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Molecular dynamic (MD) simulations have become a common tool to study the pathway of ligand entry to the orthosteric binding site of G protein-coupled receptors. Here, we have combined MD simulations and site-directed mutagenesis to study the binding process of the potent JWH-133 agonist to the cannabinoid CB2 receptor (CB2R). In CB2R, the N-terminus and extracellular loop 2 fold over the ligand binding pocket, blocking access to the binding cavity from the extracellular environment. We, thus, hypothesized that the binding pathway is a multistage process consisting of the hydrophobic ligand diffusing in the lipid bilayer to contact a lipid-facing vestibule, from which the ligand enters an allosteric site inside the transmembrane bundle through a tunnel formed between TMs 1 and 7 and finally moving from the allosteric to the orthosteric binding cavity. This pathway was experimentally validated by the Ala2827.36Phe mutation that blocks the entrance of the ligand, as JWH-133 was not able to decrease the forskolin-induced cAMP levels in cells expressing the mutant receptor. This proposed ligand entry pathway defines transient binding sites that are potential cavities for the design of synthetic modulators.

Este trabajo se ubica dentro del campo de estudio de materiales orientados a reactores de fusión. En él se lleva a cabo un estudio preliminar sobre el tipo de radiación generada por un reactor de fusión, su interacción con la pared y cómo abordar este problema mediante simulaciones a distintas escalas. Se examina el estado actual de las investigaciones a través de una búsqueda bibliográfica, así como los principales desafíos en este campo. A continuación, se lleva a cabo una aproximación multiescala de las interacciones plasma-pared. Por un lado, se utiliza el método BCA (binary collision approximation) a través del programa SRIM, con el objetivo de realizar un estudio preliminar para determinar los rangos de iones y el daño que causan en tres materiales comúnmente utilizados en prototipos de reactores de fusión. Además, se analizan los procesos presentes en las simulaciones de dinámica molecular mediante el uso de LAMMPS, comparando los resultados obtenidos con el método BCA.

En este trabajo se han estudiado los defectos generados por cascadas colisionales en Fe-Cr por medio de simulaciones de dinámica molecular (MD). En total, se han realizado 750 simulaciones de cascadas colisionales de energías 2 − 6 keV para una red BCC de Fe-Cr con %Cr de 0 − 15% y temperaturas de trabajo de T = 10 − 300K. Se ha utilizado un potencial que permite describir correctamente la interacción entre átomos dependiendo de la concentración de Cr, CD-EAM (Concentration-Dependent Embedded-Atom Method), en combinación con un potencial Ziegler-Biersack-Littmark (ZBL) para las colisiones de átomos energéticos a distancias interatómicas pequeñas. Para las simulaciones se ha utilizado el código de dinámica molecular LAMMPS y para observar los resultados se ha utilizado el entorno gráfico 3D OVITO, a partir del cual se ha realizado la exportación de los datos para su análisis a través de un script en Python. En este estudio se aborda la dependencia de la producción de pares de Frenkel, así como la formación de clusters de intersticiales con factores como la energía de la cascada colisional, la temperatura y el porcentaje de Cr presente en la red. Los resultados revelan un claro aumento de la formación de pares de Frenkel y clusters de intersticiales con la energía de la cascada colisional y una disminución del número de defectos con la temperatura. En cuanto a los intersticiales simples (dumbbells) se ha visto que, a pesar del aumento del % de Cr, no se observan dumbbells de tipo Cr-Cr debido a una repulsión de origen magnético entre átomos de Cr. Asimismo, el % de Cr en los defectos es claramente inferior al de la malla utilizada, lo cual estaría relacionado con la mayor energía que es necesaria para desplazar un átomo de Cr y con la repulsión de origen magnético mencionada. Además, se ha estudiado la estructura de los clusters de intersticiales y se ha observado que están compuestos de un núcleo interior formado por átomos de Fe, mientras que los átomos de Cr se ubican en la periferia.

Treballs Finals de Grau de Química, Facultat de Química, Universitat de Barcelona, Any: 2023, Tutora: Ilaria Mannelli, Research on how cells interact with different entities is a main topic in multiple fields of the scientific community, chemistry included. When a cell and a solid interact, the molecular-scale mechanisms of the interaction between the lipidic membrane of a cell and the surface of a solid are poorly understood due to experimental limitations. Computer simulations are used with the objective to surpass these difficulties, so a greater understanding of the mechanisms can be gained. More precisely, coarse-grained molecular dynamics simulations are the elected tools when studying these processes, involving lipid vesicles, at the molecular level. In this project, simulations have been conducted to study the interactions between solvents and lipid vesicles with a wide variety of contacting surfaces whose physicochemical properties are adjusted by coating them with different series of neutral molecules and varying their heights. The motivation of the simulations is to firstly, obtain information of the surface free energy of the solid, a property related to wetting, and then perform an exhaustive analysis of the nature of the surface and the molecular-scale mechanisms of its interaction with the lipidic vesicle. The software package chosen to perform the simulations has been GROMACS (Groningen Machine for Chemical Simulations). Furthermore, the data derived from the simulations has been analyzed with a Python script.

[eng] Intrinsically disordered proteins (IDPs) landed on the molecular biology framework at the turn of the 20th century to challenge the established protein function- structure paradigm. Due to their inherent flexibility and disorder-to-order transitions, IDPs play an important role in the adaptive regulation and mediation of biological responses within cells. However, the intrinsic disorder makes IDPs difficult to characterise by experimental techniques, hindering the elucidation of their mechanisms of action in biological functions. Molecular dynamics simulations can capture the conformational ensembles of macromolecules, but several issues need to be when simulating IDPs, such as proper parameterisation to reproduce the intrinsic disorder, improvement of the conformational sampling, or factors related to the cellular environment such as ionic strength, pH, molecular crowding, etc. With the recent introduction of these proteins in the scientific landscape, this thesis is presented as a contribution to provide further insight into simulations of IDPs, especially on the effect of pH. Due to the high abundance of ionisable amino acids in IDPs, the incorporation of charge-conformation coupling into in-silico modelling is critical. Therefore, the effect of the dynamic change of protonation states depending on the solvent pH to generate conformational ensembles of IDPs is investigated using the constant pH Molecular Dynamics method. During the study, some shortcomings of this method were identified, which led to a detailed assessment of this approach implemented in AMBER. On the other hand, new force fields and water models designed for IDP simulation, as well as coarse-grained models or sampling techniques, are evaluated on the model IDP peptide, histatin-5, with one of the most extensive simulations of this peptide. Finally, we focus on the IDP α-synuclein (αS), which is implicated in Parkinson's disease through its fibrillation and oligomerisation leading to deposition in Lewis bodies. Using the IDP-specific force field ff14IDPSFF, β-sheet-rich intermediates are detected in a fragment of αS. In addition, we provide a first insight into the effect of pH on αS and β- synuclein, and plan to continue this study in the future, using the knowledge gained in this thesis to unravel the mechanism of fibrillogenesis of these proteins., [cat] Les proteïnes intrínsecament desordenades (IDPs) es van popularitzar en el marc de la biologia molecular a principis del segle XX per a qüestionar el paradigma de funció- estructura de les proteïnes. A causa de la seva flexibilitat intrínseca i les transicions de desordre-a-ordre, les IDPs exerceixen un paper clau en la regulació adaptativa i la mediació de respostes biològiques en les cèl·lules. El desordre intrínsec provoca que siguin difícils de caracteritzar mitjançant tècniques experimentals, la qual cosa impedeix l'elucidació dels seus mecanismes d'acció. Les simulacions de Dinàmica Molecular poden captar els conjunts de conformacions de les macromolècules, però en les simulacions de IDPs és necessari abordar prèviament diverses qüestions, com ara la parametrització, el mostreig conformacional o factors relacionats amb l'entorn cel·lular com la força iònica, el pH, etc. Amb la recent introducció d'aquestes proteïnes en el panorama científic, aquesta tesi es presenta com una contribució per a millorar les simulacions de IDPs, especialment sobre l'efecte del pH. A causa de la gran abundància d'aminoàcids ionitzables en les IDPs, la incorporació de l'acoblament carrega-conformació en les simulacions és fonamental. Per tant, investiguem l'efecte del canvi dinàmic dels estats de protonació en funció del pH sobre la generació de conjunts de conformacions de les IDPs utilitzant el mètode de Dinàmica Molecular a pH constant. Durant l'estudi, s’identifiquen algunes deficiències en el mètode, impulsant-nos així a avaluar aquesta tècnica en profunditat. D'altra banda, també posem a prova nous camps de força o models d'aigua dissenyats per a la simulació de IDP, així com models de gra gruixut o tècniques de mostreig, en la IDP model, histatin- 5, amb una de les simulacions més exhaustives del pèptid. Finalment, ens centrem en la IDP α-sinucleïna (αS), implicada en la malaltia de Parkinson a través de la fibril·lació i oligomerització que condueixen al seu dipòsit en els cossos de Lewis. Utilitzant el camp de força específic per IDPs, ff14IDPSFF, es detecten intermedis rics en fulles β en un fragment de αS. A més a més, proporcionem una primera pinzellada de l'efecte del pH sobre αS i β-sinucleïna per desentranyar el mecanisme de fibril·logènesi d'aquestes proteïnes.

