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Das Nationale Referenzzentrum für Influenzaviren gewinnt durch die fortlaufende Untersuchung von Proben aus den Sentinelpraxen der Arbeitsgemeinschaft Influenza einen umfassenden Überblick über die zirkulierenden respiratorischen Erreger in Deutschland. Dazu gehören neben SARS-CoV-2 und den Influenzaviren auch das Respiratorische Synzytialvirus, Parainfluenzaviren, humane Metapneumoviren, humane saisonale Coronaviren und humane Rhinoviren. Die Analyseergebnisse von 15.660 Sentinelproben sowie weiteren Isolaten im Zeitraum von Kalenderwoche 5/2020 bis 21/2022 werden im Epidemiologischen Bulletin 22/2022 vorgestellt. Beschrieben werden außerdem die Zirkulation respiratorischer Erreger im Vergleich zu vorpandemischen Saisons, die molekulare Charakterisierung und phylogenetische Analysen, die Überprüfung der Passgenauigkeit der eingesetzten Influenzaimpfstoffe und die Resistenzprüfung von Influenzaviren.

Die hier vorgestellten Ergebnisse des Nationalen Referenzzentrums für Influenzaviren umfassen Daten zu innerhalb des Sentinels der AGI isolierten Viren und von Viren, die im Rahmen von Ausbrüchen, der Untersuchung schwerer Erkrankungsfälle und von Typisierungsanfragen oder Projekten untersucht wurden sowie von Isolaten aus Einsendungen von Instituten und Gesundheitsämtern. Untersuchungen zur weiterführenden Charakterisierung von RSV und weiteren respiratorischen Viren wurden darüber hinaus bei einer Subpopulation der Sentinelproben vom Konsiliarlabor für RSV, PIV und HMPV durchgeführt. Ab der 9. KW 2020 wurden Untersuchungen auf SARS-CoV-2 integriert.

Im Epidemiologischen Bulletin 22/2018 wird ein Ausbruchsgeschehen durch Influenza-A(H1N1)pdm09-Virus in einer Kita und deren sozialer Umgebung analysiert. Die Mehrheit der involvierten Personen war nicht gegen Influenza immunisiert. Die Variation der Symptome bei den Erkrankten von leichtem Husten bis hin zu respiratorischem Versagen infolge Pneumonie bei diesem Influenza-Ausbruch mit genetisch, innerhalb des Kerngeschehens, unverändertem Virus zeigt, dass die Influenza auf individueller Ebene unterschiedliche Verläufe nehmen kann, die nicht vorhersagbar sind.

Im Bericht zur Epidemiologie der Influenza in Deutschland werden jedes Jahr die Ergebnisse der Influenzaüberwachung des RKI zusammengefasst. Zentraler Bestandteil für die Bewertung sind die Ergebnisse der syndromi-schen Surveillance akuter respiratorischer Erkrankungen und der virologi-schen Surveillance der Arbeitsgemeinschaft Influenza. In der Gesamtschau war die Grippesaison 2016/17 schwer. Die Schätz werte für Influenza- bedingte Arztbesuche lagen zwar unter denen der ebenfalls schweren Sai-sons 2012/13 und 2014/15, aber insbesondere die Zahl älterer Menschen, die wegen einer Influenzaerkrankung hospitalisiert wurden, war höher als in den Vorsaisons. Zusätzliche Auswertungen der am RKI etablierten Kran-kenhaussurveillance für schwere akute respiratorische Infektionen und die Schätzung der Übersterblichkeit während der Grippewelle in Berlin bestäti-gen die epidemiologische Einschätzung.

Die Ergebnisse der Influenza-Überwachung des Robert Koch-Instituts (RKI) in der Saison 2015/16 basieren hauptsächlich auf den Daten des Sentinelsystems der Arbeitsgemeinschaft Influenza (AGI) mit seiner syndromischen Surveillance akuter respiratorischer Erkrankungen und der virologischen Surveillance respiratorischer Erreger. Die virologischen Daten zu Influenza werden ergänzt durch Ergebnisse von sechs mit der AGI kooperierenden Landeslabore in Baden-Württemberg, Bayern, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen, Sachsen-Anhalt und in Thüringen. Aus Mecklenburg-Vorpommern konnten in dieser Saison auch syndromische Daten aus Sentinelpraxen der landeseigenen Surveillance integriert werden. Weiterführende virologische Analysen zu den zirkulierenden Influenzaviren hat das Nationale Referenzzentrum für Influenza (NRZ) beigetragen. Die von den deutschen Gesundheitsämtern erhobenen Meldedaten zu Influenza-Erkrankungen aus dem gesamten Bundesgebiet wurden ebenso in die Einschätzung mit einbezogen wie die Ergebnisse aus dem Online-Portal GrippeWeb, bei dem die Bevölkerung selbst zu akuten Atemwegserkrankungen befragt wird. Bereits in der 41. Kalenderwoche (KW) 2015 gelang der erste Influenzanachweis im Rahmen des Sentinels der AGI. Ab der 46. KW 2015 wurden kontinuierlich Influenzaviren nachgewiesen. Der Anteil Influenza-positiver Proben (Positivenrate) stieg in der 2. KW 2016 deutlich an auf 18 % und lag ab der 3. KW 2016 kontinuierlich über 20 % bis zur 15. KW 2016. Die Grippewelle in der Saison 2015/16 begann in der 2. KW und endete mit der 15. KW 2016 Mitte April. Die Aktivität akuter Atemwegserkrankungen, gemessen im Praxisindex, überschritt in der 1. KW 2016 den Grenzwert für die Hintergrund-Aktivität, ging in der Folgewoche kurzzeitig zurück und stieg dann an bis zu einem deutlich erhöhten Wert von 173 in der 7. KW 2016. Auf diesem deutlich erhöhten Niveau blieben die Werte bis zur 11. KW 2016, um dann bereits in der 14. KW 2016 wieder in den Bereich der ARE-Hintergrund-Aktivität zurück zu gehen. Während der Grippewelle in der Vorsaison 2014/15 und auch in der starken Saison 2012/13 wurden deutlich höhere Praxisindexwerte erreicht. Die Zahl der Arztbesuche während der Influenzawelle in der Saison 2015/16, die über das erwartete Maß (ohne Influenza) hinausgingen (Exzess-Konsultationen), wurde auf 4,1 Millionen (95 %-Konfidenzintervall (KI) 3,5 – 4,5 Millionen) geschätzt. Influenza-assoziierte