, and psychomotor retardation. Study 4: Lower levels of BDNF were found only among patients with psychomotor retardation (mean reduction of 10.07ng/ml (IC 95% = 0.71 – 19.43); P = 0.03). Study 5: Work and activities were associated to lower levels of TNF-α (β = -0.18; P = 0.04) and higher levels of IL-10 (β = 0.2; P = 0.03). Depressed mood was associated to higher levels of IL-4 (β = 0.23; P = 0.02). Psychomotor retardation presented higher levels of IL-6 (β = 0.21; P = 0.02). Conclusion: Our findings support that HAM-D6 seems to represent a unidimensional construct that may represent melancholic depression. Less severe symptoms, such as work and activities and depressed mood were associated to an anti-inflammatory pattern (lower levels of TNF-α, and higher levels of IL-4 and IL-10. The most severe sign of melancholic depression, psychomotor retardation, was associated with a pro-inflammatory pattern (higher levels of IL-6) and lower levels of BDNF. These findings may contribute to find more specific targets to novel treatments for MDD.

A síndrome dolorosa miofascial (MPS) é uma das causas mais prevalentes de dor crônica na população, provocando altos graus de incapacidade, sem normalmente responder ao tratamento analgésico conservador. Embora sua fisiopatologia não esteja completamente esclarecida, vários processos ocorrem tanto no tecido periférico quanto no nível do sistema nervoso periferico e central, levando a um processamento de neuroplasticidade mal adaptativa nas redes neurais da neuromatriz da dor, o que resulta na amplificação de sua percepção e na alteração comportamental observada em seus portadores. Evidências sugerem que existem três sistemas neurais primariamente envolvidos na dor da MPS: (i) o sistema corticoespinal; (ii) o sistema modulador descendente da dor: e (iii) o sistema regulador da neuroplasticidade. A estimulação elétrica intramuscular (IMES) é uma forma de estimulação neuromuscular periférica que promove aumento do fluxo sanguíneo regional, ativa centros relacionados ao processamento da dor e, de forma ascendente, também ativa as vias modulatórias da dor (efeito bottom-up). Nesta tese buscamos avaliar duas perguntas que deram origem a dois artigos: (1) se a disrupção do sistema modulador descendente da dor, aferida pelo CPM-task, correlaciona-se com disfunção na condução corticoespinal e desinibição no nível cortical, acessados pela Estimulação Magnética Transcraniana (TMS), e nível sérico do BDNF; e (2) avaliar os efeitos neuromodulatórios de 10 sessões de IMES comparados a intervenção sham em 24 pacientes do sexo feminino com idade de 18 a 65 anos, com dor crônica de origem miofascial do complexo craniocervicomandibular. Nossa hipótese era de que: (i) a disrupção do sistema modulador descendente da dor correlacionava-se com disfunção na condução corticoespinal, desinibição no nível cortical, e nível sérico do BDNF; (ii) que os efeitos neuromodulatórios da IMES se manifestariam como melhora clínica nos escores de dor e funcionalidade; e (iii) seus efeitos terapêuticos envolvessem mecanismos neuroplásticos implicados na secreção de BDNF, alteração da excitabilidade cortical e corticoespinal e potencialização do sistema modulador descendente da dor. RESULTADOS: (1) A análise MANCOVA, após ajuste para comparações múltiplas por meio do Teste de Bonferroni, revelou que os pacientes com disrupção do sistema modulador descendente da dor apresentaram maior Facilitação Intracortical (ICF; média ± DP) 1,43 (0,3) vs. 1,11 (0,12), maior excitabilidade do sistema corticoespinal (MEP; μV) 1.93 (0,54) vs. 1,40 (0,27), e níveis séricos de BDNF mais elevados (pg/Ml) 32,56 (9,95) vs. 25,59 (10,24), (p < 0,05 para todos), e (2) a análise de variância num modelo de efeito misto demonstrou redução nos escores de dor de -73,02% (IC95% = -95,28 to -52,30), e diminuição da disfunção em -43,19% (IC95%, -57,23 a -29,39), diminuição da excitabilidade corticoespinal (p=0,02), potencialização do sistema modulador descendente da dor ( p=0,01) e aumento dos níveis séricos de BDNF (p

Objetivo: determinar a expressão de neurotrofinas e seus receptores tirosina quinases em pacientes com osteossarcoma (OS) e sua correlação com desfechos clínicos. Métodos: biópsias de tumores primários de pacientes com OS tratados em uma única instituição, consecutivamente, entre 2002 e 2015, foram analisados através de imuno-histoquímica para expressão de receptores de tirosina quinase A e B (TrKA e TrKB), fator de crescimento neural (NGF) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). De forma independente, dois patologistas classificaram os marcadores de imuno-histoquímica como negativos (negativos e focais fracos) ou positivos (moderado focal/difuso ou forte focal/difuso). Resultados: foram analisados dados de 19 pacientes (10 do sexo feminino e 9 do masculino) com mediana de idade de 12 anos (5 a 17,3 anos). Dos tumores, 83,3% estavam localizados em membros inferiores e 63,2% dos pacientes eram metastáticos ao diagnóstico. A sobrevida global em cinco anos foi de 55,3%. BDNF foi positivo em 16 pacientes (84%) e NGF em 14 pacientes (73%). TrKA e TrKB