Over 750 million cases of COVID-19, caused by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), have been reported since the onset of the global outbreak. The need for effective treatments has spurred intensive research for therapeutic agents based on pharmaceutical repositioning or natural products. In light of prior studies asserting the bioactivity of natural compounds of the autochthonous Peruvian flora, the present study focuses on the identification SARS-CoV-2 Mpro main protease dimer inhibitors. To this end, a target-based virtual screening was performed over a representative set of Peruvian flora-derived natural compounds. The best poses obtained from the ensemble molecular docking process were selected. These structures were subjected to extensive molecular dynamics steps for the computation of binding free energies along the trajectory and evaluation of the stability of the complexes. The compounds exhibiting the best free energy behaviors were selected for in vitro testing, confirming the inhibitory activity of Hyperoside against Mpro, with a Ki value lower than 20 µM, presumably through allosteric modulation.

Forty percent of the applications of Aluminum are made in its pure composition. In addition, fine grain size at the nanoscale shows ultimate tensile strength (UTS) on a scale of GPA. However, coarse grain size shows a UTS on MPa. This investigation studied the implementation of a multiscale method that couples molecular dynamics simulation results with the finite element method to estimate continuum properties. Atom-to-Continuum (ATC) method used positions and interatomic forces estimated from molecular dynamics simulations. The embedded atomic method for Aluminum proposed by Medelev was implemented in the simulation of a uniaxial tensile test in mode I for different grain sizes. ATC used a localization function that calculates the contribution of forces and positions on the estimation of stress on a material point. Local stress values estimated on material points (nodes) were interpolated with the lineal shape functions of the mesh. The ultimate tensile strength was compared with Hardy’s formulation. Results from different grain sizes showed a similar behavior but high relative differences values with Hardy's formulation. In addition, the investigation showed that grain size influences the strength of cracked single-crystal Aluminum. RESUMEN..........1 ABSTRACT..........2 1. Capítulo I. Descripción del trabajo de investigación........... 3 1.1. Introducción........... 3 1.2. Objetivos........... 4 1.2.1. Objetivo general........... 4 1.2.2. Objetivos específicos........... 4 1.3. Estructura de la tesis........... 5 1.4. Revisión de literatura........... 6 1.5. Trabajos derivados.......... 10 2. Capítulo II. Selección del método multiescala.......... 11 2.1. Introducción........... 11 2.2. Selección del método multiescala.......... 16 2.3. Conclusiones............ 17 3. Capítulo III: Implementación de “Atom-to-continuum”........... 18 3.1. Introducción.......... 18 3.2. Teoría y modelo.......... 18 Simulaciones de dinámica molecular.......... 18 Formulación de cantidades del continuo con ATC.......... 22 Esfuerzos locales.......... 22 3.3. Resultados........... 28 3.4. Conclusiones.......... 34 4. Capítulo IV. Comparación de ATC con Hardy........... 35 4.1. Introducción........... 35 4.2. Esfuerzos locales estimados con ATC.......... 35 4.3. Verificación de los resultados de esfuerzos globales de ATC con Hardy.......... 37 4.4. Discusión.......... 38 4.5. Conclusiones.......... 42 5. Conclusiones Generales y futuros trabajos ...........43 5.1. Objetivo específico I: ..........43 5.2. Objetivo específico II:.......... 43 5.3. Objetivo específico III:.......... 43 5.4. Futuros trabajos........... 44 6. Bibliografía........... 45 El Aluminio es un material que en el 40% de sus aplicaciones se usa en estado puro. Además, en su escala de longitud nano exhibe una resistencia en el orden de GPa, mientras, en tamaños de grano grueso están en el orden de MPa. En esta investigación se estudió la implementación de un método multiescala que permitió la integración de resultados de simulaciones de la dinámica molecular y el método de elementos finitos para calcular propiedades del continuo. El método multiescala “Atom-to-Continuum” (ATC) fue implementado usando las posiciones y fuerzas interatómicas estimadas a partir de simulaciones de dinámica molecular (MD). El potencial interatómico del átomo embebido EAM del Aluminio puro propuesto por Medelev, fue usado para la simulación del ensayo de tensión en modo I para diferentes tamaños de grano. Los resultados de MD se usaron para implementar ATC a través de una función de localización para estimar esfuerzos en un punto material. Estos valores de esfuerzos locales estimados en los puntos materiales asignados a los nodos de elementos finitos son interpolados a través del mallado. El campo de esfuerzos locales y la resistencia última fueron estimados y se compararon con la formulación de Hardy. Los resultados para diferentes tamaños de grano mostraron un comportamiento similar en las curvas, pero no hubo ajuste entre los dos métodos. Adicionalmente, la resistencia última exhibió dependencia del tamaño de grano en monocristales fisurados. Maestría Magíster en Ingeniería Mecánica Trabajos de Investigación y/o Extensión