Arbeitsunfähigkeiten (bzw. Pflegebedürftigkeit oder die Notwendigkeit der Bettruhe bei Patienten, die keine Krankschreibung benötigen) wurden auf 2,2 Millionen (95 %-KI 1,9 – 2,5 Millionen) geschätzt. Die geschätzte Anzahl der grippebedingten Krankenhauseinweisungen aus primärversorgenden Praxen betrug 16.000 (95 %-KI 13.000 – 19.000). Die Schätzwerte liegen damit unter den Werten der starken Saisons 2012/13 und 2014/15 und deutlich über denen der milden Saison 2013/14. Im Vergleich mit der Vorsaison 2014/15 war die Altersgruppe ab 60 Jahre in der Saison 2015/16 nicht so stark von schweren Krankheitsverläufen betroffen. Die in der ersten Hälfte der Grippewelle dominant zirkulierenden Influenzaviren A(H1N1) pdm09 in Deutschland und den meisten anderen europäischen Ländern verursachten aber bei jüngeren Erwachsenen teils schwere Krankheitsverläufe. Die stärker betroffenen jüngeren Altersgruppen und ein eher ungewöhnlicher regionaler Verlauf der Grippe-Aktivität von Ost nach West, der in Europa und auch in den AGI-Regionen in Deutschland beobachtet wurde, prägten die Saison 2015/16. Bei den im Rahmen des Sentinels untersuchten Patientenproben dominierten am Ende der Saison und insgesamt Influenza B-Viren die Influenzanachweise mit 55 %. Influenza A(H1N1) pdm09-Viren wurden zu Beginn der Grippewelle am häufigsten nachgewiesen und in insgesamt 43 % der positiven Proben identifiziert. Influenza A(H3N2)-Viren wurden im Gegensatz zur Vorsaison mit 2 % nur sporadisch nachgewiesen. Die Mehrzahl der im Nationalen Referenzzentrum für Influenza charakterisierten Influenza A(H1N1) pdm09-Viren waren dem für die Saison 2015/16 8 Zusammenfassung empfohlenen Impfstamm noch sehr ähnlich. Dagegen gehörten 96 % der charakterisierten Influenza B-Viren der Victoria-Linie an, während für den trivalenten Influenzaimpfstoff als Influenza B-Komponente ein Impfstamm aus der Yamagata- Linie von der WHO empfohlen worden war. Im Berichtszeitraum zur Saison 2015/16 wurden insgesamt 40 % der im NRZ nachgewiesenen Influenzaviren und 18 % der eingesandten Virusisolate auf ihre Resistenzeigenschaften untersucht. Alle untersuchten Viren zeigten sich empfindlich gegenüber den Neuraminidasehemmern Oseltamivir und Zanamivir. In Europa beträgt die Prävalenz resistenter Viren weniger als 1 %. In den folgenden Beiträgen werden Ergebnisse zusätzlicher Studien und Projekte des RKI zu Influenza vorgestellt. Die diesjährigen Auswertungen der Grippe- Web-Daten bezüglich der Teilnehmer mit ARE, die deswegen auch einen Arzt aufsuchten, zeigten eine hohe Übereinstimmung mit den entsprechenden Wochenwerten der AGI-Konsultationsinzidenz, ein wichtiger Beleg für die gute Schätzgenauigkeit dieser Werte in beiden Systemen. Im Rahmen der GrippeWeb Plus-Machbarkeitsstudie, bei der sich ein kleiner Teil der GrippeWeb-Teilnehmer selbst Nasensekret entnahm und an das RKI zur Untersuchung sandte, konnten in 72 % der Proben von Teilnehmern mit ARE-Symptomen respiratorische Viren nachgewiesen werden. Erste Ergebnisse aus dem neuen syndromischen Krankenhaussurveillancesystem des RKI für schwere akute respiratorische Infektionen (ICOSARI-Projekt) zeigen für die letzten drei Saisons altersgruppenspezifische Daten zu akuten respiratorischen Erkrankungen bei hospitalisierten Patienten innerhalb und außerhalb von Grippewellen. Die zunehmende öffentliche Wahrnehmung der Daten und Auswertungen der Arbeitsgemeinschaft Influenza wird im nachfolgenden Beitrag über den AGI-Internetauftritt thematisiert. Im Kapitel Impfung wurde die Wirksamkeit der Influenzaimpfung in der Saison 2015/16 wie in den Vorsaisons basierend auf Daten aus der virologischen Surveillance der AGI untersucht. Für die Saison 2016/17 empfahl die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine für zwei Komponenten abweichende Zusammensetzung des trivalenten Impfstoffs gegen Influenza im Vergleich zur Saison 2015/16 für die nördliche Hemisphäre: ”” Influenza A(H1N1)-Komponente, unverändert: ein A/California/7/2009 (H1N1)-ähnliches Virus; ”” Influenza A(H3N2)-Komponente, neu: ein A/ Hong Kong/4801/2014 (H3N2)-ähnliches Virus ”” Influenza B-Komponente neu: ein B/ Brisbane/60/2008-ähnliches Virus (Victoria-Linie) Für quadrivalente Impfstoffe, die eine zweite B‑Variante enthalten, wurde zusätzlich zu den oben genannten ein B/Phuket/3073/2013-ähnliches Virus (Yamagata-Linie) empfohlen. Im Bericht wird die Impfempfehlung der Ständigen Impfkommission (STIKO) wiedergegeben. Außerdem wird über das Ergebnis einer Telefonbefragung des RKI berichtet, die das Ziel hatte, den Anteil an Eltern zu schätzen, die ihr Kind im Falle einer generellen Impfempfehlung gegen saisonale Influenza impfen lassen würden, sowie das Erkennen von Faktoren, welche die elterliche Einstellung beeinflussen. Schließlich wird im Kapitel Influenza als Zoonose die aktuelle Situation bezüglich aviärer und porciner Influenza in ihren jeweiligen Tierspezies und bei humanen Erkrankungsfällen geschildert sowie auf die erweiterte Meldepflicht bei zoonotischer Influenza hingewiesen, die im Mai 2016 in Kraft getreten

