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Practical report Laboratory: Glycemic response to food intake

Lesson plan - Integration at the organism scale, communication systems Bachelor's degree 2nd year Life Sciences

Type 2 diabetes is a complex and multifactorial disease characterized by chronic hyperglycemia and insulin resistance. Type 2 diabetes is currently a major and worldwide public health issue. The main objectives of this thesis were to investigate the peripheral and central impact of hyperglycemia (acute, recurrent and chronic) in vivo on complementary models (zebrafish and mouse). In zebrafish, acute and/or chronic hyperglycemia modulated cerebral expression of pro-inflammaty cytokines, as well as expression of genes involved in blood-brain barrier establishment. It also reduced neural progenitor proliferation in main neurogenic niches and impaired brain repair mechanisms. In the mouse, recurrent hyperglycemia induced a characterized prediabetes with central and peripheral alterations partially alleviated by glycine. All results suggest that, hyperglycemia contributes to related diabetes dysfunctions, through inflammation and oxydative stress, on blood-brain barrier integrity, neural plasticity including neurogenesis, and cognitive functions, and highlights the antidiabetic potential of glycine. In addition, a health-oriented teaching mission has been undertaken on university students. This holistic approach on diabetic disease could help in establishing effective prevention programs, early screenings and efficient therapies., Le diabète de type 2 est une pathologie complexe et multifactorielle caractérisée par une hyperglycémie chronique et une résistance à l’insuline. Actuellement, le diabète de type 2 est une préoccupation majeure et mondiale de santé publique. Les objectifs de cette thèse étaient d’étudier l’impact de l’hyperglycémie (aiguë, récurrente et chronique) sur des modèles complémentaires in vivo (poisson zèbre et souris) à un niveau périphérique et central. L’hyperglycémie aiguë et/ou chronique chez le poisson zèbre a altéré l’expression génique des cytokines pro-inflammatoires du cerveau, a modulé l’expression des gènes impliqués dans l’établissement de la barrière hémato-encéphalique, a diminué la prolifération des progéniteurs neuronaux de la plupart des niches neurogéniques et a impacté les mécanismes de réparation du télencéphale. L’hyperglycémie récurrente a induit un prédiabète caractéristique chez la souris avec des altérations périphériques et centrales que la glycine a atténuées en partie. L’ensemble des résultats indique que l’hyperglycémie contribue aux dysfonctionnements observés dans le diabète au niveau de l’inflammation, du stress oxydatif, de la barrière hémato-encéphalique, de la plasticité neuronale et des processus neurogéniques, ainsi que des fonctions cognitives, et souligne le potentiel antidiabétique intéressant de la glycine. En complément de ces résultats de recherche, une mission d’enseignement orientée santé a été menée auprès d’étudiants universitaires. Cette approche holistique de la pathologie diabétique pourrait contribuer, à terme, à l’élaboration de programmes de prévention adaptés, de dépistages précoces et de thérapies efficaces.

Type 2 diabetes is a complex and multifactorial disease characterized by chronic hyperglycemia and insulin resistance. Type 2 diabetes is currently a major and worldwide public health issue. The main objectives of this thesis were to investigate the peripheral and central impact of hyperglycemia (acute, recurrent and chronic) in vivo on complementary models (zebrafish and mouse). In zebrafish, acute and/or chronic hyperglycemia modulated cerebral expression of pro-inflammaty cytokines, as well as expression of genes involved in blood-brain barrier establishment. It also reduced neural progenitor proliferation in main neurogenic niches and impaired brain repair mechanisms. In the mouse, recurrent hyperglycemia induced a characterized prediabetes with central and peripheral alterations partially alleviated by glycine. All results suggest that, hyperglycemia contributes to related diabetes dysfunctions, through inflammation and oxydative stress, on blood-brain barrier integrity, neural plasticity including neurogenesis, and cognitive functions, and highlights the antidiabetic potential of glycine. In addition, a health-oriented teaching mission has been undertaken on university students. This holistic approach on diabetic disease could help in establishing effective prevention programs, early screenings and efficient therapies.; Le diabète de type 2 est une pathologie complexe et multifactorielle caractérisée par une hyperglycémie chronique et une résistance à l’insuline. Actuellement, le diabète de type 2 est une préoccupation majeure et mondiale de santé publique. Les objectifs de cette thèse étaient d’étudier l’impact de l’hyperglycémie (aiguë, récurrente et chronique) sur des modèles complémentaires in vivo (poisson zèbre et souris) à un niveau périphérique et central. L’hyperglycémie aiguë et/ou chronique chez le poisson zèbre a altéré l’expression génique des cytokines pro-inflammatoires du cerveau, a modulé l’expression des gènes impliqués dans l’établissement de la barrière hémato-encéphalique, a diminué la prolifération des progéniteurs neuronaux de la plupart des niches neurogéniques et a impacté les mécanismes de réparation du télencéphale. L’hyperglycémie récurrente a induit un prédiabète caractéristique chez la souris avec des altérations périphériques et centrales que la glycine a atténuées en partie. L’ensemble des résultats indique que l’hyperglycémie contribue aux dysfonctionnements observés dans le diabète au niveau de l’inflammation, du stress oxydatif, de la barrière hémato-encéphalique, de la plasticité neuronale et des processus neurogéniques, ainsi que des fonctions cognitives, et souligne le potentiel antidiabétique intéressant de la glycine. En complément de ces résultats de recherche, une mission d’enseignement orientée santé a été menée auprès d’étudiants universitaires. Cette approche holistique de la pathologie diabétique pourrait contribuer, à terme, à l’élaboration de programmes de prévention adaptés, de dépistages précoces et de thérapies efficaces.

International audience; A growing body of evidence supports hyperglycemia as a putative contributor to several brain dysfunctions observed in diabetes patients, such as impaired memory capacity, neural plasticity, and neurogenic processes. Thanks to the persistence of radial glial cells acting as neural stem cells, the brain of the adult zebrafish constitutes a relevant model to investigate constitutive and injury-induced neurogenesis in adult vertebrates. However, there is limited understanding of the impact of hyperglycemia on brain dysfunction in the zebrafish model. This work aimed at exploring the impact of acute and chronic hyperglycemia on brain homeostasis and neurogenesis. Acute hyperglycemia was shown to promote gene expression of proinflammatory cytokines (il1β, il6, il8, and tnfα) in the brain and chronic hyperglycemia to impair expression of genes involved in the establishment of the blood-brain barrier (claudin 5a, zona occludens 1a and b). Chronic hyperglycemia also decreased brain cell proliferation in most neurogenic niches throughout the forebrain and the midbrain. By using a stab wound telencephalic injury model, the impact of hyperglycemia on brain repair mechanisms was investigated. Whereas the initial step of parenchymal cell proliferation was not affected by acute hyperglycemia, later proliferation of neural progenitors was significantly decreased by chronic hyperglycemia in the injured brain of fish. Taken together, these data offer new evidence highlighting the evolutionary conserved adverse effects of hyperglycemia on neurogenesis and brain healing in zebrafish. In addition, our study reinforces the utility of zebrafish as a robust model for studying the effects of metabolic disorders on the central nervous system.