[ES] Los métodos de química computacional se han empleado en el estudio de materiales de zeolita aplicados a procesos de separación. Se consideró un enfoque clásico, donde los campos de fuerza se seleccionaron durante los procedimientos de benchmark entre los modelos actualmente disponibles. Los resultados obtenidos han sido validados considerando datos experimentales y se mejoró la descripción de los modelos, cuando fue posible, mediante procedimientos de parametrización. Así, los mejores modelos describieron sistemas con diferentes grados de complejidad, que fueron simulados a través de los métodos de Dinámica Molecular y Monte Carlo. La difusión y la adsorción en los microporos (bulk) y en la superficie externa de las zeolitas se pueden entender a nivel molecular. Se calculó la energía de adsorción y también se descompuso su magnitud en las contribuciones electrostática y de van der Waals. Además, fue posible observar más de cerca las interacciones anfitrión-invitado e invitado-invitado durante las trayectorias simuladas. Considerando la creciente demanda energética a nivel mundial, los biocombustibles se consideran una opción sostenible obtenida a partir de biomasa. Se han simulado con éxito los pasos del proceso experimental desarrollado por Denayer et al. para la recuperación de biobutanol a partir de una mezcla fermentada. Se modelaron los ciclos de adsorción y desorción en dos columnas zeolíticas con selectividad complementaria (tipo LTA y CHA), con sistemas de nanoláminas y considerando las principales características experimentales. Aunque las escalas de tiempo experimentales son inalcanzables para los recursos computacionales disponibles actualmente, los sistemas simulados pudieron capturar los fenómenos experimentales y fueron evaluados más a fondo a través del comportamiento microscópico de los sistemas. Un estudio experimental y computacional señaló la STW sílice pura (Si-STW) como un candidato prometedor para la separación de alcanos lineales, monoramificados y diramificados. Se probaron los isómeros C5 a C7, y el material Si-STW superó la capacidad de adsorción y selectividad de MFI de sílice pura, especialmente hacia los isómeros diramificados con átomos de carbono cuaternarios. Se calcularon las isotermas de adsorción, el calor de adsorción y el comportamiento de difusión de los hidrocarburos probados y se compararon con los resultados experimentales. Por lo tanto, las propiedades de adsorción de Si-STW pueden ser exploradas para su uso sobre el producto obtenido durante el proceso de hidromerización - que genera componentes de mayor octanaje para la mezcla de gasolina -, aumentando su número de octano. La producción de 6-kestosa para uso industrial como prebiótico y azúcar de bajo índice glucémico depende de su separación de las moléculas de sacarosa. La separación de una mezcla acuosa equimolar, que contiene sacarosa y 6-kestosa, mediante membranas zeolíticas se ha investigado a través de simulaciones de Dinámica Molecular. Una selección considerando las 253 estructuras de zeolitas reportadas, señaló los tres candidatos más prometedores (AET, ETR y DON), al evaluar el efecto de exclusión por tamaño (adsorción de sacarosa y exclusión de 6-kestosa), la movilidad de ambos azúcares dentro de las estructuras (evaluados con modelos tipo bulk), y simulando su futura aplicación como sistemas de membranas. Entre los mejores candidatos, la zeolita DON presentó una selectividad significativa para las moléculas de sacarosa, con el mayor flujo y siendo factible como material de sílice pura, igualando la composición química simulada., [CA] Els mètodes de química computacional s'han emprat en l'estudi de materials de zeolita aplicats a processos de separació. Es va considerar un enfocament clàssic, on els camps de força es van seleccionar durant els procediments de benchmark entre els models actualment disponibles. Els resultats obtinguts han sigut validats considerant dades experimentals i es va millorar la descripció dels models, quan va ser possible, mitjançant procediments de parametrització. Així, els millors models van descriure sistemes amb diferents graus de complexitat, que van ser simulats a través dels mètodes de Dinàmica Molecular i Monte Carlo. La difusió i l'adsorció en els microporus (bulk) i en la superfície externa de les zeolites es poden entendre a nivell molecular. Es va calcular l'energia d'adsorció i també es va descompondre la seua magnitud en les contribucions electroestàtica i de van der Waals. A més, va ser possible observar més de prop les interaccions amfitrió-convidat i convidat-convidat durant les trajectòries simulades. Considerant la creixent demanda energètica a nivell mundial, els biocombustibles es consideren una opció sostenible obtinguda a partir de biomassa. S'han simulat amb èxit els passos del procés experimental desenvolupat per Denayer et al. per a la recuperació de biobutanol a partir d'una mescla fermentada. Es van modelar els cicles d'adsorció i desorció en dues columnes de zeolites amb selectivitat complementària (tipus LTA i CHA), amb sistemes de nanoláminas i considerant les principals característiques experimentals. Encara que les escales de temps experimentals són inassolibles per als recursos computacionals disponibles actualment, els sistemes simulats van poder capturar els fenòmens experimentals i van ser avaluats més a fons a través del comportament microscòpic dels sistemes. Un estudi experimental i computacional va assenyalar la STW sílice pura (Si-STW) com un candidat prometedor per a la separació d'alcans lineals, monoramificats i diramificats. Es van provar els isòmers C5 a C7, i el material Si-STW va superar la capacitat d'adsorció i selectivitat de MFI de sílice pura, especialment cap als isòmers diramificats amb àtoms de carboni quaternaris. Es van calcular les isotermes d'adsorció, la calor d'adsorció i el comportament de difusió dels hidrocarburs provats i es van comparar amb els resultats experimentals. Per tant, les propietats d'adsorció de Si-STW poden ser explorades per al seu ús sobre el producte obtingut durant el procés de hidromerització - que genera components de major octanatge per a la mescla de gasolina -, augmentant el seu número d'octà. La producció de 6-kestosa per a ús industrial com a prebiòtic i sucre de baix índex glucèmic depén de la seua separació de les molècules de sacarosa. La separació d'una mescla aquosa equimolar que conté sacarosa i 6-kestosa mitjançant membranes de zeolites s'ha investigat amb simulacions de Dinàmica Molecular. Una selecció considerant les 253 estructures de zeolites reportades, va assenyalar els tres candidats més prometedors (AET, ETR i DON), en avaluar l'efecte d'exclusió per grandària (adsorció de sacarosa i exclusió de 6-kestosa), la mobilitat de tots dos sucres dins de les estructures (avaluats amb models tipus bulk), i simulant la seua futura aplicació com a sistemes de membranes. Entre els millors candidats, la zeolita DON va presentar una selectivitat significativa per a les molècules de sacarosa, amb el major flux i sent factible com a material de sílice pura, igualant la composició química simulada., [EN] Computational chemistry methods have been employed in the study of zeolite materials applied to separation processes. A classical approach was considered, where the force fields were selected during benchmark procedures among the models currently available. The obtained results have been validated considering experimental data, and models description was improved, when possible, by parameterization procedures. Thus, the best models described systems with different degrees of complexity, that were simulated through Molecular Dynamics and Monte Carlo methods. Diffusion and adsorption in zeolites' micropores (bulk) and external surface could be understood at a molecular level. The adsorption energy was calculated, and its magnitude also decomposed into the electrostatic and van der Waals contributions. Besides, a closer look into the host-guest and guest-guest interactions could be done during the trajectories simulated. Considering the growing energetic demand worldwide, biofuels are considered a sustainable option obtained from biomass. The steps of the experimental process developed by Denayer et al. for biobutanol recovery from a fermented mixture have been successfully simulated. Both adsorption and desorption cycles in two zeolitic columns with complementary selectivity (LTA and CHA-type) were modeled as nanosheet systems, considering the main experimental features. Although the experimental time scales are unreachable for the current computational resources available, the systems simulated could capture the experimental phenomena, and were further evaluated through the microscopic behavior of the systems. An experimental and computational study pointed pure silica STW (Si-STW) as a promising candidate for the separation of linear, monobranched and dibranched alkanes. C5 to C7 isomers were tested, and Si-STW material outperformed pure silica MFI adsorption capacity and selectivity, specially towards the dibranched isomers with quaternary carbon atoms. Adsorption isotherms, heat of adsorption and the diffusional behavior of the tested hydrocarbons have been calculated, and compared with the experimental results. Thus, Si-STW adsorptive properties can be further explored for its usage over the product obtained during the hydromerisation process - that generates higher-octane components for gasoline mixture -, increasing its octane number. The production of 6-kestose for industrial usage as prebiotic and low-glycemic sugar is dependent on its separation from sucrose molecules. The separation of an equimolar aqueous mixture, containing sucrose and 6-kestose, by zeolitic membranes have been investigated through Molecular Dynamics simulations. A screening considering the 253 zeolites structures reported, pointed out the three most promising candidates (AET, ETR and DON), by evaluating the size exclusion effect (adsorption of sucrose and exclusion of 6-kestose), the mobility of both sugars inside the frameworks (evaluated with bulk models), and simulating their future application as membrane systems. Among the best candidates, DON framework presented a significant selectivity for sucrose molecules, with the largest flux, and being feasible as a pure silica material, matching the chemical composition simulated., This work was supported by Generalitat Valenciana (GVA) predoctoral fellowship GRISOLIAP/2019/084. We also thank GVA for PROMETEO/2021/077 project and ASIC-UPV and SGAI-CSIC for the use of computational facilities. We acknowledge the Spanish Ministry of Sciences, Innovation and Universities (MCIU), State Research Agency (AEI), and the European Fund for Regional Development (FEDER) for their funding via project RTI2018-101784-B-I00 and Program Severo Ochoa SEV-2016-0683

A tres años del inicio de la pandemia el virus continúa evolucionando, ahora dentro del clado de la variante omicrón. A lo largo de este periodo, gracias a los esfuerzos en investigación básica y clínica, la pandemia está cediendo hacia una posible endemia. El presente artículo se realizó dentro de este marco de aprendizaje con el objetivo de generar nuevas metodologías para abordar el estudio de la estructura-función del virus SARS-CoV-2. Entre diciembre del 2020 y junio del 2021, la variante gamma trajo consigo una oleada de infecciones y decesos que azotaron a la población mundial, afectando principalmente a Sudamérica. Las mutaciones K417T, E484K y N501Y fueron previamente descritas de manera experimental dejando vacíos en cuanto al efecto que tuvieron sobre la transmisibilidad. A fin de complementar los estudios previos, con el artículo publicado objeto de este informe se abordó el efecto de las mutaciones mediante simulaciones de dinámica molecular y el análisis termodinámico de la energía libre de interacción a partir de la obtención de la energía de afinidad mediante dos métodos: (1) uno modificado para el cálculo de la contribución electrostática de MM-PBSA (“Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area”) y (2) uno propuesto por los autores para obtener la contribución por residuo de la entropía de interacción. Los resultados indican una compensación energética entre las mutaciones K417T y E484K, y la mutación N501Y comprende un efecto inesperado sobre la configuración estereoquímica del residuo Y495. Con ello, el artículo no sólo correlaciona los resultados previamente publicados, sino que expone nuevas características asociadas a la contribución particular de las mutaciones. Sumado a ello, una metodología que puede ser empleada para futuras investigaciones en el campo de la inmunobioinformática. Three years after the start of the pandemic, the virus continues to evolve, now within the clade of the omicron variant. Throughout this period, thanks to efforts in basic and clinical research, the pandemic is giving way to a possible endemic. This article was carried out within this learning framework with the aim of generating new methodologies to address the study of the structure-function of the SARS-CoV-2 virus. Between December 2020 and June 2021, the gamma variant brought with it a wave of infections and deaths that hit the world population, mainly affecting South America. The K417T, E484K and N501Y mutations were previously described experimentally, leaving gaps regarding the effect they had on transmissibility. In order to complement previous studies, the article published as the subject of this report addressed the effect of mutations through molecular dynamics simulations and the thermodynamic analysis of the free energy of interaction from obtaining the affinity energy using two methods: (1) one modified for the calculation of the electrostatic contribution of MM-PBSA (“Molecular Mechanics Poisson-Boltzmann Surface Area”) and (2) one proposed by the authors to obtain the contribution per residual of the interaction entropy. The results indicate an energetic trade-off between the K417T and E484K mutations, and the N501Y mutation comprises an unexpected effect on the stereochemical configuration of the Y495 residue. With this, the article not only correlates previously published results, but also exposes new characteristics associated with the contribution of mutations. Added to this, a methodology that can be used for future research in the field of immunological bioinformatics.

