Search

Les anomalies vasculaires sont des maladies rares, prises en charge au sein d’équipes pluridisciplinaires. Les malformations veineuses sont des anomalies vasculaires à bas débit qui représentent la majorité des consultations des centres multidisciplinaires. Au cours de cette thèse nous avons essayé d’avancer dans la connaissance clinique, biologique et moléculaire de ces malformations vasculaires. Le but final est d’améliorer le diagnostic et le traitement des malformations veineuses. Les malformations veineuses sont des lésions de la peau et du tissu cellulaire sous-cutané qui s’étendent souvent aux muscles, tendons, nerfs, os, articulations et muqueuses. Elles sont divisées en malformations veineuses cutanéo-muqueuses héréditaires (VMCM), malformations veineuses sporadiques uni ou focales (VM), et malformations glomuveineuses (GVM). Elles peuvent aussi être associées à d’autres anomalies vasculaires (malformation capillaro-veineuse, malformation capillaro-lymphatico-veineuse), ou faire partie de syndromes (syndrome de Klipper-Trénaumay ou de Maffucci). Lorsque ce travail à débuté, l’éthiopathogénie des VMCM et des GVM était déjà élucidée. Deux mutations génétiques activant les gènes TIE2 avaient été identifiées dans 4 familles VMCM et des mutations génétiques avec perte d’activation du gène glomulin étaient associées aux GVM. Ces mutations germinales n’expliquaient pas pourquoi ces anomalies vasculaires étaient essentiellement rencontrées dans la peau et le tissu sous-cutané, ni pourquoi leur nombre et leur taille étaient variables d’un patient à l’autre. Consécutivement, une autre étude a découvert au sein d’une GVM une mutation somatique. Cette double atteinte suggérait que les GVM sont la conséquence d’une perte complète de fonction du locus et donc une hérédité paradominante. A partir de cette découverte, une étude récente à démontré que des mutations somatiques sont la cause de 50% des malformations veineuses sporadiques. Environ 90% d’entre elles avaien, Vascular anomalies are rare diseases which need interdisciplinary management. Venous malformations are slow-flow vascular lesions, which account for the majority of the consultations in interdisciplinary centers for vascular anomalies. The aim of this thesis was to advance our knowledge of these malformations at clinical, biological and molecular level. The goal was to improve the diagnosis and treatment of venous malformations. Venous malformations involve the skin, the subcutis, and often extend into muscles, tendons, nerves, bones, joints and mucosa. They are divided into inherited cutaneomucosal venous malformations (VMCM), sporadic uni and multifocal venous malformations (VM) and glomuvenous malformations (GVM). They can also be combined with other vascular anomalies (capillaro-venous malformation, capillaro-lymphatico-venous malformation), or part of syndromes (Klippel-Trenaunay and Maffucci syndrome). When this work started, the etiopathological cause of VMCM and GVM had already been defined. Two activating mutations located on the TIE2 gene had been identified in 4 VMCM families and loss-of-function mutations in glomulin were associated with GVM. These germline mutations did not explain why these vascular anomalies occcured mainly in the skin and subcutaneous tissue, and why their number and size varied between patients. Subsequently, another study showed that on a resected GVM a somatic mutation was present. This double-hit suggested that GVMs result from complete localized loss of function and the inheritance is paradominant. Based on this, a recent study discovered that somatic mutations in TIE 2 cause 50% of sporadic VMs. Almost 90% of them had the same mutation, which was never observed as a germline change in VMCM, suggesting it to be too deleterious for survival when inherited. This study is a major discovery of the biological mechanism of these malformations which are the most frequent anomalies in veins. In parallel to the genetic studies, we initia, Thèse de doctorat en sciences médicales (anomalies vasculaires) (MED 3)--UCL, 2009