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Introdução: Neoplasias mieloproliferativas BCR::ABL1 negativas são doenças clonais das células-tronco hematopoiéticas, caracterizadas por panmielose, com maturação eficaz. Trombocitemia essencial (TE) e policitemia vera (PV) são as mais frequentes, diferenciadas por parâmetros laboratoriais, clínicos e achados genéticos. JAK2V617F é responsável por 95% dos casos de PV e de 50-60% de TE, ao passo que variantes genéticas em MPL e CARL são encontradas em 3% e 30% dos casos de TE, respectivamente. A predisposição hereditária para neoplasias mieloproliferativas é rara e caracteriza-se por baixa penetrância, a presença de variantes genéticas somáticas e um risco aumentado de progressão para leucemia mieloide aguda. A condição pode ocorrer em dois ou mais membros da mesma família, tornando os casos familiares particularmente notáveis. Este estudo descreve um caso raro de neoplasias mieloproliferativas familiares identificadas entre pacientes atendidos na Fundação Hospitalar de Hematologia e Hemoterapia do Amazonas. Métodos: Análise dos prontuários médicos de pacientes que consentiram em participar da pesquisa entre 2021 e 2022. Foram avaliados dados clínicos, laboratoriais, eventos hemorrágicos e trombóticos. Análise molecular foi realizada para identificação de JAK2V617F, haplótipo 46/1 (rs10974944 C>G), MPL (éxon 10) e CALR (éxon 9). Resultados: foram identificados casos de neoplasia mieloproliferativa em dois membros do mesmo grupo familiar: NMP102, mulher, 86 anos diagnosticada com trombocitemia essencial, sem histórico de esplenomegalia ou eventos trombóticos, mas teve eventos hemorrágicos e história de tratamento com hidroxiureia. Exames citogenéticos revelaram uma deleção 3q; foi identificada uma variante tipo 2 no gene CALR (rs765476509 - c.1154_1155insTTGTC; p.K385fs*47). Seu filho, NMP35, de 60 anos, apresenta diagnostico para policitemia vera, histórico de esplenomegalia, sem eventos trombóticos ou hemorrágicos relatados, tratado com hidroxiuréia e ácido acetilsalicílico. Foi identificada a variante JAK2V617F em homozigose (T/T). Ambos apresentaram o haplótipo 46/1 (C/G e G/G, respectivamente). Discussão: O presente estudo relata pela primeira vez um caso de diferentes tipos de neoplasias mieloproliferativas em um único grupamento familiar no Amazonas. A identificação de diferentes tipos de variantes drivers dos casos está de acordo com os achados genéticos drivers envolvidos na etiopatogênese das doenças, assim como o haplótipo 46/1 é enriquecido em casos familiares, elevando o risco de 5 a 7 vezes de desenvolvimento dessas doenças em parentes de primeiro grau. Variantes somáticas (como JAK2V617F e c.1154_1155insTTGTC) contribuem para a vantagem proliferativa e a subsequente clonalidade celular, enquanto o componente hereditário (haplótipo 46/1 - rs10974944 C>G), predispõe à aquisição dessas alterações somáticas, estabelecendo o distúrbio mieloproliferativo clonal. Conclusão: É relevante analisar as variantes associadas ao haplótipo germinativo 46/1 em contextos familiares para entender seu papel na hereditariedade e sua possível conexão com a neoplasia mieloproliferativa familiar.

A trombocitemia essencial é uma neoplasia mieloproliferativa onde ocorre a proliferação exacerbada de megacariócitos e trombocitose no sangue periférico. A hidroxiureia é um citorredutor indicado como tratamento de primeira linha para essa patologia. As microvesículas (MVs) são liberadas por diversos tipos de células e atuam no transporte de cargas capazes de alterar o fenótipo e comportamento das células, na sinalização intercelular, na evasão imune e na modulação do microambiente, favorecendo processos inflamatórios e trombóticos. Objetivo: Neste estudo investigamos caracterizar o perfil das microvesículas circulantes provenientes de linfócitos em pacientes com diagnóstico de trombocitemia essencial que estão fazendo uso de hidroxiureia. Materiais e métodos: Foram incluídos 76 indivíduos no grupo de estudo, sendo 38 pacientes com diagnostico confirmado de trombocitemia essencial e 38 indivíduos para o grupo controle. As análises das amostras foram realizadas por citometria de fluxo. Resultados: O grupo com TE apresentou o maior número de MVs totais e dos marcadores: CD3, CD19 e CD56 quando comparados com os indivíduos controles. Os pacientes com a variante genética JAK2V617F+ possuíam uma população menor de MVs CD3 do que os pacientes sem essa variante. Também foi possível observar uma diminuição de MVs CD19 com o aumento do tempo de tratamento. Discussão: A presença de populações de MVs derivadas de células do sistema imune, podem ser explicadas pela atuação dessas células na fisiopatologia da TE ao liberar citocinas que promovem o estado inflamatório dos pacientes. A diminuição das MVs CD3 em pacientes JAK2V617F+ pode estar associada a modulação da resposta imunológica. Estudos anteriores observaram que pacientes diagnosticados com TE tratados com Hidroxiureia demostram uma melhora continua com o tratamento, tanto clinicamente com a diminuição da incidência de eventos trombóticos, como também a diminuição significativa da carga alélica da variante JAK2V617F, dessa forma o tratamento a longo prazo com a hidroxiureia leva a diminuição de diversos processos patológicos da doença. Conclusão: Nosso estudo comprovou que diversas populações de MVs podem estar envolvidas na patogênese da TE e que mesmo após o tratamento o nível de MVs circulantes provenientes de linfócitos continua elevado. Essas populações de MVs contribuem de forma direta ou indireta para a progressão dessa neoplasia, como por exemplo, favorecendo a coagulação e/ou inflamação e modulando a resposta imunológica. Também foi possível encontrar uma associação entre a diminuição do número total de MVs com o aumento do tempo de tratamento.