É sabido que a estrutura de uma proteína não é estática, mas sim dinâmica. Porém, a análise dinâmica da sua estrutura não é de todo fácil, muito por via das dimensões dos sistemas a analisar. Por outro lado, a variedade de fatores que pode causar perturbações num sistema biológico também dificulta a análise. Nesse sentido, as simulações de dinâmica molecular (MD) apresentam-se como uma ferramenta muito importante pois geram toda uma biblioteca de dados a partir de uma determinada simulação. A análise detalhada destes dados é um processo complexo e demorado que requer diversas ferramentas computacionais. Neste projeto foi utilizado a MDAnalysis, uma biblioteca open source orientada a objetos para análise estrutural e temporal de resultados de dinâmica molecular, em particular de trajetórias de simulação e de estruturas de proteínas. Está escrita na linguagem Python, com algum código de desempenho crítico em C, recorrendo ainda a funcionalidades do pacote NumPy. Adicionalmente, foi criado um script em Python que tentou facilitar e otimizar o processo com via a obter uma interface que permita ao utilizador selecionar o tipo interações a analisar, necessitando apenas de fornecer como input os ficheiros gro e xtc da dinâmica molecular de uma simulação de sistema biológico. O script criado, por sua vez, faz todo o processo de seleção, tratamento, análise e representação dos resultados com maior interesse da simulação fornecida sobre a forma de ficheiro .pdf, bem como em formato .csv com os dados detalhados da análise de cada simulação. O script desenvolvido foi aplicado ao estudo da capacidade da transferrina, uma proteína envolvida no transporte de ferro, associado ao anião carbonato, transportar também vanádio. Foram analisadas as ligações para todos os tipos de interações possíveis envolvendo os metais Fe(III) e V(III) e o anião sinergístico carbonato, nos diferentes estados de protonação possíveis, de modo a validar o funcionamento do código desenvolvido. Foi observado que as conformações mais fechadas da proteína estabelecem mais interacções do que a conformação aberta, sendo a distância média na conformação fechada inferior à na conformação relaxada. O anião favorecido através da análise das interações entre os metais e os aniões para todas as proteínas, revelou ser o ácido carbónico, juntamente com o Fe(III) uma vez que este estabelece mais interações do que V(III). Estes resultados correspondem ao que é conhecido da literatura par esta proteína, permitindo validar o funcionamento do código desenvolvido. Estes resultados permitem concluir que o código origina resultados fiáveis. It is known that the structure of the protein is not static, but its analysis is not at all easy, due to the dimensions of the studies, the variety of factors that can cause disturbances in a biological system also make these analyzes difficult. In this sense, molecular dynamics (MD) simulations are a very important tool because they generate a whole library of data from a given simulation. Uhis is a complex and time-consuming process that requires several computational tools to perform a detailed analysis. MDAnalysis was used in this project, it's an open source object-oriented library for structural and temporal analysis of molecular dynamics (MD), simulation's trajectories and structures analysis of individual proteins. It's written in Python language with some critical code in C, it also uses features from the NumPy package. Additionally, a python script was created in order to improve and optimize the process with an interactive user interface that would allow selecting the type of interactions to be analyzed, only needing to provide the .gro and .xtc files of the molecular dynamics of a molecular dynamics simulation as input. The script created makes the entire process of selection, treatment, analysis and representation easier. The results are provided in the form of .pdf as well as .csv. The developed script was applied to the study of the ability of transferrin, a protein involved in the transport of iron, associated with the carbonate anion, to also transport vanadium, as well as its ability to use other synergistic anions. Interactions were analyzed for all types of possible interactions involving metals - Fe(III) and V(III) - and the different protonation states of carbonate, in order to validate the script. It was observed that the closed and relaxed conformations of the protein were more likely to establish bonds than the open conformation. When there were coincident interactions, the average distance in the more closed conformation values were inferior to those of the relaxed conformation. The favored anion through the analysis of interactions between metals and anions for all proteins turned out to be carbonic acid, together with Fe(III) since this establishes more interactions than V(III). Additionally, in the case of the open conformation, interactions with cysteine residues were observed, although average values of distance of interactions are very high. These results indicate that the developed code is working as expected.

En esta tesis se obtuvo un concentrado de monacita [fosfato de elementos de tierras raras (ETRs)] a partir de residuos de la minería aluvial de oro, el cual es uno de los minerales más críticos del mundo, por ser fuente de ETRs. Los ETRs son de gran importancia en el desarrollo de materiales tecnológicos. En esta tesis, el concentrado de monacita fue sometido a un proceso de desfosforación con hidróxido de sodio e hidróxido de potasio. Se investigo diferentes condiciones de lixiviación con HCl y H2SO4, que permitirán la máxima extracción de cerio, lantano y neodimio, se determinó que la mayor extracción de estos elementos se logra con H2SO4. Se estableció que la adición de 10 % (v/v) de H2O2 aumenta la disolución de tierras raras hasta en un 93 %. Los ETRs se pueden recuperar hasta valores de 100 % aproximadamente, mediante precipitación con ácido oxálico. Se investigó la extracción de Ce, La y Nd utilizando D2EHP y Cyanex 572 diluidos en n-heptano como extractantes. En todas las condiciones experimentales evaluadas el D2EHP presentó mejores tasas de extracción de los ETRs. Además, se sintetizaron dieciocho solventes eutécticos profundos (DES) de los cuales ocho presentaron capacidad de extracción de Ce, La y Nd y uno de los DES alcanzó extracciones superiores al 90 % de estos elementos. Para tener un mayor entendimiento de la estructura del DES de mayor extracción y su interacción con una solución acuosa acida de lantano, se realizaron una serie de simulaciones de dinámica molecular de los sistemas involucrados y se comprobaron sus propiedades estructurales calculando las funciones de distribución radial de las interacciones principales. (tomado de la fuente) Monazite is a rare earth element phosphate (REE) and is one of the most critical minerals in the world as it serves as a major source of REE. In this thesis, a monazite concentrate was obtained from alluvial gold mining tailings. Subsequently, the monazite concentrate was subjected to a dephosphorization process. Different leaching conditions were investigated with HCl and H2SO4, which will allow the maximum extraction of cerium, lanthanum, and neodymium, it was found that the highest extraction of these elements is achieved with H2SO4. The addition of 10 % (v/v) H2O2 was found to increase rare earth dissolution by up to 93 %. ETRs can be recovered up to ~ 100 % by precipitation with oxalic acid. The extraction of Ce, La and Nd was investigated using D2EHP and Cyanex 572 diluted in nheptane as extractants, in all experimental conditions evaluated D2EHP presented better extraction rates of the ETRs. In addition, eighteen deep eutectic solvents (DES) were synthesized of which eight presented extraction capacity of Ce, La and Nd and one reaching extractions higher than 90 % of these elements. To have a better understanding of the structure of the most extractable DES and their interaction with an acidic aqueous lanthanum solution, a series of molecular dynamics simulations of the systems involved were performed and their structural properties were tested by calculating the radial distribution functions of the main interactions. Doctorado Doctor en Ingeniería – Ciencia y Tecnología de Materiales Metalurgia extractiva Valorización de residuos Química verde Área Curricular de Materiales y Nanotecnología

KRAS-G12D mutations are the one of most frequent oncogenic drivers in human cancers. Unfortunately, no therapeutic agent directly targeting KRAS-G12D has been clinically approved yet, with such mutated species remaining undrugged. Notably, cofactor Mg2+ is closely related to the function of small GTPases, but no investigation has been conducted yet on Mg2+ when associated with KRAS. Herein, through microsecond scale molecular dynamics simulations, we found that Mg2+ plays a crucial role in the conformational changes of the KRAS-GDP complex. We located two brand new druggable dynamic pockets exclusive to KRAS-G12D. Using the structural characteristics of these two dynamic pockets, we designed in silico the inhibitor DBD15-21-22, which can specifically and tightly target the KRAS-G12D-GDP-Mg2+ ternary complex. Overall, we provide two brand new druggable pockets located on KRAS-G12D and suitable strategies for its inhibition.