apresentaram coloração positiva em quatro (21,1%) e oito (42,1%) pacientes, respectivamente. A análise de sobrevida não demonstrou diferença significativa entre receptores TrK e neurotrofinas. Conclusão: amostras de OS primário expressam neurotrofinas e receptores TrK através de imuno-histoquímica. Estudos futuros podem auxiliar na identificação do papel das mesmas na patogênese do OS e determinar se há possível correlação prognóstica. Objective: to determine the expression of neurotrophins and their tyrosine-kinase receptors in patients with osteosarcoma (OS) and their correlation with clinical outcomes. Methods: we applied immunohistochemistry to biopsy specimens of patients consecutively treated for primary OS at a single institution between 2002 and 2015, analyzing them for expression receptors of tyrosine kinase A and B (TrKA and TrKB), neural growth factor (NGF) and brain derived neurotrophic factor (BDNF). Independently, two pathologists classified the immunohistochemical markers as negative (negative or weak focal) or positive (moderate focal/diffuse or strong focal/diffuse). Results: we analyzed data from 19 patients (10 females and 9 males), with median age of 12 years (5 to 17.3). Tumors’ location were 83.3% in the lower limbs, and 63.2% of patients had metastases at diagnosis. Five-year overall survival was 55.3%. BDNF was positive in 16 patients (84%) and NGF in 14 (73%). TrKA and TrKB presented positive staining in four (21,1%) and eight (42,1%) patients, respectively. Survival analysis showed no significant difference between TrK receptors and neurotrophins. Conclusion: primary OS samples express neurotrophins and TrK receptors by immunohistochemistry. Future studies should explore their role in OS pathogenesis and determine their prognostic significance in larger cohorts.

As lesões odontogênicas (LO) constituem um importante grupo de patologias bucomaxilofaciais representadas por cistos odontogênicos, tumores benignos e malignos. A via de sinalização BNDF / TrkB possui múltiplas ações biológicas e tem sido identificada como uma importante via na proliferação, invasão e sobrevivência de diferentes tumores epiteliais. Seu papel no desenvolvimento do LO, no entanto, permanece totalmente inexplorado. O objetivo deste estudo foi avaliar a via de sinalização BDNF / TrkB / Akt / pRPS6 em LO de origem epitelial. O estudo incluiu 25 casos de ceratocisto odontogênico (CO), 29 casos de ameloblastoma (Am) e 6 casos de carcinoma ameloblástico (CAM). A coloração imuno-histoquímica para BDNF, TrkB, pAkt e pRPS6 foi realizada. As lâminas foram avaliadas de acordo com o padrão de expressão nas células epiteliais e pelos escores imunoreativos semiquantitativos que consideraram a intensidade de coloração e porcentagem de células positivas. A expressão estromal do BNDF também foi avaliada.Não foram observadas diferenças significativas quanto à porcentagem de casos positivos para todos os marcadores. Em relação aos escores imunorreativos, as expressões de BDNF e pRPS6 foram semelhantes no epitélio odontogênico de todos os LO. No entanto, CO expressou mais TrkB e pAkt em comparação com AmC. No Am, a expressão epitelial do BNDF foi significativamente maior em comparação com a expressão estromal. O BDNF parece participar no desenvolvimento de epitélio odontogênico cístico, benigno e maligno em níveis semelhantes. Além disso, a aquisição do fenótipo invasivo ou maligno em neoplasias odontogênicas não está associada à ativação do eixo BDNF / TrkB / Akt / RPS6. Odontogenic lesions (OL) are an important group of oral and maxillofacial pathologies represented by odontogenic cysts, benign and malignant tumors. The BNDF/TrkB signaling pathway has multiple biological actions and has been identified as an important pathway in the proliferation, invasion and survival of different epithelial tumors. It’s role in the development of OL, however, remains utterly unexplored. The aim of this study was to evaluate the BDNF/TrkB/Akt/pRPS6 signaling pathway in OL of epithelial origin. The study comprised 25 cases of odontogenic keratocyst (OK), 29 cases of ameloblastoma (Am) and 6 cases of ameloblastic carcinoma (AmC). Immunohistochemical staining for BDNF, TrkB, pAkt and pRPS6 were performed. The slides were evaluated according to the pattern of expression in epithelial cells and by semi-quantitative immunoreactive scores that considered the intensity of staining and percentage of positive cells. BNDF stromal expression was also assessed. No significant differences were observed concerning the percentage of positive cases for all markers. Concerning the immunoreactive scores, BDNF and pRPS6 expressions were similar in the odontogenic epithelium of all OL. However, OK expressed more TrkB and pAkt compared to AmC. In Am, BNDF epithelial expression was significantly higher compared to stromal expression. BDNF appears to participate in the development of cystic, benign and malignant odontogenic epithelium in similar levels. Moreover, the acquisition of the invasive or malignant phenotype in odontogenic neoplasms is not associated with activation of BDNF/TrkB/Akt/RPS6 axis.