Die Ergebnisse der Influenza-Überwachung des RKI in der Saison 2013/14 basieren hauptsächlich auf den Daten des Sentinelsystems der Arbeitsgemeinschaft Influenza (AGI) mit seiner syndromischen und virologischen Surveillance. Die syndromische Surveillance umfasst seit der Saison 2012/13 neben der klassischen Meldung von akuten Atemwegserkrankungen aggregiert in Altersgruppen auch die elektronische Erfassung von Diagnosecodes akuter respiratorischer Erkrankungen in Sentinelpraxen (SEEDARE). In der Saison 2013/14 wurden erstmals alle Sentinelproben in der virologischen Surveillance nicht nur auf Influenza- und Respiratorische Synzytialviren, sondern zusätzlich auch auf Rhino-, Adeno- und humane Metapneumoviren untersucht. Die virologischen Daten zu Influenza werden ergänzt durch Ergebnisse von sechs mit der AGI kooperierenden Landeslaboren in Baden-Württemberg, Bayern, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen, Sachsen-Anhalt und in Thüringen. Weiterführende virologische Analysen zu den zirkulierenden Influenzaviren hat das Nationale Referenzzentrum für Influenza (NRZ) beigetragen. Die von den deutschen Gesundheitsämtern erhobenen Meldedaten zu Influenza-Erkrankungen aus dem gesamten Bundesgebiet wurden ebenso in die Einschätzung mit einbezogen wie die Ergebnisse aus dem Online-Portal GrippeWeb, bei dem die Bevölkerung selbst zu akuten Atemwegserkrankungen befragt wird. Die Grippewelle in der Saison 2013/14 begann spät Mitte Februar in der 8. Kalenderwoche (KW) und endete bereits mit der 14. KW 2014 Anfang April. In der 48. KW 2013 gelang der erste Influenzanachweis im Rahmen des Sentinels der AGI. Obwohl in den folgenden Wochen Influenzaviren nachgewiesen wurden, stieg der Anteil Influenza-positiver Proben (Positivenrate) erst in der 8. Kalenderwoche über 20 %. Dagegen überschritt die Aktivität akuter Atemwegserkrankungen, gemessen im Praxisindex, schon in der 5. KW 2014 den Bereich der Hintergrund-Aktivität. Diese Erhöhung der ARE-Aktivität war allerdings nicht durch Influenza zu erklären, sondern wurde durch weitere zirkulierende virale Atemwegserreger verursacht. Für die Beurteilung der epidemiologischen Situation erwies sich deshalb die Erweiterung des respiratorischen Erregerspektrums in der virologischen Surveillance der AGI als besonders wertvoll. Ihren Höhepunkt erreichte die Grippewelle bundesweit in der 10. KW 2014, allerdings auf einem ungewöhnlich niedrigen Niveau. Nach der starken Grippewelle in der Saison 2012/13 wurden in der Saison 2013/14 insgesamt sehr viel niedrigere Werte in der Influenzaüberwachung verzeichnet. Die Anzahl der zusätzlichen Arztbesuche (Exzess-Konsultationen) während der Influenzawelle in der Saison 2013/14 wurde auf 780.000 (95 %-Konfidenzintervall (KI) 510.000–1.010.000) geschätzt. Influenza-assoziierte Arbeitsunfähigkeiten (bzw. Pflegebedürftigkeit oder die Notwendigkeit der Bettruhe bei Patienten, die keine Krankschreibung benötigen) wurden auf 430.000 (95 %-KI 260.000–600.000) geschätzt. Die geschätzte Anzahl der grippebedingten zusätzlichen Krankenhauseinweisungen betrug 3.100 (95 %-KI 1.700–4.500). Alle drei Schätzwerte entsprechen nur etwa einem Zehntel der Werte der Saison 2012/13 und liegen damit am unteren Ende der Skala in den letzten 13 Saisons, für die entsprechend validierte Daten aus der syndromischen Surveillance der AGI vorliegen. Bei den im Rahmen des Sentinels untersuchten Patientenproben dominierten Influenza A(H3N2)-Viren mit 61 % die Influenzanachweise, gefolgt von Influenza A(H1N1)pdm09-Viren mit 30 %. Influenza B-Viren machten in der Saison 2013/14 nur 9 % der Influenzanachweise in den Sentinelproben aus. Die genetische wie die antigene Charakterisierung der zirkulierenden Influenzaviren unterstützen die Empfehlung der WHO bezüglich der Impfstoffkomponenten. Auch hinsichtlich der Empfindlichkeit der Influenzaviren gegenüber Neuraminidasehemmern wurden umfangreiche Untersuchungen vom NRZ durchgeführt. In den Auswertungen aus GrippeWeb konnte der Verlauf der Grippewelle – auch im Vergleich mit zwei Vorsaisons – ebenfalls gut anhand der Meldungen von grippeähnlichen Erkrankungen aus der Bevölkerung nachvollzogen werden. Die im SEEDARE-Projekt erhobenen fallbasierten, auf ICD-10-Code basierenden Informationen z. B. zu Grippediagnosen (J09-J11) erlaubten zusätzlich eine detaillierte Analyse. In die Einschätzung der Krankheitslast von Influenza gehen auch Daten zu Influenza-bedingten Todesfällen ein. In diesem Bericht wird über die zeitnahe Einschätzung der Mortalität durch Influenza in Berlin berichtet. Personengruppen mit einem höheren Risiko für eine schwere Influenzaerkrankung werden in zwei Beiträgen im Bericht berücksichtigt: Das Management von Influenzaausbrüchen in Altenund Pflegeheimen wurde in einer Befragung von Gesundheitsämtern untersucht und schwangere Frauen wurden zu Faktoren, die die Impfentscheidung beeinflussen, in einem Querschnittssurvey befragt. Die Wirksamkeit der Influenzaimpfung in der Saison 2013/14 wurde wie in den beiden Vorsaisons basierend auf Daten aus der virologischen Surveillance der AGI untersucht. Für die Saison 2014/15 empfahl die Weltgesundheitsorganisation (WHO) die gleiche Zusammensetzung der Komponenten des Impfstoffs gegen Influenza in der nördlichen Hemisphäre wie schon für die Saison 2013/14: ▶▶Influenza A(H1N1)-Komponente: ein A/California/ 7/2009 (H1N1)-ähnliches Virus; ▶▶Influenza A(H3N2)-Komponente: ein A/Texas/ 50/2012 (H3N2)-ähnliches Virus ▶▶Influenza B-Komponente: ein B/Massachusetts/ 2/2012-ähnliches Virus aus der Yamagata- Linie. Im Bericht wird außerdem die Impfempfehlung der Ständigen Impfkommission (STIKO) wiedergegeben. Schließlich wird im Kapitel Influenza als Zoonose die aktuelle Situation bezüglich aviärer und porciner Influenza in ihren jeweiligen Tierspezies und bei humanen Erkrankungsfällen geschildert. Das Auftreten von humanen Erkrankungen mit aviärer Influenza A(H7N9) in China in einer zweiten Welle im Frühjahr 2014 findet dabei wiederum besondere Berücksichtigung.