[ES] Los materiales semiconductores constituyen la base de numerosas tecnologías hoy en día. Entre ellos, el carburo de silicio se caracteriza por tener superiores características físicas y eléctricas respecto a los semiconductores tradicionales como el silicio. No obstante, el carburo de silicio no ha alcanzado todavía su estado de madurez y actualmente se están realizando proyectos de investigación intensiva en este tópico. El dopaje de áreas concretas de los semiconductores es uno de los pasos críticos en el procesamiento de dispositivos de electrónica de potencia y en el carburo de silicio se lleva a cabo mediante implantación iónica. Con el fin de mantener una elevada rentabilidad, es importante tener disponibles algoritmos de simulación capaces de predecir con elevada precisión los resultados de la implantación iónica. Los defectos inducidos por implantación, los fenómenos de canalización de iones, la complejidad de los modelos de dinámica molecular y algunos otros factores hacen de este objetivo un ambicioso reto. Esta tesis se centra en la simulación de perfiles de implantación y ofrece un análisis de las principales propuestas disponibles. Partiendo de un programa existente en el Laboratorio Avanzado de Semiconductores de Potencia (APS) y con la literatura correspondiente, se implementa un algoritmo modificado basado en la doble distribución de Pearson y se analizan sus limitaciones. Este modelo ofrece tiempos de cálculo reducidos a cambio de mayores inexactitudes, ya que se aborda el problema desde un punto de vista estadístico. Por ello, esta tesis también cubre el estudio de otros algoritmos que, a pesar de tener una considerable influencia estadística por estar basados en el análisis de Monte-Carlo (MC), mantienen una estrecha relación y se basan en los fenómenos físicos detrás de la implantación iónica. En concreto, se da una descripción de los algoritmos SIIMPL y SRIM. Además, se implementan simulaciones de implantación iónica en TCAD, el cual ofrece un entorno integrado para los procesos de fabricación necesarios para desarrollar y optimizar los dispositivos y tecnologías basados en semiconductores. Finalmente, la tesis concluye comparando cada alternativa y evaluando los resultados de simulación, haciendo especial énfasis en la implantación a altas energías y en cuál es la alternativa más adecuada en estos casos., [EN] Semiconductor materials constitute the base of many technologies nowadays. Among them, silicon carbide is known to have superior physical and electrical properties in comparison to traditional semiconductors such as silicon. However, silicon carbide has not reached its maturity state yet and intensive research is being conducted regarding this topic. Doping of selected areas of the semiconductor is one of the critical steps in power electronics device-processing and in silicon carbide it is carried out through ion implantation. To remain cost efficient, it is important that accurate simulation algorithms that predict with reasonable precision the outcome of ion implantation are available. Implantation induced defects, ion channeling, complex modelling of molecular dynamics and some other factors make this task rather challenging. This thesis focuses on the simulation of range profiles, and it offers an analysis of some of the main approaches. Starting from an existing program at the Advanced Power Semiconductor Laboratory (APS) and available literature, a tuned algorithm based on the Dual-Pearson distribution is implemented and its limitations are analyzed. This model offers a low computing time in exchange of higher inaccuracies since it is approached from a statistical point of view. That is why this thesis also covers algorithms that, even though they also have a high statistical influence being based on the Monte-Carlo (MC) analysis, they also keep a closer relationship and stem on the physical phenomena behind ion implantation. In particular, an overview of SIIMPL and SRIM algorithms is given. Furthermore, MC-based simulations of ion implantation are implemented in TCAD, which offers an integrated environment for the fabrication processes needed to develop and optimize semiconductor technologies and devices. This thesis concludes by comparing each alternative and discussing simulation results, with a special focus on high-energy implantation and the most suitable alternative for it.

Innovative insulin delivery systems contemplate combining multi-pharmacokinetic profiles for glycemic control. Two device configurations have been designed for the controlled release of insulin using the same chemical compounds. The first insulin delivery system, which displays a rapid release response that, in addition, is enhanced on a short time scale by electrical stimulation, consists on an insulin layer sandwiched between a conducting poly(3,4-ethylenedioxythiophene) (PEDOT) film and a poly-¿-glutamic acid (¿-PGA) hydrogel. The second system is constituted by ¿-PGA hydrogel loaded with insulin and PEDOT nanoparticles by in situ gelation. In this case, the insulin release, which only starts after the degradation of the hydrogel over time (i.e. on a long time scale), is slow and sustained. The combination of an on-demand and fast release profile with a sustained and slow profile, which act on different time scales, would result in a very efficient regulation of diabetes therapy in comparison to current systems, allowing to control both fast and sustained glycemic events. Considering that the two systems developed in this work are based on the same chemical components, future work will be focused on the combination of the two kinetic profiles by re-engineering a unique insulin release device using ¿-PGA, PEDOT and insulin.

Submitted by Micael Davi Lima de Oliveira (micaeloliveira@ufam.edu.br) on 2021-11-01T22:56:13Z No. of bitstreams: 1 Relatório Final.pdf: 3686627 bytes, checksum: 5a9edb5442d4c31220636727eb1d56a0 (MD5) Rejected by DD BC (ddbc@ufam.edu.br), reason: Relatórios de PIBICs são migrados do E-campus onde já haviam sido depositados pelo orientador. Para que o Depósito seja feito diretamente no RIU, pelo autor/discente sugerimos que anexe a Carta de encaminhamento do Orientador, incluindo a opção "( ) PIBIC" nos tipos de documento. Carta de encaminhamento disponível para Download em : https://drive.google.com/file/d/1DG2QpohJSii0z96O2CvAIGy0Qjtu7uOn/view on 2021-11-03T20:10:44Z (GMT) Submitted by Micael Davi Lima de Oliveira (micaeloliveira@ufam.edu.br) on 2022-10-26T11:28:46Z No. of bitstreams: 1 Relatório_Final_PIBIC_2021_2022.pdf: 1744930 bytes, checksum: 56e106969f59f42f3c8a8deff7b9a29f (MD5) Approved for entry into archive by DD BC (ddbc@ufam.edu.br) on 2022-10-26T21:43:48Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Relatório_Final_PIBIC_2021_2022.pdf: 1744930 bytes, checksum: 56e106969f59f42f3c8a8deff7b9a29f (MD5) Made available in DSpace on 2022-10-26T21:43:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Relatório_Final_PIBIC_2021_2022.pdf: 1744930 bytes, checksum: 56e106969f59f42f3c8a8deff7b9a29f (MD5) CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico 3 Não Várias pesquisas apontam que a última variante de preocupação Ômicron (B.1.1.529) apresenta um aumento de transmissibilidade em relação às variantes anteriores do SARS-CoV-2, porém é menos virulenta/agressiva. Desta forma, o uso de métodos computacionais como dinâmica molecular será essencial para entender suas consequências à nível molecular na interação da proteína Spike com anticorpos neutralizantes e com o receptor ACE2. Dentre os resultados obtidos a partir da dinâmica molecular em 100 ns, tivemos a redução da quantidade de ligações de hidrogênio no complexo anticorpo-antígeno. Além disso, esta nova variante resultou no aparecimento de um novo sítio proteolítico, que pode facilitar a interação ACE2-RBD e, portanto, refletir fenotipicamente em maior transmissibilidade em relação às variantes anteriores. A distribuição de carga elétrica mostrou-se mais positiva em comparação à estrutura sem mutações. Ao longo da pesquisa, percebemos que dentre os anticorpos simulados, o tipo IgA em sua forma dimérica superou o potencial de neutralização dos demais anticorpos como IgG e IgM. Os atuais diagnósticos moleculares para COVID-19 do tipo antígeno geralmente adotam a proteína Spike (S), porém os resultados aqui obtidos mostram um potencial de neutralização ainda maior por anticorpos da proteína de nucleocapsídeo (N). No decorrer desta pesquisa percebeu-se que a mutação K417T é energeticamente mais favorável e talvez por isso esteve presente na variante P.1 que infelizmente afetou a cidade de Manaus durante a grave 2ª onda. Por fim, propomos mediante o método de otimização de Monte Carlo quais substituições de aminoácidos poderiam maximizar a interação anticorpo-antígeno, o que poderá aumentar a imunogenicidade mesmo diante de novas variantes ou talvez um novo coronavírus. Desta forma, encontramos 16 (dezesseis) mutações no antígeno referente ao anticorpo IgG B38 resultando em uma afinidade maximizada de -61,656 kcal/mol. Quanto ao anticorpo IgA-Fc1, encontramos outras mutações que maximizam o valor da afinidade ao antígeno em -82,343 kcal/mol. Ainda que os resultados aqui obtidos sejam promissores seja para melhor entendermos à nível molecular a infecção pelo SARS-CoV-2 e o porquê de algumas mutações terem surgido ao longo do tempo, esperamos que estes resultados sejam levados adiante em estudos in vitro, para apenas assim confirmar nossas conclusões. Por último, realizamos uma análise qualitativa das mutações que fizeram parte das variantes que antecederam a Ômicron, e percebemos que realmente algumas mutações que afetaram a variante P.1 e Delta desapareceram, tornando o vírus menos virulento. No entanto, finalizamos ao propor a hipótese de que embora o vírus realmente tenha se se enfraquecido ao longo de sua evolução, algumas mutações críticas ainda se mantiveram nas variantes mais recentes. Sendo assim, provavelmente foi devido ao aumento da quantidade de pessoas vacinadas que fez o número de óbitos decrescer de forma expressiva. Contudo, a evolução viral ainda é muito imprevisível, e por isso sempre devemos estar sempre atentos por um possível aumento de casos, e tomar as medidas que possam preservar o maior número de vidas humanas.