O transtorno relacionado ao uso de álcool é uma desordem crônica caracterizada por compulsão pela procura e ingesta de álcool, perda de controle sobre seu consumo de álcool e surgimento de estado emocional negativo como disforia, ansiedade e irritabilidade, quando o acesso ao álcool é impedido. Um dos eventos mais estressantes para pacientes dependentes de álcool é a síndrome de abstinência, cuja intensidade aumenta com repetidas tentativas de retirada e recaídas. Dor crônica e transtorno por uso de álcool são altamente prevalentes e podem ocorrer simultaneamente, com o abuso de álcool antecedendo a dor crônica ou o início de abuso de álcool após desenvolvimento de dor crônica. Diversos fatores modulam tanto a resposta nociceptiva quanto os aspectos relacionados ao alcoolismo, entre os quais podemos citar BDNF e IL-10 servindo como marcadores moleculares experimentais úteis para avaliação de ambos os aspectos. Tendo em vista as consequências adversas do uso de álcool do ponto de vista médico, social e econômico, e considerando ainda a baixa efetividade dos poucos tratamentos disponíveis para o alcoolismo, a busca por novos tratamentos é um investimento necessário. Nesse sentido, a Passiflora incarnata tem uma série de usos tradicionais e clínicos, entre os quais destaca-se como tratamento para transtornos de ansiedade e distúrbios do sono. Em contrapartida, o ETCC tem exibido importantes resultados no tratamento de diversos transtornos tais como depressão, ansiedade, e até adição às substâncias. Nossos resultados demonstraram que os tratamentos utilizados, Passiflora incarnata e ETCC, foram capazes de reverter a analgesia térmica induzida pela retirada de etanol, observados após 11 dias da finalização dos tratamentos. Os tratamentos foram capazes de restabelecer os níveis de BDNF no tronco encefálico, após 12 dias. Considerando que esta estrutura é importante na modulação da dor, nossos dados são relevantes para a procura de novos tratamentos que podem ser promissores na terapia de recaída ao uso de álcool. Alcohol-related disorder is a chronic disease characterized by ingestion of demand and ingestion of alcohol, loss of control over the consumption of ethanol, and emergence of negative emotional state as dysphoria, anxiety, and irritability, when access to alcohol is prevented. One of the most stressful events for alcohol-dependent patients is the withdrawal syndrome, the intensity of which is increased with repeated attempts to withdraw and relapse. Chronic pain and alcohol use disorder are highly prevalent and may occur concurrently with alcohol abuse preceding chronic pain or the onset of alcohol abuse after development of chronic pain. Several factors modulate both the nociceptive response and aspects related to alcoholism, among which we can mention BDNF and IL-10 serving as useful experimental molecular markers for evaluation of both aspects. Considering the adverse effects of alcohol use from a medical, social and economic point of view, and considering the low effectiveness of the few treatments available for alcoholism, the search for new treatments is a necessary investment. In this sense, Passiflora incarnata has a number of traditional and clinical uses, among which it stands out as a treatment for anxiety disorders and sleep disorders. In contrast, tDCS has shown important results in the treatment of various disorders such as depression, anxiety, and even substance addiction. Our results demonstrated that the treatments used, Passiflora incarnata and tDCS, were able to revert the thermal analgesia induced by the ethanol withdrawal, observed after 11 days of the end of the treatments. Interestingly, the treatments were able to restore BDNF levels in the brainstem after 12 days. Considering that this structure is important in the modulation of pain, our data are relevant to the search for new treatments that may be promising in relapse therapy to alcohol use.

