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Mit großen Schritten etablierte sich die multiparametrische MRT (mpMRT) als zuverlässige bildgebende Diagnostik zur Detektion des Prostatakarzinoms. Darüber hinaus weisen Arbeiten der letzten Jahre darauf hin, dass die mpMRT durchaus auch ein bildgebendes „Grading“ erlauben kann. In der ersten Arbeit dieser Habilitationsschrift (Prostatektomiekontrolliert n = 69) wurde geprüft, ob die Kombination der konventionellen MRT mit der diffusionsgewichteten Bildgebung eine verbesserte Aggressivitätseinschätzung von Prostatakarzinomen erlaubt. Insbesondere die Einschätzung hinsichtlich der wichtigen Frage, welches dominante Wachstumsmuster im Tumor vorliegt, würde in der Therapieentscheidung weiterhelfen und damit das Einsatzgebiet der MRT als nichtinvasive diagnostische Methode erweitern. In Originalarbeit 1 konnte gezeigt werden, dass eine genaue Aufarbeitung der diffusionsgewichteten Bildgebung in der Tat mit dem primären Wachstumsmuster nach Gleason korreliert. MR Verlaufskontrollen von bekannten Prostatakarzinomen z.B. im Active Surveillance Setting mithilfe der DWI sind daher vielversprechend und sollten weiter untersucht werden. Die Kombination mit der T2w Signalintensität erscheint jedoch hinsichtlich des nicht-invasiven „Gradings“ nicht zielführend zu sein. Um unnötige Biopsien und radikale Therapien durch eine genauere, nicht-invasive Aggressivitätseinschätzung zu vermindern, sollte die Kombinationen mit anderen innovativen Parametern (z.B. T2 Mapping) weiterhin angestrebt werden. Eine weitere MR Technik im Rahmen der mpMRT zur Detektion ist die Kontrastmitteldynamik (DCE) anhand paramagnetischer Kontrastmittel (KM). Da in den letzten Jahren MR-KM durch ihre Assoziation mit der nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) Aufmerksamkeit erregten, wurde in Originalarbeit 2 ein hinsichtlich der NSF sicheres makrozyklisches KM (Gadobutrol) mit dem zu diesem Zitpunkt standardmäßig verwendeten linearen KM verglichen. Als Referenzstandard diente auch hier die Prostatektomie (Karzinome in Gadobutrol-Gruppe n = 34 , Gd-DTPA Gruppe n = 42). Hierbei konnte qualitativ kein signifikanter Unterschied festgestellt werden, während quantitativ zugunsten des KM mit höherer T1-Relaxivität (Gadobutrol) eine höhere Signalverstärkung sowohl im normalen Prostatagewebe, als auch im Prostatakarzinomgewebe festgestellt werden konnte. Somit ist insgesamt anzunehmen, dass es auch aus diagnostischem Gesichtspunkt her sicher ist, makrozyklische KM in der MRT der Prostata zu verwenden. Insbesondere T1-Relaxivitätsunterschiede können jedoch zu unterschiedlicher Signalverstärkung führen, so dass dies in der Bildinterpretation berücksichtigt werden sollte. Während die Techniken hinsichtlich bildgebender Detektion und Aggressivitätseinschätzung voranschreiten, ist es aus radiologischer Sicht enorm wichtig, diese Informationen auf eine standardisierte Weise zu erheben und den mitbehandelnden Kollegen auf eine möglichst einfache Art und Weise zu kommunizieren. Hierfür sind von der ESUR 2012 Kriterien (MR PI-RADS) veröffentlicht worden, welche in Originalarbeit 3 an einem Kollektiv von 55 direkt MR-gestützt biopsierten Patienten, evaluiert wurden. Aus dieser Studie konnte schlussgefolgert werden, dass insgesamt die MR PI-RADS Kriterien unter Verwendung der konventionellen MRT (T2w, T1w) und der diffusionsgewichteten Bildgebung (DWI, ADC) eine hohe diagnostische Genauigkeit erlauben. Die diagnostische Genauigkeit der evaluierten Kriterien zur Beurteilung der DCE im Rahmen der mpMRT war jedoch statistisch signifikant schlechter als die der T2w und DWI. Auch in Kombination konnte ein inkrementaler diagnostischer Zugewinn nicht festgestellt werden, so dass hieraus geschlossen wurde, dass die aktuellen PI-RADS Kriterien hinsichtlich der DCE zumindest revisionsbedürftig erscheinen. Da die bildgebende Detektion des Prostatakarzinoms einen histopathologischen Nachweis nicht ersetzen kann, wird die Biopsie des Prostatakarzinoms weiterhin erforderlich sein. Durch den rasanten Erfolg der mpMRT sind gezielte Biopsien in den letzten Jahren ins Rampenlicht