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Item does not contain fulltext, MicroRNAs are short noncoding RNAs of about 19-25 nucleotides that usually target the 3' untranslated regions of mRNAs thus mediating post-transcriptional regulation of gene expression. Previous data indicate a role for miR-148a in the regulation of the pregnane X receptor (PXR/NR1I2), a nuclear receptor that regulates the expression of drug transporters like P-glycoprotein (P-gp/ABCB1). Our study investigated the effect of miR-148a on the post-transcriptional regulation of PXR and its target gene ABCB1 in oropharyngeal cancer cell lines (OPSCC). miR-148a was over-expressed and knocked-down in three OPSCC cell lines (HNO41, HNO206, and HNO413) by transfection with miR-148a mimic and miR-148a antagomir, respectively. Expression of miR-148a, NR1I2, and ABCB1 mRNA was quantified via real-time qPCR, protein expression of PXR was assessed by immunoblotting. Transfection of miR-148a mimic led to increased miR-148a levels in all cell lines and transfection of miR-148a antagomir reduced miR-148a expression in HNO206 and HNO413. Whereas these changes had no significant effect on PXR mRNA expression, protein expression was reduced in HNO41 by transfection with miR-148a and increased in HNO413 by transfection with miR-148a antagomir. Transfection of miR-148a downregulated ABCB1 mRNA in all cell lines, whereas antagonizing miR-148a had no significant effect. Our data demonstrate a modulation of PXR/NR1I2 and ABCB1 expression in OPSCC by miR-148a, however the effect was not uniform in all cell lines and depended on the range of expression of miR-148 and the genotype of rs1054190 SNP in NR1I2 3'UTR. Thus, our findings argue against an unequivocal association between miR-148a and PXR levels in OPSCC.

Contains fulltext : 191354.pdf (publisher's version ) (Open Access), Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is the sixth most frequent cancer worldwide. The pregnane X receptor (PXR) is a nuclear receptor regulating several target genes associated with cancer malignancy. We here demonstrated a significant effect of PXR on HNSCC cell growth, as evidenced in PXR knock-down experiments. PXR transcriptional activity is more importantly regulated by the presence of coactivators and corepressors than by PXR protein expression. To date, there is scarce information on the regulation of PXR in HNSCC and on its role in the pathogenesis of this disease. Coactivator and corepressor expression was screened through qRT-PCR in 8 HNSCC cell lines and correlated to PXR activity, determined by using a reporter gene assay. All cell lines considerably expressed all the cofactors assessed. PXR activity negatively correlated with nuclear receptor corepressor 2 (NCoR2) expression, indicating a major role of this corepressor in PXR modulation and suggesting its potential as a surrogate for PXR activity in HNSCC. To test the association of NCoR2 with the malignant phenotype, a subset of three cell lines was transfected with an over-expression plasmid for this corepressor. Subsequently, cell growth and chemoresistance assays were performed. To elucidate the mechanisms underlying NCoR2 effects on cell growth, caspase 3/7 activity and protein levels of cleaved caspase 3 and PARP were evaluated. In HNO97 cells, NCoR2 over-expression decreased cell growth, chemoresistance and increased cleaved caspase 3 levels, caspase activity and cleaved PARP levels. On the contrary, in HNO124 and HNO210 cells, NCoR2 over-expression increased cell growth, drug resistance and decreased cleaved caspase 3 levels, caspase activity and cleaved PARP levels. In conclusion, we demonstrated a role of PXR and NCoR2 in the modulation of cell growth in HNSCC. This may contribute to a better understanding of the highly variable HNSCC therapeutic response.

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BACKGROUND AND PURPOSE: Hypoxia renders tumors resistant to radiotherapy. However, the paucity of sensitive and reliable methods for detection of tumor hypoxia limits the translation of novel therapy strategies targeting this well-known resistance factor. We sought to investigate the ability of three previously discovered transcriptomics based hypoxia signatures to identify hypoxic tumors and consequently discriminate between patients with poor- vs. good prognosis. MATERIAL AND METHODS: Three different hypoxia gene signatures developed by Toustrup et al., Eustace et al. and Lendahl et al. were evaluated in an independent cohort consisting of 302 patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Clinical data as well as genome-wide RNA-sequencing based gene expression data were retrieved from The Cancer Genome Atlas (TCGA). Clustering and statistical analysis were performed using Statistical Utilities for Microarray and Omics data (SUMO) software package. RESULTS: The 15 gene hypoxia signature developed by Toustrup et al. as well as the 30 gene signature by Lendahl et al. successfully discriminated between HNSCC patients with poor vs. good prognosis. The 26 gene signature developed by Eustace et al. was prognostic in HNSCC patients treated with radiotherapy. The best prognostic value was achieved when a consensus cohort of patients was assigned, i.e., low- or high- degree of tumor hypoxia was found, by all three signatures. Interestingly, the number of signature genes could be successfully reduced to the only common gene across all three signatures, i.e., P4HA1, encoding prolyl-4-hydroxylase, alpha polypeptide I. CONCLUSIONS: This is the first independent proof for the feasibility of hypoxia gene expression signatures as a prognostic tool in HNSCC patients.