G-Protein Coupled Receptors (GPCRs) are a big family of eukaryotic cell transmembrane proteins, responsible for numerous biological processes. From a practical viewpoint around 34\% of the drugs approved by the US Food and Drug Administration target these receptors. They can be analyzed from their simulated molecular dynamics, including the prediction of their behavior in the presence of drugs. In this paper, the capability of Long Short-Term Memory Networks (LSTMs) are evaluated to learn and predict the molecular dynamic trajectories of a receptor. Several models were trained with the 3D position of the amino acids of the receptor considering different transformations on the position of the amino acid, such as their centers of mass, the geometric centers and the position of the $\alpha$--carbon for each amino acid. The error of the prediction of the position was evaluated by the mean average error (MAE) and root-mean-square deviation (RMSD). The LSTM models show a robust performance, with results comparable to the state-of-the-art in non-dynamic 3D predictions. The best MAE and RMSD values were found for the mass center of the amino acids with 0.078 {\AA} and 0.156 {\AA} respectively. This work shows the potential of LSTM to predict the molecular dynamics of GPRCs., Comment: G-Protein Coupled Receptors, LSTM, Molecular Dynamics

[eng] Molecular dynamics (MD) simulations are the equivalent to a computational microscope allowing us to interrogate molecules and their behaviour in complex systems. They are recognised as a valuable and accurate tool in reproducing experimental evidence and predicting biomolecules flexibility at a resolution level which experimental techniques can’t usually reach. Running a MD simulation implies the propagation of Newton’s equations of motion of a system composed by beads connected by bonds. The core of MD is the energy functional: the force field, a classical Hamiltonian, defined by a set of empirical parameters defining how the energy of the system change as a consequence of geometrical alterations. Highly accurate force fields are nowadays available for proteins, nucleic acids, membranes, organic and inorganic ligands, materials, and many other systems. Focusing on nucleic acids, state-of-the-art force fields for DNA (parmbsc1 and OL15) are now able to predict B-DNA structure and flexibility with the same accuracy as NMR and X-ray experiments, and correctly reproduce unusual secondary motifs, alternative DNA forms, DNA binding with numerous partners, folding and melting processes, etc. On the contrary, RNA structure and flexibility is more difficult to capture, and the maturity of RNA force fields is far from being as “good” as the one reached for DNA, and consensus exists that a new force- field able to capture the rich conformational freedom of RNA should be developed. A substantial part of this thesis focuses on this precise problematic. This thesis is transversal to many fields, going from applied structural bioinformatics to pure physics-based modelling using classical and quantum approximations. We created the R package veriNA3d to systematize the process of handling PDB contents in diverse formats, including facilities to analyse large structures like ribosomes. VeriNA3d showed to be particularly useful for extracting detailed information on DNA-protein interactions, analysing any desired conformational space sampled experimentally, or generating, as for the purpose of this thesis, a specific dataset of all stacked nucleobase arrangements (over 3x105 structures). To reach a deep understanding of stacking interaction at both structural and energetic level, high-level QM approximations were used, and a Machine Learning algorithm was developed that showed to accurately predict expected stacking energies. We also proposed a new set of non-bonded parameters in Lifson’s force field framework, meant to be part of the future parmbsc2. Parmbsc2 is currently under beta- testing for both DNA and RNA systems. The thesis is written in monographic form. It covers a range of topics in nucleic acid structure and modelling introduced in chapter 1 with a general overview. The introduction leads to the objectives of this work in chapter 2. Chapter 3 focuses on methodological details covering quantum mechanics, molecular mechanics, and a detailed explanation of the force field parameterization scheme for non-bonded terms and dihedral angles. Chapter 4 is reserved for the results, and chapter 5 for the general discussion. The chapter 6 closes this thesis with the conclusions., [spa] Las simulaciones de dinámica molecular (MD) son el equivalente a un microscopio computacional que nos permite interrogar a las moléculas y su comportamiento en sistemas complejos. Se reconocen como una herramienta valiosa y precisa para reproducir evidencia experimental y predecir la flexibilidad de las biomoléculas a un nivel de resolución que las técnicas experimentales normalmente no pueden alcanzar. Ejecutar una simulación MD implica la propagación de las ecuaciones de movimiento de Newton de un sistema compuesto por partículas esféricas conectadas por muelles. El núcleo de la MD es el funcional de la energía: el campo de fuerza (force field), un Hamiltoniano clásico, definido por un conjunto de parámetros empíricos que modulan cómo cambia la energía del sistema como consecuencia de alteraciones geométricas. Los campos de fuerza de alta precisión están disponibles hoy en día para proteínas, ácidos nucleicos, membranas, ligandos orgánicos e inorgánicos, materiales y muchos otros sistemas. Centrándose en los ácidos nucleicos, los campos de fuerza de última generación para el DNA (parmbsc1 y OL15) ahora pueden predecir la estructura y la flexibilidad del B-DNA con la misma precisión que los experimentos de NMR y rayos X, y reproducir correctamente motivos secundarios inusuales, formas alternativas de DNA, unión de DNA con proteínas, procesos de plegamiento, etc. Por el contrario, la estructura y flexibilidad del RNA son más difíciles de capturar, y la madurez de los campos de fuerza del RNA está lejos de ser tan "buena" como para el DNA. Existe consenso en que se debe desarrollar un nuevo campo de fuerza capaz de capturar la libertad conformacional del RNA. Una parte sustancial de esta tesis se centra en este problema. Esta tesis es transversal a varios campos, desde la bioinformática estructural aplicada hasta el modelado basado en la física fundamental, utilizando aproximaciones clásicas y cuánticas. Creamos el paquete de R veriNA3d para sistematizar el minado de datos contenidos en el Protein Data Bank (PDB), incluidas funciones para analizar estructuras grandes como los ribosomas. VeriNA3d demostró ser particularmente útil para extraer información detallada sobre las interacciones DNA-proteína, analizar cualquier espacio conformacional deseado muestreado experimentalmente o generar, como para el propósito de esta tesis, un conjunto de datos específico de todas las conformaciones de stacking entre nucleobases (más de 3x105 estructuras). Para llegar a una comprensión profunda de la interacción de stacking tanto a nivel estructural como energético, se utilizaron aproximaciones QM de alto nivel y se desarrolló un algoritmo de aprendizaje automático (ML) que demostró predecir con precisión las energías de stacking esperadas. También propusimos un nuevo conjunto de para metros en el marco del campo de fuerza de Lifson, destinado a ser parte del futuro parmbsc2. Parmbsc2 se encuentra actualmente en pruebas beta para simulaciones de DNA y RNA.