gerückt, welche direkt MR-gestützt (Originalarbeit 4, 5) und indirekt mit Hilfe von MR/Ultraschallfusionssystemen bewerkstelligt werden können (Originalarbeit 6). Sämtliche Leitlinien zur urologischen Diagnostik und Therapie basieren auf ultraschallgestützte systematische Biopsien. Durch die gezielte Biopsie werden konventionelle Logiken, wie „mehr Gewebe ergibt höhere Wahrscheinlichkeit zur Karzinomdetektion“, egalisiert (Originalarbeit 4, 5). In Originalarbeit 4 (n= 87) konnte gezeigt werden, dass die Karzinomdetektion im MR-gezielten Setting unabhängig davon wie oft ein Patient vorher biopsiert wurde, konstante Detektionsraten aufweist. Insgesamt wurden in dieser Studie im Median 3 Stanzen pro Patient entnommen, wobei die Detektionsrate bei den verschiedenen Gruppen zwischen 29% und 67% lag. In Originalarbeit 5 (Stanzen 16G n = 140; 18G n = 143) konnte ein signifikanter Einfluss auf die diagnostische Genauigkeit durch unterschiedliche Nadeldiameter ausgeschlossen werden (Originalarbeit 5), wie es im vergleichbaren Setting bei systematischen TRUS-Biopsien der Fall ist: Auf Stanzenbasis fand sich eine Karzinomdetektionsrate bei 16G Nadeln von 22,1% und bei 18G 24,5% (p = 0,77). Diese Zusammenhänge deuten darauf hin, dass Leitlinien, welche klinische Schlüsse aufgrund der Anzahl positiver Stanzen oder dem prozentualen Anteil von Karzinomgewebe im Stanzengewebe ziehen, überdacht werden müssen, wenn die Diagnose mittels gezielter Biopsie gestellt wird. In Originalarbeit 6 wird prospektiv (n = 32) eine neue Technik zur Fusion von MR-Bildern mit einer Echtzeit-Ultraschalluntersuchung während der transrektalen Prostatabiopsie evaluiert. Die ersten Ergebnisse dieser Arbeit zeigen durch eine signifikant höhere Detektionsrate gezielter Fusionsstanzen im Vergleich zur systematischen 10-12-fach Biopsie, dass eine Fusion der MR- Datensätze mit der Echtzeit-Ultraschalluntersuchung möglich und sehr vielversprechend ist. Diese Technik könnte es erlauben insbesondere Verfügbarkeitslimitationen der direkten MR Biopsie aufzuheben, dabei jedoch die Information der mpMRT in der Prostatabiopsie beizubehalten, so dass gezielte Biopsien flächendeckend angeboten werden könnten., Multiparametric magnetic resonance imaging (mpMRI) has rapidly established itself as a reliable imaging tool for detection of prostate cancer. In addition, some recent studies suggest that mpMRI may also allow some degree of prostate cancer grading. This habilitation thesis compiles 6 original studies of prostate imaging. The first study included 69 patients with histologic verification of diagnosis after prostatectomy and investigated whether the combination of conventional MRI and diffusion-weighted imaging (DWI) improves prediction of prostate cancer aggressiveness. Stratification of prostate cancer aggressiveness by imaging would be highly desirable as this information could help in guiding patient management, thereby expanding the use of MRI as a noninvasive grading tool. The results of this study suggest that detailed analysis of DWI does indeed correlate with Gleason scores. Therefore, DWI appears to be a promising imaging approach for monitoring patients included in active surveillance programs and merits further study. In contrast, analysis of T2 signal intensity appears not to improve noninvasive grading. Combination with other novel MRI parameters (e.g., T2 mapping) appears more promising and should be pursued further to improve diagnostic accuracy and thus reduce unnecessary biopsies and radical treatment. Original study 2 investigated dynamic contrast-enhanced MRI (DCE-MRI), another technique included in mpMRI of the prostate. Since MR contrast agents have raised concerns because of their association with nephrogenic systemic fibrosis (NSF), this study 2 compared a macrocyclic contrast agent (gadobutrol), which is considered to be safe with regard to NSF, with the standard linear MR contrast agent used at that time. Again, prostatectomy was the standard of reference (n = 34 cancers in the gadobutrol group and n =42 in the Gd-DTPA group). There was no statistically significant difference in subjective image