1. Cyclosporine population pharmacokinetics in pediatric renal transplant recipients
- Author
-
Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos, Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, institutionen för klinisk medicin, University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Clinical Pharmacology, Department of Pediatric Nephrology and Transplantation, University of Helsinki; Department of Pharmaceutical Biosciences, Uppsala University, Sweden, Fanta, Samuel, Helsingin yliopisto, lääketieteellinen tiedekunta, kliininen laitos, Helsingfors universitet, medicinska fakulteten, institutionen för klinisk medicin, University of Helsinki, Faculty of Medicine, Institute of Clinical Medicine, Department of Clinical Pharmacology, Department of Pediatric Nephrology and Transplantation, University of Helsinki; Department of Pharmaceutical Biosciences, Uppsala University, Sweden, and Fanta, Samuel
- Abstract
Cyclosporine is an immunosuppressant drug with a narrow therapeutic index and large variability in pharmacokinetics. To improve cyclosporine dose individualization in children, we used population pharmacokinetic modeling to study the effects of developmental, clinical, and genetic factors on cyclosporine pharmacokinetics in altogether 176 subjects (age range: 0.36–20.2 years) before and up to 16 years after renal transplantation. Pre-transplantation test doses of cyclosporine were given intravenously (3 mg/kg) and orally (10 mg/kg), on separate occasions, followed by blood sampling for 24 hours (n=175). After transplantation, in a total of 137 patients, cyclosporine concentration was quantified at trough, two hours post-dose, or with dose-interval curves. One-hundred-four of the studied patients were genotyped for 17 putatively functionally significant sequence variations in the ABCB1, SLCO1B1, ABCC2, CYP3A4, CYP3A5, and NR1I2 genes. Pharmacokinetic modeling was performed with the nonlinear mixed effects modeling computer program, NONMEM. A 3-compartment population pharmacokinetic model with first order absorption without lag-time was used to describe the data. The most important covariate affecting systemic clearance and distribution volume was allometrically scaled body weight i.e. body weight**3/4 for clearance and absolute body weight for volume of distribution. The clearance adjusted by absolute body weight declined with age and pre-pubertal children (< 8 years) had an approximately 25% higher clearance/body weight (L/h/kg) than did older children. Adjustment of clearance for allometric body weight removed its relationship to age after the first year of life. This finding is consistent with a gradual reduction in relative liver size towards adult values, and a relatively constant CYP3A content in the liver from about 6–12 months of age to adulthood. The other significant covariates affecting cyclosporine clearance and volume of distribution were hematocrit, pla, Siklosporiini on keskeinen hyljinnänestolääke lasten elinsiirtojen jälkeisessä hoidossa. Siklosporiini-lääkityksen suurin ongelma on lääkkeen kapea terapeuttinen leveys; erityisesti munuaistoksisuuden vuoksi korkeita siklosporiini-pitoisuuksia elimistössä olisi vältettävä samalla kun immunosupression takaamiseksi huolehditaan riittävästä annoksesta. Sopivan annoksen löytämistä vaikeuttaa kuitenkin huomattavasti siklosporiinin vaihteleva imeytyminen ja metabolia. Tässä väitöskirjassa pyrittiin tuottamaan uutta tietoa niistä tekijöistä, jotka lapsilla vaikuttavat siklosporiinin imeytymiseen, jakautumiseen elimistössä sekä erittymiseen, sekä selvittämään miten siklosporiinin annostusta voitaisiin lapsilla optimoida. Aineistonamme oli 176 HYKS:n Lastenklinikalla munuaisensiirron saanutta lasta, joille oli tehty suonensisäisen ja oraalisen siklosporiini-testiannoksen jälkeen tarkka farmakokineettinen tutkimus ennen elinsiirtoa. Lisäksi keräsimme näiltä lapsilta terapeuttiseen lääkeainemonitorointiin liittyen laajan seuranta-aineiston (potilaasta riippuen jopa 18 vuoden seuranta) ja noin sadalta potilaalta on kerätty geeninäyte. Matemaattisen mallinnuksen (non-linear mixed effects mallintaminen) ja farmakogeneettisen tutkimuksen avulla selvitimme perintötekijöiden, iän, pituuden, painon, ja tärkeiden laboratorioarvojen vaikutusta siklosporiinin veripitoisuuksiin. Potilaan paino oli tärkein siklosporiinin puhdistumaan ja jakautumistilavuuteen vaikuttava tekijä. Myös hematokriitti, kolesteroli-taso sekä seerumin kreatiniinin määrä vaikuttivat siklosporiinin puhdistumaan sekä jakaantumistilavuuteen, tosin huomattavasti vähäisemmässä määrin kuin potilaan paino. Siklosporiinin hyötyosuuteen elinsiirron jälkeen vaikutti aika siirrosta sekä käytetty siklosporiinin formulaatio. Vanhemmilla lapsilla, jotka saivat siklosporiinia gelatiini-kapseleissa kahdesti päivässä oli n. 25–30% suurempi hyötyosuus kuin nuoremmilla lapsilla, jotka saivat nestemäistä siklosporiinin mikroemulsiota
- Published
- 2009