Nicolas Tchitchek, Angèle Soria, Olivia Bonduelle, Marine Cachanado, Henri Bonnabau, Tabassome Simon, Sylvie Behillil, Béhazine Combadière, Rodolphe Thiébaut, Sylvie van der Werf, Pierre Loulergue, Annika Vogt, Odile Launay, Elena Gonçalves, Alexandra Rousseau, Centre d'Immunologie et de Maladies Infectieuses (CIMI), Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), CIC Cochin Pasteur (CIC 1417), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Université de Paris (UP)-Groupe hospitalier Broca-Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôtel-Dieu-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP), Statistics In System biology and Translational Medicine (SISTM), Inria Bordeaux - Sud-Ouest, Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)-Institut National de Recherche en Informatique et en Automatique (Inria)- Bordeaux population health (BPH), Université de Bordeaux (UB)-Institut de Santé Publique, d'Épidémiologie et de Développement (ISPED)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université de Bordeaux (UB)-Institut de Santé Publique, d'Épidémiologie et de Développement (ISPED)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Bordeaux population health (BPH), Université de Bordeaux (UB)-Institut de Santé Publique, d'Épidémiologie et de Développement (ISPED)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA), Centre National de Référence des virus des infections respiratoires (dont la grippe) - National Reference Center Virus Influenzae [Paris] (CNR), Institut Pasteur [Paris], Génétique Moléculaire des Virus à ARN - Molecular Genetics of RNA Viruses (GMV-ARN (UMR_3569 / U-Pasteur_2)), Institut Pasteur [Paris]-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre d'Immunologie et des Maladies Infectieuses (CIMI), Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôpital Cochin [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Hôtel-Dieu-Groupe hospitalier Broca-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Paris Cité (UPCité), Immunologie - Immunopathologie - Immunothérapie [CHU Pitié Salpêtrière] (I3), CHU Charles Foix [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP], Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP) (AP-HP)-Sorbonne Université (SU)-Sorbonne Université (SU), Centre National de Référence des virus des infections respiratoires (dont la grippe) - National Reference Center Virus Influenzae [Paris] (CNR - laboratoire coordonnateur), Institut Pasteur [Paris] (IP), Institut Pasteur [Paris] (IP)-Université Paris Diderot - Paris 7 (UPD7)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), Centre de Ressources Biologiques APHP-SU (PASS-CRB-APHP-SU), Unité Mixte de Service Production et Analyse de données en Sciences de la vie et en Santé (PASS), Sorbonne Université (SU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Sorbonne Université (SU)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), and Admin, Oskar
BACKGROUND. Systems vaccinology allows cutting-edge analysis of innate biomarkers of vaccine efficacy. We explored a strategy to shape the adaptive immune response by targeting innate immune cells through novel immunization routes. METHODS. This randomized phase I/II clinical study (n = 60 healthy subjects aged 18–45 years old) used transcriptomic analysis to discover early biomarkers of immune response quality after transcutaneous (t.c.), intradermal (i.d.), and intramuscular (i.m.) administration of a trivalent influenza vaccine (TIV, season 2012–2013, 1:1:1 ratio). Safety and immunogenicity (hemagglutinin inhibition [HI], microneutralization [MN] antibodies, and CD4+ and CD8+ effector T cells) were measured at baseline day 0 (d0) and at d21. Blood transcriptome was analyzed at d0 and d1. RESULTS. TIV-specific CD8+ granzyme B+ (GRZ) T cells appeared in more individuals immunized by the t.c. and i.d. routes, whereas immunization by the i.d. and i.m. routes prompted high levels of HI antibody titers and MN against A/H1N1 and A/H3N2 influenza viral strains. The early innate gene signature anticipated immunological outcome by discriminating 2 clusters of individuals with either distinct humoral or CD8 cytotoxic responses. Several pathways explained this dichotomy and confirmed that 9 genes and the serum level of CXCL10 were correlated with either TIV-specific cytotoxic CD8+GRZ+ T cell or antibody responses. A logistic regression analysis demonstrated that these 9 genes and the serum levels of CXCL10 at d1/d0 best predicted TIV-specific CD8+GRZ+ T cell and antibody responses at d21. CONCLUSION. This study provides new insight into the impact of immunization routes and innate signature in the quality of adaptive immune responses. TRIAL REGISTRATION. This study has been registered at ClinicalTrials.gov (NCT01707602). FUNDING. This work was supported by grants from the French Ministry of Health PHRCN 2012 – RCT 12061, INSERM-DGOS, the Fondation pour la Recherche Médicale, and the Société Française de Dermatologie (to AS). These funding sources had no direct role in any aspect of the research or article.