quality between the two contrast agents, while quantitative analysis revealed more pronounced signal enhancement of both normal prostate and cancer for gadobutrol, which has higher T1-relaxivity. These results indicate that the macrocyclic contrast agent is comparable to the standard contrast agent in terms of diagnostic accuracy in prostate imaging while minimizing the risk of NSF. However, when interpreting the images, the radiologist using gadobutrol must beaer in mind that the higher T1 relaxivity may produce more marked enhancement. The rapid development of imaging techniques for prostate cancer imaging make it desirable to have a standardized tool for image interpretation, which would also allow the radiologist to communicate imaging findings in a manner that is easily understood by clinicians. In 2012, the ESUR published a standardized system for reporting prostate MRI findings (MR PI-RADS). Original study 3 investigated the MR PI-RADS criteria in a population of 55 patients who underwent directly MRI-guided prostate biopsy. The results of this study suggest that the MR PI-RADS criteria have high diagnostic accuracy when used for reporting conventional MRI (T2w, T1w) and diffusion-weighted imaging (DWI, ADC), while their accuracy was significantly lower for assessment of the DCE- MRI component of mpMRI. Even in combination, there was no incremental diagnostic gain, suggesting that this first PI-RADS version might require revision with regard to DCE-MRI. Since even the most advanced imaging modalities cannot replace histopathologic confirmation of prostate cancer, prostate biopsy will continue to be necessary in the future. The rapid advancement of mpMRI has sparked an increased interest in targeted prostate biopsy – either with direct MRI guidance (original studies 4 and 5) or with use of MRI/ultrasound fusion (original study 6). All guidelines for urologic diagnosis and treatment of prostate cancer are based on ultrasound-guided systematic biopsy. However, when targeted biopsies are obtained, the assumption that “more tissue increases the likelihood of cancer detection” is no longer valid (original studies 4 and 5). Study 4 (n = 87 patients) showed that targeted biopsies yielded constant cancer detection rates irrespective of the number of prior biopsies. In this study, a median of 3 tissue cores were sampled per patient, with detection rates in the different subgroups ranging from 29% to 67%. The results of original study 5 (n = 140 biopsies using 16G needles and n = 143 using 18G needles) ruled out a significant effect of different biopsy needle diameters on diagnostic accuracy, while there is such an effect when systematic biopsies are obtained in a similar setting: the cancer detection rate per tissue core was 22.1% when 16G needles were used and 24.5% for 18G needles (p = 0.77). These findings suggest that guidelines which derive clinical conclusions based on the number of positive tissue cores or the percentage of cancer tissue in the sampled tissue must be revised when targeted biopsy is used. Original study 6 (n = 32) prospectively evaluated a new technique of fusion of MR images with real-time ultrasound during transrectal prostate biopsy. The results of this study show a significantly higher detection rate of targeted fusion biopsy compared with systematic 10- or 12-core biopsy, suggesting that fusion of MR imaging datasets with real- time ultrasound is feasible and promising. With this technique, it might be possible to overcome the limited availability of direct MR-guided biopsy, while carrying over the diagnostic information of mpMRI to prostate biopsy, thus allowing widespread use of targeted prostate biopsy.