Auch wenn die Tuberkulose in der westlichen Welt in letzter Zeit wieder auf dem Vormarsch ist, so ist die Manifestation im Mittelohr sehr selten. Da sich die Symptome meist nicht von einer nicht-tuberkulösen chronischen Otitis unterscheiden, wird die Diagnose häufig spät, meistens erst im Rahmen der chirurgischen Exploration des Mittelohrs, gestellt. Wir berichten über eine 35-jährige Patientin, welche sich mit einer Otitis media chronica mesotympanalis begleitet von Hörminderung und therapieresitenter Otorrhoe vorstellte. Intraoperativ zeigten sich granulomatös-polypöse Massen in der Paukenhöhle sowie im Mastoid. In der histologischen Aufarbeitung wurden epitheloidzellige Granulome und mehrkernige Riesenzellen ohne eindeutigen Nachweis zentraler Nekrosen beschrieben. In der Ziehl-Neelsen-Färbung ließen sich keine säurefesten Stäbchen nachweisen. Die PCR aus Paraffin-Dünschnitten war negativ für den Mycobacterium-tuberculosis-Complex. Ferner ergab sich bei der Patientin keinerlei Anhalt für eine weitere systemische Manifestation einer Tuberkulose. Auch eine Sarkoidose wurde differentialdiagnostisch ausgeschlossen. Auffällig war jedoch eine sehr starke positive Reaktion auf den Mendel-Mantoux-Test, die sich durch eine BCG-Impfung im Alter von drei Tagen nicht erklären ließ. Bei der Revision-Operation vier Monate später zeigten sich Pauke und Mastoid erneut mit granulomatöser Schleimhaut ausgekleidet. Amboss und Stapes waren teilweise arrodiert. Sollten die Ergebnisse der histologischen und mikrobiologischen Untersuchungen erneut nicht eindeutig sein, wird die Patientin bei klinisch hochgradigem Verdacht auf Tuberkulose eine tuberkulostatische Chemotherapie erhalten.

Einleitung: Die Akute demyelinisierende Enzephalomyelitis ist eine seltene akut- entzündliche ZNS-Erkrankung, häufig einige Tage nach Virusinfekt oder Impfung aber auch ohne erkennbare Ursache auftretend. Diese autoimmun verursachten Demyelinisierungen verlaufen monophasisch, können im gesamten ZNS auftreten und betreffen Frauen und Männer gleich häufig, meistens um das 20 LJ, selten nach dem 40 LJ. Die sichere Abgrenzung zur Multiplen Sklerose (MS) gelingt häufig nur im weiteren Verlauf. Klinik abhängig von der Lokalisation der Läsion. Anhaltender, heftiger Drehschwindel mit Übelkeit und Erbrechen können als Neuropathia vestibularis fehlgedeutet werden und so die Diagnose einer ADEM verzögern.Kasuistiken: Zwei junge Patientinnen mit Verdacht auf Neuropathia vestibularis bei seit einigen Tagen bestehendem Schwindel mit Übelkeit und Erbrechen, Druck auf beiden Ohren. 23jährige Patientin, HNO-Befund bis auf Spontannystagmen mit rotatorischer Komponente unauffällig. Richtungsweisend: Romberg Versuch mit ungerichteter Fallneigung. Neurologischer Konsiliarbefund inklusive CCT unauffällig. Primär Verdacht auf ADEM bei progredienter ungerichteter Fallneigung und Sehstörungen.24jährige Patientin, HNO-Befund bis auf horizontale Spontannystagmen unauffällig. Neurologischer Konsiliarbefund unauffällig. Im Verlauf inkomplette Abducensparese rechts und Hemiataxie links.ADEM-Diagnose jeweils durch CMRT und Liquorpunktion.Zusammenfassung: Die ADEM ist eine seltene, ernstzunehmende Differentialdiagnose bei Drehschwindelpatienten<40 LJ. Es bedarf einer engen interdisziplinären Kooperation zwischen Neurologie und HNO zur Früherkennung und Therapie. Wichtig sind neurologische Verlaufskontrollen, da die ADEM schwer vom 1. Schub einer MS abzugrenzen ist.