Die Ergebnisse der Influenza-Überwachung des RKI in der Saison 2012/13 basieren hauptsächlich auf den Daten des Sentinelsystems der Arbeitsgemeinschaft Influenza (AGI) mit seiner syndromischen und virologischen Surveillance. Die virologischen Daten werden ergänzt durch Ergebnisse von sechs mit der AGI kooperierenden Landeslabors in Baden-Württemberg, Bayern, Mecklenburg- Vorpommern, Sachsen, Sachsen-Anhalt und in Thüringen. Weiterführende virologische Analysen zu den zirkulierenden Viren hat das Nationale Referenzzentrum für Influenza (NRZ) beigetragen. Die von den deutschen Gesundheitsämtern erhobenen Meldedaten zu Influenza-Erkrankungen aus dem gesamten Bundesgebiet wurden ebenso in die Einschätzung mit einbezogen wie die Ergebnisse aus dem Online-Portal GrippeWeb, bei dem die Bevölkerung selbst zu akuten Atemwegserkrankungen befragt wird. Die Grippewelle in der Saison 2012/13 begann relativ früh in der 50. Kalenderwoche (KW) 2012 und endete erst mit der 16. KW 2013 im April. Bereits in der 43. KW 2012 gelang der erste Influenzanachweis im Rahmen des Sentinels der AGI, in den folgenden Wochen wurden kontinuierlich Influenzaviren nachgewiesen und ab der 50. KW lag der Anteil Influenza-positiver Proben (Positivenrate) bei über 20 %. Ab der 50. KW lag auch die Aktivität akuter Atemwegserkrankungen in Deutschland über dem im Winterhalbjahr üblichen Hintergrundbereich. Ihren Höhepunkt erreichte die Grippewelle bundesweit in der 8. KW 2013, wobei der Nord-Osten Deutschlands in dieser Saison früher betroffen war und dort die Aktivität häufig schon in der 6. KW ihren Höhepunkt erreichte. In den letzten zehn Jahren wurden auf dem Höhepunkt der Grippewelle nur in der Saison 2004/05 höhere Werte der ARE-Aktivität verzeichnet. Erst nach 17 Wochen, in der 14. KW 2013, sank die ARE-Aktivität wieder in den Hintergrundbereich. Trotzdem blieb die Positivenrate für Influenza weitere zwei Wochen so hoch, dass auch dann noch viele akute Atemwegserkrankungen der Influenza zugeschrieben werden konnten. Die Anzahl der während der Influenzawelle in der Saison 2012/13 aufgetretenen zusätzlichen Arztbesuche (Exzess-Konsultationen) wurde auf 7,7 Millionen (95 %-Konfidenzintervall 7,1– 8,1 Millionen) geschätzt. Influenza-assoziierte Arbeitsunfähigkeiten (bzw. Pflegebedürftigkeit oder die Notwendigkeit der Bettruhe bei Patienten, die keine Krankschreibung benötigen) wurden auf 4,3 Millionen (95 %-KI 4,0–4,7 Millionen) geschätzt. Die geschätzte Anzahl der grippebedingten zusätzlichen Krankenhauseinweisungen betrug 32.000 (95 %-KI 28.000–35.000). Alle drei Schätzwerte spiegeln die im Vergleich mit den Vorjahren deutlich stärkere Grippewelle wider. Der Anteil der im Rahmen des Sentinels im NRZ nachgewiesenen Influenzatypen und -subtypen war in dieser Saison ungewöhnlich gleichmäßig verteilt mit 34 % Influenza A(H1N1)pdm09, 31 % Influenza A(H3N2) und 35 % Influenza B, wobei die Zirkulation der Influenza B-Viren – wie auch in früheren Saisons häufig beobachtet – den Influenza A-Viren zeitlich nachfolgte. Genotypische und phänotypische Analysen zeigten keine Resistenzen gegen die antiviralen Arzneimittel Oseltamivir und Zanamivir bei Influenzaviren, die im Rahmen des AGI-Sentinel untersucht wurden. In den spezifischeren Auswertungen aus GrippeWeb konnte der Verlauf der Grippewelle ebenfalls gut anhand der Meldungen von grippeähnlichen Erkrankungen aus der Bevölkerung nachvollzogen werden, und auch die im SEEDAREProjekt erhobenen fallbasierten, auf ICD 10-Code basierenden Informationen z. B. zu Grippediagnosen (J09-J11) erlaubten eine detaillierte Analyse. In die Einschätzung der Krankheitslast von Influenza sollten auch Daten zu Influenza-bedingten Todesfällen eingehen. In diesem Bericht wird ein methodischer Ansatz aus bisher zwei Bundesländern (Berlin und Hessen) beschrieben, der eine zeitnahe Einschätzung der Mortalität durch Influenza ermöglicht. Zu ihren Erfahrungen in der letzten Influenzapandemie in 2009 wurden die Sentinelärzte vom RKI ausführlich befragt, einige wichtige Ergebnisse dieser Befragung sind im Bericht aufgeführt. Die Wirksamkeit der Influenzaimpfung in der Saison 2012/13 wurde wie in der Vorsaison basierend auf Daten aus der virologischen Surveillance der AGI untersucht. Deutliche Unterschiede zwischen den beiden Influenza A-Komponenten konnten gezeigt werden, die Wirkung wurde insgesamt als moderat eingeschätzt. Für die Saison 2013/14 empfahl die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine veränderte Zusammensetzung der Komponenten des Impfstoffs gegen Influenza in der nördlichen Hemisphäre: ▶ Influenza A(H1N1)-Komponente: ein A/California/ 7/2009 (H1N1)-ähnliches Virus; ▶ Influenza A(H3N2)-Komponente: ein der in Zellkultur vermehrten Komponente A/Victoria/ 361/2011-ähnliches Virus; ▶ Influenza B-Komponente: ein B/Massachusetts/ 2/2012-ähnliches Virus aus der Yamagata- Linie. Im Bericht werden die Impfempfehlung der Ständigen Impfkommission (STIKO) sowie eine aktuelle Präzisierung der Impfempfehlung für Kinder wiedergegeben. Schließlich wird im Kapitel Influenza als Zoonose die jeweils aktuelle Situation bezüglich aviärer und porciner Influenza in ihren jeweiligen Tierspezies und bei humanen Erkrankungsfällen geschildert. Das Auftreten von humanen Erkrankungen mit aviärer Influenza A(H7N9) in China im Frühjahr 2013 findet dabei besondere Berücksichtigung.