In dieser Arbeit wurden fünf genetische Veränderungen an 910 CED-Patienten und 707 Kontrollen mittels Schmelzkurvenanalyse untersucht. Dabei wurde eine Variante im ATG16L1-Gen (c.898G>A; p.T300A; rs2241880), die in zwei genomweiten Studien als Risikofaktor beschrieben worden ist, und vier Varianten im MYO9B (rs1545620 in Exon 20 [p.S1011A], rs1457092 in Intron 20, rs2305764 in Intron 28 und rs2279002 in Intron 32), für die eine signifikante Assoziation mit der Zöliakie berichtet wurde, untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit konnte die signifikante Assoziation der ATG16L1-Variante mit dem MC für die deutsche Population bestätigt, und für die ungarische, sowie niederländsche erstmals nachgewiesen werden. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass ATG16L1 einen unabhängigen Suszeptibilitätsfaktor für den MC darstellt und keine Gen-Gen-Interaktionen mit bereits etablierten CARD15-Varianten bestehen. CARD15 ist ein Bestandteil des angeborenen Immunsystems. Das aktuelle pathogenetische Modell der Entstehung der CED geht von einer unangemessen heftigen Reaktion des angeborenen Immunsystems auf intraluminale Antigene im Gastrointestinaltrakt aus. ATG16L1 ist ein wichtiger Bestandteil des Autophagosoms, das intrazelluläre Zellbestandteile und Krankheitserreger zersetzt. Die Fragmente werden durch Exozytose an Immunzellen präsentiert. Eine beeinträchtigte Autophagozytose kann daher das Gleichgewicht zwischen Immuntoleranz und Inflammation beeinflussen und damit das derzeit gültige Verständnis über die Entstehung der CED unterstützen. Unter den untersuchten vier MYO9B-Varianten konnte lediglich in der niederländischen Population eine Assoziation von rs2305764 in Intron 28 gezeigt werden. Da MYO9B als Bestandteil des Zytoskeletts Zell-Zell- Verbindungen beeinflussen kann, wurden Permeabilitätsuntersuchungen von Erkrankten und gesunden Kontrollen ausgewertet. Dabei konnte gezeigt werden, dass drei genetische Veränderungen im MYO9B mit einer gesteigerten gastroduodenalen und intestinalen Permeabilität einhergehen. Eine gesteigerte intestinale Permeabilität könnte als Ursache für einen vermehrten Kontakt der intestinalen Immunzellen mit intraluminalen Antigenen ein weiterer Baustein für die inflammatorische Komponente in der Entstehung der CED bedeuten., In this study five genetic variants have been investigated in 910 inflammatory bowel disease (IBD) patients and 707 healthy controls by melting curve analysis using FRET-probes. The first variant in the ATG16L1-Gene (c.898G>A; p.T300A; rs2241880), was previously identified as a risk factor for IBD in two genome-wide studies. The other four genetic variants are located in the MYO9B- Gene (rs1545620 in Exon 20 [p.S1011A], rs1457092 in Intron 20, rs2305764 in Intron 28 and rs2279002 in Intron 32), and have been reported to show a significant association with Celiac disease. In the course of this work the predescribed significant association of the ATG16L1 variant with Crohn’s disease could be confirmed in the German population. In addition, for the first time a significant association could also be detected in the Dutch population. Moreover, it could be shown that ATG16L1 resembles an independent susceptibility factor for Crohn’s disease without interactions with already established CARD15 variants. CARD15 is known to be a constituent of the innate immune system. The current pathogenetic model for IBD-development discusses an abnormal severe reaction of the innate immune system with intraluminal antigens within the gastrointestinal tract. ATG16L-1 is an important component of the autophagosome, that disintegrates intracellular particles and pathogens. The fragments are then presented to immune cells by exocytosis. An impaired process of autophagocytosis due to changes in ATG16L-1 activity may thereby affect the balance between immunotolerance and inflammation, and thus support the current concept about the development of IBD. Regarding the four investigated MYO9B variants, only in the Dutch population an association of rs2305764 in Intron 28 with IBD could be shown. As a part of the cytoskeleton MYO9B may influence cell-to-cell junctions and intestinal permeability. Permeability investigations of patients and controls were evaluated employing a three sugar test. Hereby a trend towards an increased intestinal permeability was shown for three genetic variants in MYO9B. A higher intestinal permeability may enhance contact of intestinal immune cells with intraluminal antigens and thus could be considered as another important element for inflammation in IBD.