G protein-coupled receptors are a large super-family of cell membrane proteins that play an important physiological role as transmitters of extra-cellular signals. Signal transmission through the cell membrane depends on the conformational changes of the transmembrane region of the receptor and the investigation of the dynamics in these regions is therefore key. Molecular Dynamics (MD) simulations can provide information of the receptor conformational states at the atom level and machine learning (ML) methods can be useful for the analysis of these data. In this paper, Recurrent Neural Networks (RNNs) are used to evaluate whether the MD can be modeled focusing on the different regions of the receptor (intra-cellular, extra-cellular and each transmembrane regions (TM)). The best results, as measured by root-mean-square deviation (RMSD), are 0.1228 Å for TM4 of the 2rh1 (inactive state) and 0.1325 Å for TM4 of the 3p0g (active state), which are comparable to the state-of-the-art in non-dynamic 3-D predictions, showing the potential of the proposed approach. This work is funded by Spanish PID2019-104551RB-I00 research project and by the PRE2020-092428 Ph.D. training program, through the Ministry Science and Innovation.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Chitosan is one of the most important chitin derivative, which is a second most abundant natural biopolymer after cellulose. Among the various chitosan properties, its ability to interact with environmental contaminants, such as metal ions, makes this polymer an attractive bioremediation agent. In particular, water contamination by Cu2+ and Cd2+ has hazardous effects to human health. Chitosan has been shown to be very efficient for the removal of these ions in aqueous solution. The mechanisms involved in this adsorption process are not yet fully understood, and the experimental techniques used cannot completely explain certain phenomena related to adsorption. Theoretical methods can contribute significantly in the investigations of these interactions. This study aimed to describe the intermolecular interactions between chitosan and divalent copper and cadmium ions through molecular dynamics simulations. The interactions were analyzed between ions and chitosan in different systems, which were composed of either a single chitosan s chain or an aggregate. Each system was evaluated as a function of degree of acetylation (0, 20 and 40%) and at different pH values (3, 5.9 and 6.5). The results showed that the intermolecular interactions were specific to each cation. The Cu2+ ions showed ion-dipole interactions between an amino group and a hydroxyl group, while the Cd2+ ions interact preferentially with hydroxyl groups. The degree of acetylation and pH significantly influenced the adsorption of each ion. The increase of acetylation degree contributed to better adsorption of Cd2+ ions. The adsorption of Cu2+ was better observed at an acetylation degree of 20% and circumneutral pH. The pH effect on the interaction of Cd2+ did not show a trend. Several factors contributed to the stabilization of the interactions, such as electrostatic attraction, solvation entropy and chitosan flexibility. A quitosana é um dos mais importantes derivados da quitina, um biopolímero natural e muito abundante. Dentre as diversas características da quitosana, destacamos sua capacidade em interagir com íons metálicos que são contaminantes ambientais. A contaminação da água por íons Cu2+ e Cd2+ apresenta efeitos nocivos à saúde humana. A quitosana tem se mostrado muito eficiente na remoção destes íons em solução aquosa. Entretanto, os mecanismos envolvidos nesta adsorção ainda não são totalmente conhecidos e as técnicas experimentais utilizadas não conseguem explicar completamente determinados fenômenos relativos à adsorção. Como alternativa, os métodos teóricos contribuem nas investigações acerca destas interações. O presente trabalho objetivou descrever as interações que ocorrem entre a quitosana e os íons divalentes cobre e cádmio, através de simulações por dinâmica molecular. As interações foram analisadas entre os íons e a quitosana em diferentes sistemas, os quais eram compostos por um filamento isolado de quitosana ou por um conjunto de filamentos finitos ou periódicos. Cada sistema foi avaliado a variados graus de acetilação: 0, 20 e 40% e em diferentes pHs, 3, 5,9 e 6,5. Os resultados obtidos demonstraram que as interações foram específicas para cada cátion. Os íons Cu2+ apresentaram interações íon-dipolo entre um grupo amino e uma hidroxila, enquanto que os íons Cd2+ interagiram preferencialmente com hidroxilas. O grau de acetilação e pH influenciaram significativamente na adsorção de cada íon. O aumento do grau de acetilação contribuiu para a melhor adsorção de íons Cd2+. A adsorção de Cu2+ foi favorecida em grau acetilação 20% e em pH quase neutro. O efeito do pH na interação do Cd2+ foi distinto para cada sistema, não seguindo uma tendência clara. Vários fatores contribuíram para a estabilização das interações, como a atração eletrostática, a entropia do solvente e a flexibilidade da quitosana. Mestre em Química

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Chitosan is a versatile macromolecule with total biocompatibility, biodegradability and a cationic character which makes it suitable to biomedical applications (tissue engineering: skin, bones, neural cell and liver), as well to biopharmaceutical (drug and gene delivery). The information presented by experimental techniques remains unclear about the molecular events that are related with the biological activity of chitosan, and most of them, are limited to describe macroscopic properties. In the present work, simulations of molecular dynamics simulations were used in order to describe the interaction between the chitosan and models of biological membranes made by units of dipalmitoylphosfatidylcholine (DPPC). These phospholipids, in particular, could be largely found in biological membranes, playing an important role in the cells membranes. In order to describe the molecular behavior of the chitosan and DPPC in the simulations, were used parameters recently developed or improved. The initial systems were built by putting a variable amount of chitosan chains, with 20% of acetylation degree, at a few angstroms of the DPPC bilayer, in explicit solvent. The relation between the quantity of chitosan and the number of water molecules, aims to reproduce the chitosan concentration of 10, 30 e 50 mg/mL. The simulations were made by 100 ns for the DPPC only, 150 ns for the 10 mg/mL and 250 ns for the concentration of 30 and 50 mg/mL. The results suggest that the biological action mechanism of the chitosan on lipids bilayers cannot be explained only by electrostatic interactions. The simulations help to describe the role of the polar groups in the chitosan DPPC interactions, as well their relationship with the solvent. Thereby, the hydrogen bond plays an important role such as the pure electrostatic interactions, and this interaction mechanism also depends on factors such as the chitosan concentration and the relation with water. The increase in the chitosan concentration is closely dependant on the effectiveness of specific interactions, that are driven by the competition between the interactions of the type chitosan chitosan, and chitosan-DPPC. The N-acetylglicosamine residues, showed to have an important role on the chitosan action in the membrane, with a concentration dependant influence. The chitosan inflicts structural alterations in the supramolecular organization of the membrane, and properties such as area per lipid and order parameter of the carbons in the aliphatic chain, which are drastically affected by the chitosan concentrations of 30 and 50 mg/mL. A quitosana é uma versátil macromolécula com total biocompatibilidade, biodegradabilidade e um caráter catiônico que a torna vantajosa para aplicações biomédicas, (engenharia de tecidos: pele, ossos, células neurais e fígado), bem como em aplicações biofarmacêuticas (entrega de drogas e genes). As informações apresentadas através de técnicas experimentais atuais são pouco conclusivas em relação aos eventos moleculares por trás da bioatividade da quitosana e, em sua maioria, se limitam a descrever propriedades macroscópicas. No presente trabalho utilizou-se de simulações por dinâmica molecular para se obter uma descrição da interação da quitosana com modelos de membrana formados por unidades de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC). Estes fosfolipídios, em especial, são biomoléculas largamente encontradas em membranas biológicas sendo majoritariamente determinantes nas propriedades de membranas celulares. Para descrição do comportamento molecular da quitosana e do DPPC nas simulações, utilizaram-se parâmetros recentemente desenvolvidos e/ou modificados. Os sistemas iniciais utilizados consistem em uma quantidade variada de cadeias de quitosanas com grau de acetilação de 20%, colocadas a alguns angströms da bicamada de DPPC, em solvente explicito. A relação entre a quantidade de quitosana e moléculas de água visou reproduzir as concentrações de 10, 30 e 50 mg/mL de quitosana. As simulações foram realizadas por 100 ns para o DPPC, 150 para 10 mg/mL e 250 ns para 30 e 50 mg/mL de quitosana. Os resultados sugerem que o mecanismo de ação biológica da quitosana em bicamadas lipídicas não pode ser explicado apenas por interações eletrostáticas. As simulações permitiram descrever o papel dos grupos polares nas interações quitosana DPPC, bem como sua relação com o solvente. Desta forma, as ligações de hidrogênio têm papel tão importante quanto às eletrostáticas, e o mecanismo de interação depende também de fatores como a interação com o solvente e a concentração de quitosana. O aumento na concentração de quitosana está diretamente ligado com a efetividade das interações específicas, direcionadas pela competição entre a interação quitosana quitosana e quitosana DPPC. Os resíduos N-acetilglicosamina, mostraram ter importante contribuição para ação da quitosana na membrana, sendo esta dependente da concentração de quitosana. A quitosana induz alterações estruturais na organização supramolecular da membrana, e fatores como área média por lipídio e a ordem dos carbonos nas cadeias alifáticas são bastante alterados nas concentrações de 30 e 50 mg/mL. Mestre em Química