Introdução e objetivos: Neoplasias mieloproliferativas (NMP) BCR::ABL1 negativas são doenças clonais de células-tronco hematopoiéticas caracterizadas por panmielose. JAK2V617F é uma alteração genética no gene JAK2, comum nessas doenças e promove uma atividade constitutiva da proteína JAK2 em vias de sinalizações hematopoiéticas. Variantes em íntrons já foram descritas nas NMP, como rs10974944, localizada no íntron 12 de JAK2 e em desequilíbrio de ligação estreito com o haplótipo 46/1 (GGCC), que, por sua vez, apresenta influência na aquisição de JAK2V617F. Variantes na mesma região, como rs10815151 (C>T), podem desempenhar funções relevantes na patogênese dessas doenças. O estudo objetivou relatar a ocorrência da variante rs10815151 (C>T) e inferir sobre sua influência no cenário etiopatiogênico das NMP BCR::ABL1-. Materiais e métodos: 108 indivíduos diagnosticados clinicamente com policitemia vera (PV) (n = 39), trombocitemia essencial (TE) (n = 61) e Mielofibrose (MF) (n = 8) participaram do estudo. Foram colhidas amostras de sangue periférico dos participantes para extração de DNA genômico de granulócitos e análises moleculares por meio do sequenciamento de Sanger. Frequências alélicas e genotípicas foram expressas por valor absoluto e frequência relativa e foram testadas pelo Qui-Quadrado com intervalo de confiança de 95%. Considerou-se valores de p < 0,05 estatisticamente significativos. Resultados: 42 indivíduos (38,9%) apresentaram a variante rs10815151 (C>T). O genótipo heterozigoto (CT) demonstrou-se mais elevado em TE (37,7%) em relação a PV (23,1%), ao passo que o homozigoto variante (TT) apresentou-se aumentando em PV (12,8%) quando comparado a TE (8,2%). A frequência alélica de T apresentou-se mais acentuada em TE (27,1%) que em PV (24,4%). Pacientes com MF não apresentaram a variante. Em relação a distribuição da variante quanto ao status de JAK2V617F, os genótipos CT e TT apresentaram frequências mais elevadas em indivíduos JAK2V617F− (41,7% e 29,2%, respectivamente), demonstrando associação significativa (CC vs CT: OR = 0,2; IC 95% = 0,1-0,6; p = 0,009; CC vs CT/TT: OR = 0,3; IC 95% = 0,1-0,8; p = 0,032, respectivamente). O alelo T demonstrou associação com JAK2V617F_VAFT) em NMP BCR::ABL−. A elevada frequência dessa variante em indivíduos JAK2V617F− abre debates sobre seu possível papel na etiologia dessas doenças. Considerando que anormalidades de splicing desempenham papel nesse grupo de cânceres hematológicos, levanta-se a hipótese de que o alelo variante (T) de rs10815151 possa exercer efeito indireto na expressão ou regulação de JAK2. Essa variante pode, teoricamente, modular a estrutura ou função de elementos regulatórios ainda desconhecidos do íntron 12, afetando a ligação de fatores de transcrição ou o processo de splicing. Tais modificações podem causar alterações na expressão ou processamento do mRNA e, como consequência, limitar a capacidade de JAK2V617F de desempenhar sua função patogênica e outros efeitos a jusante podem estabelecer o distúrbio mieloproliferativo clonal. Conclusão: Estudos posteriores com rs10815151 (C>T) devem ser realizados para avaliar possível papeis na etiologia molecular de neoplasias mieloproliferativas BCR::ABL1−.

BCR::ABL1-negative myeloproliferative neoplasms are hematopoietic disorders characterized by panmyelosis. JAK2 V617F is a frequent variant in these diseases and often occurs in the 46/1 haplotype. The G allele of rs10974944 has been shown to be associated with this variant, specifically its acquisition, correlations with familial cases, and laboratory alterations. This study evaluated the association between the 46/1 haplotype and JAK2 V617F in patients with myeloproliferative neoplasms in a population from the Brazilian Amazon. Clinical, laboratory and molecular sequencing analyses were considered. Carriers of the G allele of rs10974944 with polycythemia vera showed an increase in mean corpuscular volume and mean corpuscular hemoglobin, while in those with essential thrombocythemia, there was an elevation in red blood cells, hematocrit, and hemoglobin. Associations were observed between rs10974944 and the JAK2 V617F, in which the G allele (OR 3.4; p < 0.0001) and GG genotype (OR 4.9; p = 0.0016) were associated with JAK2 V617F + and an increase in variant allele frequency (GG: OR 15.8; p =  < 0.0001; G: OR 6.0; p = 0.0002). These results suggest an association between rs10974944 (G) and a status for JAK2 V617F, JAK2 V617F + &#95;VAF ≥ 50%, and laboratory alterations in the erythroid lineage., (© 2024. The Author(s).)