Die Ergebnisse der Influenza-Überwachung des RKI in der Saison 2011/12 basieren auf den Daten des Sentinelsystems der Arbeitsgemeinschaft Influenza (AGI) zum Auftreten akuter Atemwegserkrankungen in primärversorgenden Praxen. Die Ergebnisse beruhen auch auf virologischen Untersuchungen von Proben von Patienten mit Influenza- typischen Symptomen. In dieser Saison trug die Kooperation mit den Landeslabors in Baden-Württemberg, Bayern, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen, Sachsen-Anhalt und erstmals auch in Thüringen zu einer Verstärkung der virologischen Surveillance in diesen Bundesländern bei. Zusätzlich wurden Ergebnisse des Sentinels zur elektronischen Erfassung von Diagnosecodes akuter respiratorischer Erkrankungen (SEEDARE) in die Analysen mit einbezogen. Eingeschlossen sind auch die nach dem Infektionsschutzgesetz (IfSG) von den deutschen Gesundheitsämtern erhobenen Meldedaten zu Influenza-Erkrankungen aus dem gesamten Bundesgebiet. Weiterhin wurden Ergebnisse aus Projekten und Studien des RKI im Rahmen der Influenza-Überwachung berücksichtigt. Die Grippewelle in der Saison 2011/12 begann relativ spät mit der 6. KW 2012 Mitte Februar und endete erst mit der 16. KW 2012 im April. Obwohl ab der 48. KW 2011 vereinzelt Influenzaviren im Sentinel nachgewiesen wurden, stieg der Anteil der Nachweise in den eingesandten Sentinelproben (Positivenrate) erst im Februar 2012 deutlich an. Ab der 6. KW 2012 lag auch die Aktivität akuter Atemwegserkrankungen in Deutschland über dem im Winterhalbjahr üblichen Hintergrundbereich. Ihren Höhepunkt erreichte die Grippewelle zwischen der 8. und 10. KW 2012, etwa einen Monat später als in der Vorsaison 2010/11. Ab der 11. KW lagen die Werte für den Praxisindex bereits wieder im Hintergrundbereich, während die Positivenrate noch bei über 30 % lag. Die Anzahl der während der Influenzawelle aufgetretenen zusätzlichen Arztbesuche (Exzess-Konsultationen) wurde auf 2,1 Millionen (95 %-Konfidenzintervall 1,7-2,5 Millionen) geschätzt. Influenza-assoziierte Arbeitsunfähigkeiten (bzw. Pflegebedürftigkeit oder die Notwendigkeit der Bettruhe bei Patienten, die keine Krankschreibung benötigen) wurden auf 1,1 Millionen (95 %-KI 860.000–1,3 Millionen) geschätzt. Die geschätzte Anzahl der grippebedingten zusätzlichen Krankenhauseinweisungen betrug 7.400 (95 %-KI 5.500–9.200). In Bezug auf die Zahl der Influenza- bedingten Arztbesuche wurden die niedrigsten Werte in den letzten acht Jahren geschätzt, bei den geschätzten, Influenza-bedingten Krankenhauseinweisungen lag die Zahl im Vergleich zu anderen, moderaten Saisons etwas höher. Im Nationalen Referenzzentrum für Influenza (NRZ) wurden Influenza-Viren kontinuierlich von der 2. bis zur 19. KW 2012 nachgewiesen, das Influenza A(H3N2)-Virus dominierte die Saison mit einem Anteil von 76 %. Der Anteil Influenza B-positiver Proben stieg im Verlauf der Grippewelle an und erreichte insgesamt 23 %, Influenza A(H1N1)pdm09-Viren machten nur ein Prozent aller identifizierten Viren aus. Eine Resistenz gegen die antiviralen Arzneimittel Oseltamivir und Zanamivir wurde bei im NRZ daraufhin untersuchten Influenzaviren nicht nachgewiesen. Wie bereits in der Saison 2010/11 wurden auch in der Saison 2011/12 alle eingesandten Sentinelproben auch auf Respiratorische Synzytial-Viren untersucht; die Positivenrate für RSV war am höchsten Ende Februar/Anfang März. Für die Saison 2012/13 empfahl die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine veränderte Zusammensetzung der Komponenten des Impfstoffs gegen Influenza in der nördlichen Hemisphäre mit neuen Impfstämmen für Influenza A(H3N2) und für Influenza B: ▶Influenza A(H1N1)-Komponente: ein A/California/ 7/2009 (H1N1)-ähnliches Virus; ▶Influenza A(H3N2)-Komponente: ein A/Victoria/ 361/2011 (H3N2)-ähnliches Virus; ▶Influenza B-Komponente: ein B/Wisconsin/ 1/2010-ähnliches Virus aus der Yamagata- Linie