El objetivo fue analizar la adsorción del colorante azoico naranja acido 7 (sodio; 4 - [(2- hidroxinaftalen-1-il) diazenil] bencenosulfonato) de la industria textil ecuatoriana sobre grafeno mediante simulaciones computacionales para establecer condiciones óptimas de operación. Se realizó un estudio bibliográfico para determinar el punto de partida de la investigación. Verificando que no existía estudios previos de dinámica molecular para la adsorción de colorantes azoicos, se encontró los coeficientes necesarios para realizar la simulación mediante cálculos DFT ab-initio. Las simulaciones permitieron encontrar los valores de los descriptores químicos globales y locales del sistema molécula colorante-grafeno como el potencial químico de -3.773 eV, una dureza química de 1.776 eV, potencial de ionización igual a 5.549 eV y también la afinidad electrónica de 1.997 eV. También se presenta una energía de adsorción del sistema de -17.039 kJ/mol, valor que expresa que no existe una adsorción química entre el grafeno y la molécula colorante; lo que se demuestra también a través de las simulaciones de los resultados, los cuales se trabajaron a diferentes temperaturas, desde 280 K hasta 310 K con intervalos de 10 grados; diferentes radios de la membrana para cambiar el caudal de la simulación y con diferentes presiones. Las simulaciones permiten observar el movimiento de las moléculas a medida que transcurre el tiempo y verificar a nivel atómico que sucede entre las membranas de grafeno, el agua y el colorante azoico naranja ácido 7. Con los resultados obtenidos también se propone un sistema en el cual, a pesar de no tener una adsorción, se pueda tener una disminución de la concentración del colorante azoico al pasar por una estructura de grafeno, demostrando una reducción del colorante hasta 175 picosegundos, con lo cual se podría armar un sistema experimental con esas características. Finalmente, todos los datos obtenidos fueron verificados mediante varias fuentes bibliográficas asegurando la confiabilidad de las simulaciones realizadas. El objetivo fue analizar la adsorción del colorante azoico naranja acido 7 (sodio; 4 - [(2- hidroxinaftalen-1-il) diazenil] bencenosulfonato) de la industria textil ecuatoriana sobre grafeno mediante simulaciones computacionales para establecer condiciones óptimas de operación. Se realizó un estudio bibliográfico para determinar el punto de partida de la investigación. Verificando que no existía estudios previos de dinámica molecular para la adsorción de colorantes azoicos, se encontró los coeficientes necesarios para realizar la simulación mediante cálculos DFT ab-initio. Las simulaciones permitieron encontrar los valores de los descriptores químicos globales y locales del sistema molécula colorante-grafeno como el potencial químico de -3.773 eV, una dureza química de 1.776 eV, potencial de ionización igual a 5.549 eV y también la afinidad electrónica de 1.997 eV. También se presenta una energía de adsorción del sistema de -17.039 kJ/mol, valor que expresa que no existe una adsorción química entre el grafeno y la molécula colorante; lo que se demuestra también a través de las simulaciones de los resultados, los cuales se trabajaron a diferentes temperaturas, desde 280 K hasta 310 K con intervalos de 10 grados; diferentes radios de la membrana para cambiar el caudal de la simulación y con diferentes presiones. Las simulaciones permiten observar el movimiento de las moléculas a medida que transcurre el tiempo y verificar a nivel atómico que sucede entre las membranas de grafeno, el agua y el colorante azoico naranja ácido 7. Con los resultados obtenidos también se propone un sistema en el cual, a pesar de no tener una adsorción, se pueda tener una disminución de la concentración del colorante azoico al pasar por una estructura de grafeno, demostrando una reducción del colorante hasta 175 picosegundos, con lo cual se podría armar un sistema experimental con esas características. Finalmente, todos los datos obtenidos fueron verificados mediante varias fuentes bibliográficas asegurando la confiabilidad de las simulaciones realizadas.

FAPEMIG - Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de Minas Gerais Neste trabalho, os métodos computacionais de simulação por dinâmica clássica e quântica foram usados para a obtenção das propriedades moleculares dos três agregados distintos, que são formados pelo biopolímero de quitosana com as moléculas orgânicas dos herbicidas diclofop, metildiclofop e glifosato. A quitosana por ser um material biodegradável, 100% biocompatível com o ser humano, possuir uso farmacêutico e tecnológico, com alto potencial quelante de herbicidas, corantes e até mesmo de metais pesados, foi escolhida para remover esses herbicidas de ambientes aquáticos através da simulação do processo de biossorção. Este estudo utilizou de simulações por dinâmica molecular clássica e quântica para a caracterização das interações envolvidas nesses processos de adsorção. Os sistemas modelados por dinâmica clássica com o biopolímero e os herbicidas foram solvatados com água e também foram adicionados um pequeno excesso (neutralizante) de íons sódio (Na+ ) e cloretos (Cl- ) para atingir a força iônica de ambientes aquáticos. As cargas negativas dos grupos específicos do glifosato (CO2 - e PO3H - ) e do diclofop (CO2 - ) influenciaram na biossorção desses herbicidas e aumentaram o grau de interações atrativas, devido à interações eletrostáticas mais numerosas e mais fortes com os grupos aminoprotonados (NH3 + ) da quitosana em comparação com o herbicida metildiclofop. As energias livres de ligação do glifosato [-29 (3) kJ/mol] e do metildiclofop [-18 (7) kJ/mol] com a quitosana, obtidos pela metodologia LIE nas dinâmicas moleculares clássicas de equilíbrio (DM), confirmaram a espontaneidade de ambas biossorções, sendo que o glifosato apresentou um maior grau de adsorção. Os potenciais de força média (PMF) calculados a partir das dinâmicas moleculares direcionais (SMD) com a metodologia umbrela sampling (ou amostragem guarda chuva) revelaram que o diclofop [-110 (2) kJ/mol) também apresentou maior energia de ligação em módulo do que o metildiclofop [-48 (4) kJ/mol]. Além disso através dos potenciais de Coulomb e de Lenard-Jones foi possível observar a maior contribuição das interações eletrostáticas em relação as interações de Van der Waals para o diclofop. Em contrapartida, as interações de Van der Waals do metildiclofop com a quitosana contribuíram mais para a formação do complexo. Além disso, através do mais recente método de dinâmica quântica semiempírica em solvente implícito, com o campo de força GFN2-xTB, foi confirmado a formação das interações intermoleculares no sistema contendo o metildiclofop. Este método quântico também confirmou a estabilidade desse complexo, que exibiu o menor valor de RMSD = 0,5 (1) nm durante a simulação em comparação com o RMSD clássico que foi igual a 1,1 (1) nm. O número de ligações de hidrogênio [de 44 (4), e desvio padrão de 9,46%] ao redor do agregado estabilizaram esse complexo e influenciaram no valor do RMSD obtido na DM. Com base em todas essas informações, a quitosana é apresentada aqui como um excelente material bioadsorvente de herbicidas devido ao seu alto grau de quelação desses compostos, além de ser um material biologicamente compatível com o ser humano. In this work, computational methods based on classical and quantum dynamics simulation were used to obtain the molecular properties of the three distinct aggregates, which are formed by the chitosan biopolymer with the organic molecules of the herbicides dicylofop, methyldicylofop, and glyphosate. Chitosan, is a biodegradable material, 100% biocompatible with humans, with pharmaceutical and technological use, with high chelating potential of herbicides, dyes and even heavy metals. It was chosen to remove these herbicides from aquatic environments through the simulation of the biosorption process. This study used classical and quantum molecular dynamics simulations for the characterization of the interactions involved in these adsorption processes. The systems modeled by classical dynamics with the biopolymer and the herbicides were solvated with water and a small excess (neutralizing) of sodium (Na+ ) and chloride (Cl- ) ions were added to achieve the ionic strength of aquatic environments. The negative charges of the specific groups of glyphosate (CO2 - and PO3H - ) and dicylofop (CO2 - ) influenced the biosorption of these herbicides and increased the degree of attractive interactions, due to more numerous and stronger electrostatic interactions with the amino-proton groups (NH3 + ) of chitosan compared to the methyldicylofop herbicide. The binding free energies of glyphosate [-29 (3) kJ/mol] and methyldiclofop [-18 (7) kJ/mol] with chitosan, obtained by LIE method in equilibrium classical molecular dynamics (DM), confirmed the spontaneity of both biosorptions, with glyphosate showing a higher degree of adsorption. The mean force potentials (PMF) calculated from the directional molecular dynamics (DMP) with the umbrella sampling methodology revealed that dicyclofop (-110 (2) kJ/mol) also showed a higher degree of biosorption than methyldicyclofop (-48 (4) kJ/mol). Furthermore, through the Coulomb and Lenard-Jones potentials it was possible to observe a greater contribution of electrostatic interactions than Van der Waals interactions for diclofop. In contrast, the Van der Waals interactions contributed more to the formation of the complex methyldicyclofop-biopolymer. Furthermore, these intermolecular interactions were confirmed by the latest semiempirical quantum dynamics method in implicit solvent with the GFN2-xTB force field. This quantum method also confirmed the stability of this complex, which exhibited the lowest RMSD value = 0.5 (1) nm during the simulation compared to the classical RMSD which was equal to 1.1 (1) nm. The number of hydrogen bonds (of 44 (4), and standard deviation of 9.46%) around the aggregate stabilized this complex influenced the RMSD value obtained in DM. Based on all this information, chitosan is presented here as an excellent bioadsorbent material for herbicides due to its high degree of chelation of these compounds, besides being a biologically compatible material for humans. Tese (Doutorado)