Introdução: A quimioterapia no câncer de mama traz efeitos adversos a curto e longo prazo como a fadiga, a dor e a disruptura no ritmo circadiano que consequentemente levam à piora na qualidade do sono e podem reduzir a qualidade de vida. Objetivos: Comparar o uso da melatonina, antes e durante o primeiro ciclo de quimioterapia adjuvante em pacientes com câncer de mama, com o placebo e seus efeitos na qualidade do sono, na qualidade de vida e nos níveis de dor. E verificar se o efeito da melatonina é influenciado pelo estado basal de neuroplasticidade avaliado pelo nível sérico do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Métodos: Foram selecionadas trinta e cinco mulheres, com idade entre 18 e 75 anos, randomizadas em dois grupos para receber 20mg de melatonina (n = 17) ou placebo (n = 18). O tratamento foi iniciado 3 dias antes da realização do primeiro ciclo de quimioterapia adjuvante para câncer de mama e foi utilizado por um período total de 10 dias. As participantes foram avaliadas com os seguintes instrumentos: Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI), escala visual analógica para mensuração da dor (VAS), Questionário de Qualidade de Vida da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ-C30). Ainda, foi dosado o nível sérico basal do BDNF. Resultados: Através do método de Equações de Estimações Generalizadas (GEE) demonstrou-se que o uso da melatonina trouxe melhora na qualidade do sono avaliada pelo PSQI, redução nos níveis de dor mensurados pelo VAS e melhora na qualidade de vida verificada pelo EORTC QLQ-C30. O BDNF da linha de base se relacionou significativamente apenas com as variações na qualidade do sono no grupo melatonina (B = 0,01; P

A Disforia de Gênero (DG) vem sendo cada vez mais estudada nos últimos anos. Esta condição é caracterizada por acentuada incongruência entre o gênero vivenciado e o sexo de nascimento. A DG é uma condição rara, cuja prevalência ainda não está bem definida, sendo estimada de 1:20.000 (ou 0,005%) a 1:10.000 (ou 0.014%) para mulheres transexuais e de 1: 50.000 (ou 0,002%) a 1: 33.333 (ou 0,003%) para homens transexuais. Indivíduos com DG estão com frequência expostos a rejeição, agressão e outras formas de expressão hostil devido a sua identidade de gênero, além de apresentarem altos índices de maus-tratos na infância. Ambas situações colocam indivíduos com DG em maior risco para psicopatologia, o que é observado em diversos estudos. Os poucos estudos que avaliam biomarcadores na população com DG, até o momento, abordam BDNF. BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) ou Fator Neurotrófico derivado do Cérebro é uma neurotrofina e está relacionada à plasticidade sináptica, à neurogênese, à sobrevivência neuronal e à maturação normal das vias neuronais. O estresse crônico, através da redução do BDNF, leva à supressão da neurogênese. Já se observou que, quando comparados com indivíduos sem DG, indivíduos com DG apresentam níveis mais baixos de BDNF. Citocinas são reguladores do nosso sistema imune. Tanto a exposição crônica quanto aguda a citocinas, pode levar a alterações de neurotransmissores no SNC que podem mimetizar quadros depressivos. Citocinas, como IL1β, IL-6, IL-10 e TNF-α, quando estão em níveis anormais, tem sido associadas a diversos transtornos psiquiátricos, como Transtornos de Humor e de Ansiedade. Ainda não existem estudos que avaliem estes marcadores inflamatórios em indíviduos com DG. O presente estudo buscou comparar exposição a traumas na infância e situações de discriminação entre mulheres transexuais e homens. Da mesma forma, buscou-se comparar os níveis séricos de IL1β, IL-6, IL-10 e TNF-α entre os grupos, em vistas de buscar evidências biológicas para a maior prevalência de psicopatologia em indivíduos com DG, além da exposição à discriminação e preconceito. Verificamos que mulheres transexuais estão mais expostas a maus-tratos na infância do que homens (p = .046), assim como vivenciam mais situações de discriminação do que homens (p = .002). Da mesma forma, mulheres transexuais também apresentam maiores índices de pensamento (p