Die Ergebnisse der Influenza-Überwachung des RKI in der Saison 2010/11 basieren auf den Daten des Sentinelsystems der Arbeitsgemeinschaft Influenza (AGI) zum Auftreten akuter Atemwegserkrankungen in primärversorgenden Praxen. Die Ergebnisse beruhen auch auf virologischen Untersuchungen von Proben von Patienten mit Influenza- typischen Symptomen. In dieser Saison trug die Kooperation mit den Landeslaboren in Bayern, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen, Sachsen-Anhalt und erstmals auch in Baden- Württemberg zu einer Verstärkung der virologischen Surveillance in diesen Bundesländern bei. Zusätzlich wurden Ergebnisse des Sentinels zur elektronischen Erfassung von Diagnosecodes akuter respiratorischer Erkrankungen (SEEDARE) in die Analysen mit einbezogen. Eingeschlossen sind auch die nach dem Infektionsschutzgesetz (IfSG) von den deutschen Gesundheitsämtern erhobenen Meldedaten zu Influenza-Erkrankungen aus dem gesamten Bundesgebiet. Weiterhin wurden Ergebnisse aus Pilotprojekten und Studien des RKI im Rahmen der Influenza-Überwachung berücksichtigt. Schon zu Beginn der Saison 2010/11 wurden im Sentinel der AGI und gemäß IfSG vereinzelte Influenza-Erkrankungen registriert, in der 50. Kalenderwoche (KW) 2010 stieg der Anteil der Nachweise in den eingesandten Sentinelproben (Positivenrate) deutlich an. Deutschlandweit stiegen die Werte für den Praxisindex und damit die Aktivität akuter Atemwegserkrankungen in der 49. KW über die Grenze des Hintergrundbereichs. Ihren Höhepunkt erreichte die Grippewelle in der 5. und 6. KW 2011, ab der 12. KW lagen die Werte für den Praxisindex wieder im Hintergrundbereich, während die Positivenrate noch bei über 30 % lag. Die Aktivität akuter respiratorischer Erkrankungen (ARE) zeigte insbesondere in den Wochen um den Höhepunkt der Grippewelle eine geografisch unterschiedlich ausgeprägte Verteilung mit regional deutlich erhöhten und zum Teil auch stark erhöhten Werten. Eine aus früheren Saisons bekannte großflächige starke Erhöhung der ARE-Aktivität zum Höhepunkt der Grippewelle in Deutschland war in dieser Saison nicht zu beobachten. Als Zeitraum für die Schätzung Influenza-bedingter Arztbesuche (Exzess-Konsultationen) wurde die 50. KW 2010 bis 14. KW 2011 festgelegt. Die Anzahl der während der Influenzawelle geschätzten Exzess-Konsultationen betrug 2,1 Millionen (95 % Konfidenzintervall 1,6– 2,6 Millionen). Influenza-assoziierte Arbeitsunfähigkeiten (bzw. Pflegebedürftigkeit oder die Notwendigkeit der Bettruhe bei Patienten, die keine Krankschreibung benötigen) wurden auf 1,2 Millionen (95 % Konfidenzintervall 900.000–1,4 Millionen) geschätzt. Die geschätzte Anzahl der grippebedingten zusätzlichen Krankenhauseinweisungen betrug 4.700 (95 % Konfidenzintervall 2.800– 6.600). Die parallel auf Datengrundlage des SEEDARE-Sentinels durchgeführten Schätzungen ergaben für die Exzess-Hospitalisierungen höhere Werte, da Krankenhauseinweisungen vollständiger erfasst wurden. Die Stärke der Grippewelle ist im Vergleich mit früheren Saisons als moderat einzustufen. Im Nationalen Referenzzentrum für Influenza (NRZ) wurden Influenza A(H1N1) 2009-Viren kontinuierlich von der 50. KW 2010 bis zum April 2011 nachgewiesen, das Virus dominierte die Saison mit einem Anteil von 62 %. Der Anteil Influenza B-positiver Proben stieg im Verlauf der Grippewelle an und erreichte insgesamt 37 %, Influenza A(H3N2)-Viren machten nur knapp ein Prozent aller identifizierten Viren im Sentinel aus. Die charakterisierten Influenzaviren waren den im Impfstoff für die Saison 2010/11 enthaltenen Komponenten sehr ähnlich, so dass eine gute Übereinstimmung vorlag. Eine Resistenz gegen das antivirale Arzneimittel Oseltamivir wurde bei 2 % der insgesamt im NRZ daraufhin untersuchten Influenzaviren nachgewiesen. Erstmals in dieser Saison wurden alle eingesandten Sentinelproben auch auf Respiratorische Synzytial-Viren untersucht Für die Saison 2011/12 empfiehlt die Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine unveränderte Zusammensetzung der Komponenten des Impfstoffs gegen Influenza in der Nördlichen Hemisphäre: ▶Influenza A(H1N1)-Komponente: ein A/California/ 7/2009 (H1N1)-ähnliches Virus; ▶Influenza A(H3N2)-Komponente: ein A/ Perth/16/2009 (H3N2)-ähnliches Virus; ▶Influenza B-Komponente: ein B/Brisbane/60 /2008-ähnliches Virus aus der Victoria-Linie

Die Ergebnisse der Influenza-Überwachung der Saison 2009/10 basieren auf den Daten des Sentinelsystems der Arbeitsgemeinschaft Influenza (AGI) des Robert Koch-Instituts (RKI) zum Auftreten akuter Atemwegserkrankungen in primärversorgenden Praxen. Die Ergebnisse fußen auch auf Informationen über die virologische Analyse der Influenzaviren von Patienten mit Influenza-typischen Symptomen. In dieser Saison trug die Kooperation mit den Landeslaboren in Bayern, Mecklenburg- Vorpommern, Sachsen und erstmals auch Sachsen-Anhalt zu einer Verstärkung der virologischen Surveillance in diesen Bundesländern bei. Zusätzlich werden erste Ergebnisse des Sentinels zur elektronischen Erfassung von Diagnosecodes akuter respiratorischer Erkrankungen (SEEDARE) vorgestellt. In diesem Bericht berücksichtigt wurden weiterhin die nach dem Infektionsschutzgesetz (IfSG) von den deutschen Gesundheitsämtern erhobenen Meldedaten zu Influenza-Erkrankungen aus dem gesamten Bundesgebiet sowie Daten aus Studien des RKI im Rahmen der Influenzapandemie A (H1N1) 2009. Die Auswertung für diesen Bericht erfolgte aus den Daten für den Zeitraum von der 16. Kalenderwoche (KW) 2009 bis zur 15. KW 2010. Obwohl seit Ende April 2009 laborbestätigte Fälle von pandemischer Influenza A (H1N1) 2009 gemeldet wurden, deren Anzahl bis Anfang August zunächst anstieg, konnte ein epidemiologisch messbarer Einfluss auf die Morbidität der Bevölkerung an akuten Atemwegserkrankungen erst ab der 42. KW beobachtet werden. Die in dieser und den folgenden Wochen beobachtete Influenza-Aktivität war stark erhöht. Die pandemische Influenzawelle dauerte insgesamt von der 42. KW 2009 bis zur 2. KW 2010 an. Die Anzahl der während der Influenzawelle geschätzten Exzess-Konsultationen betrug 2.930.000 (95 %-Konfidenzintervall 2.510.000 – 3.360.000). Dieser Wert liegt im Bereich einer üblichen saisonalen Influenzawelle, war jedoch niedriger als in der Saison 2008/09. Influenza-assoziierte Arbeitsunfähigkeiten (bzw. Pflegebedürftigkeit bei Kindern und älteren Menschen über 60 Jahre) wurden auf 1.547.000 (95 %-Konfidenzintervall 528.000 – 2.574.000) geschätzt. Die geschätzte Anzahl der grippebedingten zusätzlichen Krankenhauseinweisungen betrug 5.300 (95 %-Konfidenzintervall 1.400 – 9.300). Eine Berechnung der Übersterblichkeit während der Influenzawelle konnte noch nicht durchgeführt werden, da endgültige Zahlen der Todesfallstatistik zum Zeitpunkt der Fertigstellung des Berichts erst bis zum Jahr 2008 vorlagen. Im Nationalen Referenzzentrum für Influenza (NRZ) wurden pandemische A (H1N1)-Viren seit ihrem ersten Auftreten in Deutschland im April 2009 über die nächsten drei Monate häufiger, danach im Sommer jedoch eher sporadisch nachgewiesen. In den ersten Oktoberwochen vermehrten sich die Nachweise und lagen über denen vom September. Mitte Oktober (43. KW) stiegen sie auf das Dreifache an und zeigten mit einem weiteren drastischen Anstieg in der 44. KW die begonnene Influenzawelle an. Im AGI-Sentinel wurden die meisten pandemischen A (H1N1)-Viren zwischen der 45. und 48. KW identifiziert. Im Gegensatz zur saisonalen Influenza wurden auch noch viele Wochen nach Abklingen der Welle Influenzaviren nachgewiesen. Der letzte Nachweis im Sentinel stammt aus der 12. KW. Die antigenetische Analyse zeigt, dass alle bisher isolierten pandemischen A (H1N1)-Viren dem Stamm A/California/7/2009 sehr ähnlich sind. Die nur sehr sporadisch aufgetretenen Influenza A (H3N2)-Viren reagierten sehr gut mit dem Antiserum gegen den neuen Referenzstamm A/Perth/16/2009. Die wenigen identifizierten Influenza B-Viren stammten aus der Victoria-Linie und wiesen antigenetisch eine große Ähnlichkeit mit der Influenza B-Komponente des Impfstoffs für die Saison 2009/10 auf. Für die Saison 2010/11 gab die Weltgesundheitsorganisation (WHO) folgende Empfehlung für die Impfstoffzusammensetzung in der Nördlichen Hemisphäre bekannt: ▶ Influenza A (H1N1)-Komponente: ein A/California/ 7/2009 (H1N1)-ähnliches Virus; dies ist die Komponente für das pandemische Influenzavirus A (H1N1) 2009 ▶ Influenza A (H3N2)-Komponente: ein A/Perth/ 16/2009 (H3N2)-ähnliches Virus; die Komponente der Vorsaison wurde ausgetauscht ▶ Influenza B-Komponente: ein B/Brisbane/ 60/2008-ähnliches Virus aus der Victoria-Linie; diese Komponente wurde aus der Vorsaison beibehalten

0\. Titelblatt, Inhaltsverzeichnis 1\. Einleitung 1 2\. Material 31 3\. Methoden 35 4\. Ergebnisse 62 5\. Diskussion 106 6\. Zusammenfassung 121 7\. Summary 123 8\. Literatur 125 9\. Abkürzungsverzeichnis 149 10\. Anhang 151 11\. Danksagung 159, Ziel der vorliegenden Arbeit war, die potentielle Ausbreitung replikationskompetenter resistenter HIV in Deutschland zu untersuchen. Die genotypische Resistenzanalyse von 136 HIV-Infektionen aus Blutproben therapie- naiver PatientInnen mit dokumentierter Serokonversion zwischen Januar 1996 und Dezember 2001 zeigte, dass 47% der Viren mindestens eine resistenz-assoziierte Mutation in den thera-peutischen Zielenzymen Protease bzw. Reverse Transkriptase enthielten. In 15 Infektionen (11%) wurde anhand der phänotypischen Resistenzuntersuchung eine in vitro Resistenz der Viren nachgewiesen (Kooperation mit dem NRZ Retroviren, Erlangen), wobei der anhand des genotypischen Resistenzmusters erwartete Phänotyp mit dem tatsächlich gemessenen relativ gut überein stimmte (4 NRTI, 2 NNRTI, 3 PI). In sechs Fällen konnte Resistenz gegen zwei Wirkstoffklassen (NRTI/PI bzw. NRTI/NNRTI) nachgewiesen werden. Ein gehäuftes Auftreten der Übertragung dieser multiresistenten Viren in den Jahren 2000/2001 wurde beobachtet, erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. Die PatientInnen aus dem Studienkollektiv, die im Rahmen der Serokonverterstudie des Robert Koch- Institutes rekrutiert wurden (Kooperation mit Infektionsepidemiologie), hatten sich fast ausschließlich in Deutschland - eine Infektion stammte aus den Niederlanden, eine aus Thailand - infiziert. Die meisten Infektionen wurden durch homosexuelle Kontakte über-tragen. Von 50% der Infizierten konnte eine Blutprobe während bzw. innerhalb von drei Monaten nach der Serokonversion erhalten werden. Fast alle der hier untersuchten Viren gehören dem HIV-1 Subtyp B an. HIV-1 non-B Infektionen wurden in zwei Fällen nachgewiesen (eine HIV-1 Subtyp C und eine Subtyp D Infektion). Anhand von Blutproben therapie- naiver nigerianischer PatientInnen (Kooperation mit University of Jos, Nigeria) wurde die in vitro Resistenz von Viren des HIV-1 Subtyps G bzw. CRF02-AG untersucht. Die hier nachgewiesenen subtypspezifischen resistenz- assoziierten Mutation im pol-Gen, führten jedoch nicht zu einer messbaren phänotypischen Resistenz der untersuchten Viren. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurde die virale Fitness resistenter übertragener Viren in Wachstumskinetiken im Vergleich zu sensitiven Wildtypviren untersucht. Dazu wur-den NNRTI/NRTI und NRTI/PI resistente und sensitive, infektiöse, rekombinante HIV-1 Klone hergestellt, deren Vermehrungseffizienz in einem Reportergen Assay (SEAP), durch p24-Antigenbestimmung, Ermittlung des infektiösen Titers (TCID50) und Quantifizierung der viralen RNA bestimmt. Es wurde eine im Vergleich zum sensitiven Wildtypklon geringere Vermehrungseffizienz der resistenten Virusklone beobachtet. Zusätzlich konnte in einem real time RT-Assay (TaqMan) gezeigt werden, dass die in vitro Infektion von lymphoiden Zellen mit resistenten HIV Klonen im Vergleich zu Infektionen mit Wildtypklonen zu geringeren RT-Aktivitäten im Zellkulturüberstand führte. Ein Einfluss einzelner Schlüsselmutationen auf die virale Fitness, insbesondere der in der Literatur als fitnessmindernd beschriebenen M184V Substitution der RT, konnte mit den verwendeten Methoden nicht nachgewiesen werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass in Deutschland resistente, replikationskompetente HIV-1 übertragen werden. Die Überwachung der Ausbreitungsdynamik und die Unter-suchung der Vermehrungsfähigkeit antiretroviral resistenter HIV sowie die Langzeit- beobachtung der untersuchten Serokonverter wird im Rahmen des deutschen HIV- Kompetenznetzwerkes und des europäischen Programms SPREAD erfolgen., Subject of this work was to investigate the potential spreading of replication competent and resistant HIV in Germany. Genotypic resistance analysis of 136 HIV infections of therapy-naive patients with documented seroconversion between January 1996 and December 2001 showed that 47% of the viruses contained at least one resistance-associated mutation within the therapeutic target enzymes, protease and reverse transcriptase. Phenotypic analysis demonstrated 15 infections with in vitro resistant viruses (in cooperation with the National Reference Centre for Retroviruses, Erlangen). The expected phenotype, which was deduced from the genotype correlated mostly with the measured phenotype (4 NRTI, 2 NNRTI, 3 PI). In six cases resistance against two drug-classes could be detected (NRTI/PI and NRTI/NNRTI, respectively). Frequent transmission of these multi-drug resistant viruses was seen in 2000/2001, but it did not reach statistical significance. Patients were recruited within the seroconverter study (Robert Koch-Institut, in cooperation with the Department for Infection Epidemiology). They had been infected mostly in Germany, one infection was from Thailand, one from The Netherlands. Homosexual contacts represented the main risk of infection. In 50% of the therapy-naive seroconverters blood samples could be collected during seroconversion or within three months after seroconversion. In almost every case the examined viruses belonged to HIV-1 subtype B. HIV-1 non-B infections were detected in only two cases (one HIV-1 subtype C and one subtype D). The in vitro resistance of viruses belonging to HIV-1 subtype G and CRF02-AG was studied in blood samples of therapy-naive patients from Nigeria (in cooperation with University of Jos, Nigeria). The detected subtype specific resistance-associated mutations in the investigated viruses did not result in measurable resistance in the phenotype. In the second part of this work the viral fitness of resistant transmitted viruses was analyzed in comparison with sensitive wildtype virus. NNRTI/NRTI and NRTI/PI resistant recombinante HIV-1 clones were produced. The replication efficiency of these virus clones was examined employing a reportergene assay (SEAP), p24-antigene determination, quantification of the infectious titer (TCID50) and of the viral RNA. Compared with the sensitive wildtype HIV clone, the resistant virus clones showed a decreased replication efficiency. Additionally a decreased RT-activity in cell culture after infection of lymphoid cells with resistant HIV clones compared with wildtype could be detected. An influence of single key mutations, the M184V substitution of the RT for example, which is known to decrease viral fitness, could not be demonstrated. The results of this work show that resistant and replication competent HIV-1 were transmitted in Germany. Surveillance of the dynamic of spreading and the investigation of the replication efficiency of antiretroviral resistant HIV as well as the long- term follow up of the investigated seroconverters will take place within the HIV competence network and the European program SPREAD.